СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОЧАГОВОГО И ИНФИЛЬТРАТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ Российский патент 2007 года по МПК A61K38/21 A61P31/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано в комплексном лечении очагового и инфильтративного туберкулеза легких.

В последнее десятилетие отмечается значительный рост заболеваемости населения туберкулезом. Этот показатель в 2001 году увеличился против 1991 г. в 2,7 раза (87,3 на 100 тысяч населения) и находится на уровне 1967 г. - 86,0 на 100 тысяч населения.

В структуре клинических форм туберкулеза легких очаговый и инфильтративный туберкулез составляет 60,3-78,2%. Ведущим методом лечения больных туберкулезом легких является химиотерапия - один из основных факторов, определяющих перспективы борьбы с туберкулезом [1].

Многолетний опыт применения этиотропных препаратов при туберкулезе позволил отечественным и зарубежным исследователям отметить определенные пределы химиотерапии в достижении клинического эффекта. Современная химиотерапия туберкулеза расширила и утвердила патогенетическое направление в лечении больных, поскольку повышение защитных сил организма создает благоприятные условия для воздействия непосредственно на возбудителя [2, 3]. По данным некоторых авторов [4], иммунологический дисбаланс выявляется у 98% больных туберкулезом легких. Не будет даже преувеличением сказать, что именно иммунный статус как таковой формирует ту или иную клинико-морфологическую особенность туберкулеза.

Современные знания о "возможностях" иммунной системы больного туберкулезом легких и противотуберкулезных препаратов подавлять туберкулезную инфекцию, о "способностях" Mycobacterium tuberculosis избегать иммунного ответа и противостоять действию химиопрепаратов оправдывают целесообразность использования иммунотропных лекарственных средств. Основное их действие должно быть сосредоточено на усилении бактерицидной активности макрофагов [5, 6] Т-хелперами типа Thi, продуцирующими гамма-интерферон и интерлейкин 2 (IL2).

Возможности иммунотропных препаратов целесообразно использовать в первую очередь при очаговом и инфильтративном туберкулезе легких. Это связано с тем, что в условиях постоянно меняющихся свойств Mycobacterium tuberculosis (генотип, вирулентность, устойчивость к противотуберкулезным препаратам) наблюдается все более длительное, склонное к осложнениям и рецидивам, течение этих форм туберкулеза. Кроме того, вероятность риска не получить от них эффекта или получить негативные последствия возрастает именно при тяжелом течении туберкулеза (казеозная пневмония, диссеминированный, кавернозный туберкулез легких).

Следует особо отметить, что имеющиеся данные об эффективности при туберкулезе тех или иных иммунотропных препаратов имеют явно недостаточный уровень доказательности [7, 8, 9].

Системе интерферонов (ИФ) отводится существенное место в развитии защитных механизмов организма. Туберкулезный процесс сопровождается выраженными нарушениями в системе ИФ [10]. Для больных с активным туберкулезным процессом характерно повышение уровня ИФ в сыворотке крови с одновременным снижением ИФ-продуцирующей способности клеточных элементов [11, 12]. В связи с этим вполне оправдано стремление исследователей к использованию во фтизиатрии препаратов гамма-интерферона - ключевого цитокина, ответственного за Thi ответ при туберкулезе. Однако использование рекомбинантных препаратов гамма-интерферона в качестве заместительных иммунокорригирующих средств в комплексном лечении туберкулеза легких не всегда давало положительные результаты, более того, отмечалось угнетение продукции эндогенного гамма-интерферона [12].

Наиболее близким техническим решением (прототипом) является способ лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких (Патент РФ №2242222, МПК А61К 31/136, опубл. 20.12.2004 г.) [13], включающий одновременное с началом применения противотуберкулезных препаратов, дополнительное введение индуктора гамма-интерферона амиксина в дозе 0,125 г в течение 36 дней. Первые два дня по 2 таблетки, а затем по 1 таблетке через 48 часов.

Амиксин представляет собой производное флуоренов - гидрохлорид 2,7-бис-[2(диэтиламино)-этокси]флуорен-9-ОН-дегидрохлорид. Иммуномодулирующее действие амиксина реализуется путем стимуляции синтеза альфа, бета и гамма-интерферонов в определенных популяциях клеток (Т-клетки, NK-клетки, макрофаги) и органов (преимущественно кишечник, печень, мозг). Возможность амиксина ремоделировать защитные реакции при туберкулезной инфекции доказаны в эксперименте на животных [14].

Однако использование одного амиксина (при известности других индукторов гамма-интерферона таких как циклоферон, курантил, ридостин, неовир, полудан, ларифан, кагоцел и т.д.) в качестве компонента комплексных средств для лечения туберкулеза недостаточно для эффективного лечения этого заболевания. Кроме того, следует отметить, что недостаточно изучено влияние амиксина на состояние печени, пораженной в результате интоксикационной нагрузки на организм. Как показывает клинический опыт, массивная антибактериальная, дезинтоксикационная и симптоматическая медикаментозная терапия туберкулеза приводит к увеличению интоксикационной нагрузки, нарушая нормальный печеночный метаболизм и вызывая появление клинически значимых заболеваний печени.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является расширение спектра применения индукторов гамма-интерферона в составе средств для лечения туберкулеза легких за счет использования для этих целей препарата циклоферон, обладающего интерфероногенной (в частности способствует индукции эндогенного гамма-интерферона), противовирусной, в том числе анти-ВИЧ, противовоспалительной, антипаразитарной, антипромоторной, гепато- и радиопротективной активностью.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких, включающем проведение этиопатогенетической терапии путем применения противотуберкулезных препаратов и одновременного введения индуктора гамма-интерферона в течение времени, достаточного для получения стабильного терапевтического эффекта, согласно изобретению в качестве индуктора гамма-интерферона используют циклоферон по следующей схеме: (0,3-0,6) г рег os в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни и далее 3 раза в неделю на протяжении 2 месяцев.

У больных туберкулезом легких циклоферон ранее не применялся. Авторами настоящего предложения впервые показано и обосновано, что использование циклоферона в комплексном лечении туберкулеза легких позволяет на принципиально новом уровне осуществлять коррекцию нарушений иммунного гомеостаза и восстановление функции печени.

Циклоферон - N-(1-дезокси-d-глюцитол-1-ил)-N-метиламмоний-10-метилкарбоксилат акриданона (патент РФ №2036198, МПК С07Н 5/06, опубл. 27,0595 г.). Циклоферон является одним из высокоэффективных низкомолекулярных индукторов эндогенного интерферона. Этот препарат, производимый фирмой «Полисан» (Санкт-Петербург), наиболее хорошо изучен и максимально безопасен. Циклоферон может применяться при активной форме туберкулеза и с профилактическими целями, для предотвращения рецидива. Циклоферон способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, потому активен при туберкулезе нервной системы.

Препарат индуцирует высокие титры альфа- и гамма- интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (слизистая тонкого отдела кишечника, селезенка, печень, легкие), преодолевает гематоэнцефалический барьер. Циклоферон эффективен в отношении вирусов гриппа, герпеса, гепатита, СПИДа, клещевого энцефалита, цитомегаловируса, различных энтеровирусов. Усиливает эффект антибиотикотерапии при кишечных инфекциях. Препарат обладает антиканцерогенным и антиметастатическим действием, препятствуя образованию опухолей через активацию иммунной защиты организма.

Иммуномодулирующий эффект Циклоферона выражается в активации под действием интерферона фагоцитоза, естественных киллерных клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов и коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного происхождения.

Препараты, которые применяются для лечения туберкулеза (гидразид изоникотиновой кислоты и его производные), обладают гепатотоксическим действием посредством своих токсических метаболитов, вызывая некрозы печеночных клеток, их цитолиз и стеатоз печени. Маркерами токсического поражения печени служат ферменты-трансаминазы: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) и некоторые другие. В клинике наиболее часто для диагностики токсической нагрузки на печень применяется измерение активности АЛТ и ACT, при повышении активности этих ферментов вдвое и больше по сравнению с нормой можно думать о цитолитическом синдроме и токсическом поражении печени разной степени. Напротив, при снижении активности АЛТ И ACT до нормы можно считать, что токсическое поражение печени уменьшено. Не исключено, что одним из эффектов циклоферона является его способность к укреплению печеночной мембраны, поскольку его химическая структура является мембранотропной. Доказано положительное влияние циклоферона на клетки Купфера, основной функцией которых является поглощение экзо- и эндогенных веществ, метаболизм их и выделение продуктов обмена, а также секреция монокинов. Вероятно, что циклоферон, близкий по своей химической структуре к клеточным компонентам, изменяет метаболизм гепатоцитов и купферовских клеток, делая их менее восприимчивыми к повреждающим эффектам противотуберкулезных препаратов.

Изобретение иллюстрируется графиками на фиг.1-4, наглядно демонстрирующими эффективность лечения больных очаговым и инфильтративным туберкулезом легких по основным критериям изменчивости туберкулеза. На фиг.1 изображена диаграмма снижения симптомов интоксикации. На фиг.2 приведена динамика уменьшения бактериовыделения при терапии циклофероном. На фиг.3 изображена динамика закрытия полостей распада. На фиг.4 приведена динамика активности ферментов ACT и АЛТ в процессе лечения.

Описание способа лечения циклофероном

В конце вводного периода пациентам, отвечающим требованиям включения в лечебный процесс, одновременно с четырьмя препаратами специфической терапии назначается циклоферон. Предусматривается следующий режим применения препарата: (0,3-06) г рег os в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни и далее 3 раза в неделю на протяжении 2-х месяцев.

Данные о практическом применении препарата Циклоферон

Предлагаемый способ лечения Циклофероном использовался в пенитенциарном учреждении при комплексном лечении туберкулеза легких. В исследование было взято 75 человек, из них 31 человек получали стандартную полихимиотерапию, а 44 больным дополнительно назначался иммунокорректор Циклоферон по следующей схеме 0,6 г рег os в 1, 2,4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни и далее 3 раза в неделю по 0,3 г рег os на протяжении 2-х месяцев.

В исследуемой группе были лица, мужского пола, преимущественно молодого возраста до 20 лет - 9 человек, 21-30 лет - 46 человек, 31-40 лет - 11 человек, больше 40 лет - 9. По формам туберкулеза больные распределились следующим образом: в группе больных, получавших стандартную полихимиотерапию, больные инфильтративным туберкулезом составили 24 человека, диссеминированным - 8 человек, без распада - 19, с распадом - 13, обсеменением - 9, ВК+ - 13, ВК- - 19. В опытной группе, получавшей Циклоферон, больные инфильтративной формой составили 36 человек, диссеминированной - 8 человек, без распада - 27, с распадом - 17, обсеменением - 10, ВК(+) - 22, ВК(-) - 23.

Помимо рутинных методов обследования (клинический осмотр, клинико-биохимические анализы, микробиологическое исследование мокроты, рентгенологическое исследование легких), изучался цитокиновый профиль (ИЛ-β, ФНО, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН-γ, ГКС-Ф). До лечения у всех больных туберкулезом определялся выраженный дисбаланс цитокинов, который характеризовал дефектность системы противовоспалительной защиты при туберкулезе.

В результате проведенного лечения (см. фиг.1-4) в группе больных, получавших циклоферон, наблюдалась выраженная положительная симптоматика (более ранняя ликвидация интоксикации, абациллирование и закрытие полостей распада. Рентгенологически у больных, не получавших лечение циклофероном, положительная динамика происходила за счет уплотнения очагов (т.е. формирования туберкуломы), при приеме циклоферона формирование остаточных изменений происходило в виде фиброза. У больных, не принимавших циклоферон, на 2-3 месяце лечения развивался гепатотоксический синдром, сопровождаемый повышением тимоловой пробы и трансаминаз. В группе больных, получавших циклоферон, гепатотоксического эффекта не наблюдалось. Вероятно, данное обстоятельство можно объяснить активацией купферовских клеток печени, учитывая фагоцит-стимулирующий эффект циклоферона. Однако в группе больных диссеминированной формой туберкулеза, получавших циклоферон, отмечено длительно сохраняющееся СОЭ и лейкоцитоз, что можно объяснить активацией провоспалительных цитокинов. Улучшение клинической картины коррелировало с нормализацией цитокинового статуса (повышение Тh1 ответа и снижение Тh2 ответа),что обеспечивает протективный иммунитет при туберкулезе.

- Выявлена гетерогенность распределения уровня сывороточных цитокинов у больных туберкулезом легких.

- Отмечаются изначально низкие значения провоспалительных цитокинов (ИЛ1-бетта, ФНО), ростовых факторов (G-CSF) у больных туберкулезом легких. В отношении плейотропного цитокина (ИЛ6) не получено достоверных изменений по сравнению с нормативными, провоспалительный цитокин (ИЛ4) колеблется от низких значений до нормальных в разных группах.

- В процессе лечения отмечаются динамические сдвиги в уровне сывороточных цитокинов, наиболее выраженные в группе больных, принимавших циклоферон.

Таким образом, при применении циклоферона повышаются уровни цитокинов, репертуарных для Th1 ответа и снижаются для Тh2 ответа, что коррелирует с клиническими признаками: улучшение функции печени, минимизацией рентгенологических проявлений. Снижаются бактериовыделения через 6 месяцев лечения на 30% по сравнению со стандартной полихимиотерапией. Увеличиваются темпы закрытия полостей распада к 6 месяцу лечения на 110% по сравнению со стандартной полихимиотерапией. Снижаются поражения печени в процессе лечения на 30-40% по сравнению со стандартной полихимиотерапией.

Циклоферон повышает образование активных форм кислорода фагоцитами, способствуя завершенному фагоцитозу с элиминацией захваченных возбудителей, повышает уровень НК клеток периферической крови.

Основным эффектом циклоферона, отличающим его от аналогов, является его свойство вызывать образование провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Известно, что снижение продукции цитокинов сопутствует туберкулезу. Циклоферон является биорегулятором цитокиновой сети. Это очень важное обстоятельство, позволяющее считать циклоферон препаратом выбора при лечении туберкулеза.

Другое отличие циклоферона от аналогов: циклоферон является индуктором синтеза эндогенного интерферона, который подвергается контрольно-регуляторным механизмам (репрессор-трансляции), обеспечивающим защиту от перенасыщения интерферонами.

Преимущества применения циклоферона;

- выработка эндогенного интерферона, не обладающего антигенностью;

- долгая циркуляция эндогенного интерферона;

- хорошо сочетается с различными медикаментозными средствами, применяемыми в клинике при борьбе с туберкулезом, обеспечивая при комбинированном использовании синергидный эффект;

- быстрое проникновение в кровь, низкий уровень связывания с белками сыворотки, высокая биодоступность в органах, тканях, биологических жидкостях;

- активация системы иммунитета, противовоспалительное и антипролиферативное действие;

- преобладающий способ элиминации из организма - через почки (93% введенного препарата);

- гепатопротекторный эффект: снижение поражений печени в процессе лечения циклофероном в составе комплексной терапии на 30-40% по сравнению со стандартной полихимиотерапией (фиг.1-4);

- быстрота и надежность субъективного эффекта, относительная дешевизна.

Источники патентной и научно-технической информации

1. Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня и завтра // Пробл. туб. - 1997. - №3. - С.9-11.

2. Васильев А.В. Коррекция иммунного статуса больных туберкулезом современными методами патогенетической терапии // Лечение больных туберкулезом легких. - Л., 1983. - С.7-11.

3. Селицкая Р.П. Иммунопатогенетические механизмы в органах дыхания при туберкулезе и пути возможной коррекции: Автореф. дис... д-ра мед.наук. - СПб, 1993.

4. Хонина Н.А., Никонов С.Д., Шпилевский С.В. и др. Особенности иммунитета у больных различными формами туберкулеза легких // Пробл. туб. - 2000. - №4. - С.21-23.

5. Гергерт В.Я. Иммунология туберкулеза // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы: Науч. тр. и мат. конф., посвящ. памяти М.М.Авербаха. - М., 2000. - С.18-20.

6. Chackerian A.A., Perera T.V., Behar S.M. Gamma interferon-producing CD+4 Т lymphocytes in the lung corre late with resistance to infection with Mycobakterium tuberculosis // Infect. immun. - 2001. - Vol.69. - P.2666-2674.

7. Литвинов В.И., Гергерт В.Я., Мороз А.М и др. Иммунология туберкулеза (современное состояние исследований) // Вести. РАМН. - 1999. - №7. - С.8-11.

8. Evidence based medicine working group. Evidence based medicine: a new approach to teaching the practice of medicine // JAMA. - 1992. - Vol.268. - P.2420-2425.

9. Fridman L.N. Tuberkulosis (Current Concept and Treatment) - 2000 - 518 p.

10. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М., 1996. - 240 с.

11. Хохолов Ю.А. Клиническое значение показателей системы интерферона у больных туберкулезом легких: Автореф. дис.канд мед наук. - 1985. - 17 с.

12. Парфенов В.В., Селицкая Р.П., Соколова Г.Б. и др. Первый опыт применения гаммаферона в лечении больных туберкулезом // Молекулярные основы патогенеза и диагностики туберкулеза и другой легочной патологии. - М., 1995. - С.40-41.

13. Патент РФ №2242222, МПК А61К 31/136, опубл. 20.12.2004 г. (прототип).

14. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Можокина Г.Н. и др. Амиксин в лечении экспериментального туберкулеза // Большой целевой журнал о туберкулезе. - 2000. - №11-12. - С.19-23.

Изобретение относится к медицине, к фтизиатрии и может быть использовано для лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких. Вводят противотуберкулезные препараты и одновременно - индуктор гамма-интерферона - циклоферон по следующей схеме: 0,3-0,6 г перорально в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни и далее 3 раза в неделю на протяжении 2 месяцев. Данное изобретение способствует нормализации цитокинового статуса за счет повышения ответа Т-хелперов 1-го типа (Тh1 ответа) и снижению ответа Т-хелперов 2-го типа (Th2 ответа), снижению уровня иммуноглобулина Е (IDE), что, в свою очередь, способствует снижению инфильтративных очагов в легочной ткани с рассасываем экссудата и плевральных наслоений, в том числе, у пациентов с множественной лекарственной устойчивостью, и прекращению бактериовыделения. 4 ил.

Способ лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких, включающий проведение этиопатогенетической терапии путем применения противотуберкулезных препаратов и одновременного введения индуктора гамма-интерферона в течение времени достаточного для получения стабильного терапевтического эффекта, отличающийся тем, что в качестве индуктора гамма-интерферона используют циклоферон по следующей схеме: 0,3-0,6 г перорально в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни и далее 3 раза в неделю на протяжении 2 месяцев.