СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДЕСТРУКТИВНЫХ И ПРОГРЕССИРУЮЩИХ ФОРМ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ, ВЫЗВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННОУСТОЙЧИВЫМИ ШТАММАМИ Mycobacterium tuberculosis Российский патент 2003 года по МПК A61K38/20 A61P31/06 A61P37/04 

Изобретение относится к области медицины, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для лечения деструктивных и прогрессирующих форм туберкулеза легких, вызванных лекарственно-устойчивыми (ЛУ) штаммами микобактерий (МБТ).

Известно, что в России уже со второй половины 80-х годов регистрируется неблагоприятная тенденция по туберкулезу: произошел значительный рост заболеваемости туберкулезом, увеличилось количество больных остро прогрессирующими, деструктивными и генерализованными формами, снизилась эффективность ранее применяемых химиопрепаратов в связи с появлением лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий туберкулеза (1).

Туберкулез легких является хроническим заболеванием, патогенетические особенности которого зависят от взаимоотношений между макро- и микроорганизмами, и могут определяться, как реактивностью организма больного, так и свойствами МБТ (их вирулентностью, ЛУ). Развитие туберкулезной инфекции приводит к изменениям негативного характера в иммунной системе пациента, а при прогрессировании отмечается выраженное угнетение Т-системы, особенно по показателям пролиферативного ответа на ФГА и ППД, сопровождается гиперпродукцией антител и снижением показателей клеточного ответа (2) и IL-2. Прогрессирующее течение специфической инфекции обусловлено, как правило, наличием в организме больного ЛУ штаммов МБТ, что диктует необходимость назначения до пяти противотуберкулезных препаратов в высоких терапевтических дозах; таким образом, проводимая в настоящее время длительная, массивная полихимиотерапия не способствует нормализации иммунного статуса больного, а напротив может приводить к вторичной иммунологической недостаточности (3).

Ранее применяемые в комплексной терапии туберкулеза иммуномодулирующие средства, такие как тималин, Т-активин, позволяли добиться повышения эффективности в лечении указанных больных (4 - прототип), но они действуют не избирательно, а на весь спектр лимфоцитов, в то время как сейчас ясна нецелесообразность активации при деструктивных и прогрессирующих формах туберкулеза некоторых субпопуляций, в частности Т-хелперов 2, и, кроме того, эти препараты являются чужеродными белками животного происхождения.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения деструктивных и прогрессирующих форм туберкулеза легких, вызванных лекарственно-устойчивыми штаммами Mycobacterium tuberculosis путем использования в комплексной терапии ронколейкина.

В настоящее время путем генной инженерии создан новый класс иммуномодуляторов - рекомбинантные интерлейкины, что способствует более целенаправленному воздействию на отдельные звенья иммунного ответа. IL-2-Ронколейкин* (рекомбинантный IL-2 человека, производства фирмы БИО-ТЕХ, Санкт-Петербург) воздействует на Т-лимфоциты, усиливая их пролиферацию и последующий синтез IL-2. Он направленно влияет на рост, дифференцировку и активацию Т-лимфоцитов, макрофагов, олигодендриальных клеток, эпидермальных клеток Лангерганса, от его присутствия зависит развитие цитологической активности натуральных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов (5, 6). Цитокины являются продуктами иммунокомпетентных клеток и в то же время иммунокомпетентные клетки служат мишенями цитокинов (7, 8). В эксперименте на модели туберкулеза, вызванного Mycobacterium bovis, чувствительных к противотуберкулезным препаратам, показано, что туберкулостатическая терапия в комплексе с рекомбинантным IL-2-ронколейкином обнаружила его высокую лечебную эффективность (9).

Отличительной особенностью способа лечения больных деструктивным и прогрессирующим туберкулезом легких, вызванного лекарственно-устойчивыми штаммами Mycobacterium tuberculosis, является введение на фоне полихимиотерапии ронколейкина в дозе 500 тыс. ME, введение осуществляется через день, курс лечения - 3 процедуры.

Способ осуществляется следующим образом:
1. Препарат вводится внутривенно капельно в дозе 500 тыс. ME.

2. В качестве растворителя используется 0,9% раствор хлорида натрия в количестве 500,0 мл.

3. Препарат вводится через день, курс лечения - 3 инъекции.

4. Для пункции используется локтевая вена.

5. Скорость введения препарата 10-14 капель в минуту.

6. Ронколейкин (рекомбинантный IL-2 человека) назначается на фоне применения противотуберкулезных препаратов.

Примеры клинического использования.

Пример 1. Больной П. , 1972 г.р., и.б. 115/517. Поступил в клинику 18 декабря 1998 г. , выписан - 16 марта 1999 г. Пациенту установлен диагноз: диссеминированный туберкулез обоих легких в фазе инфильтрации и распада МБТ(+) (прогрессирование), страдает специфическим процессом с 1994 г., течение - волнообразное, в последний год - прогрессирующее. Больной поступил с выраженными симптомами интоксикации, изменениями гематологических и биохимических показателей, так СОЭ достигала 25 мл/ч, палочкоядерный сдвиг нейтрофильных лейкоцитов - 13%, количество лимфоцитов было 18%, иммунологические показатели: CD₃ - 846, CD₄ - 150, CD₈ - 325; нами отмечалось снижение пролиферативного ответа по РБТЛ на ППД до нулевых значений, активность Т-лимфоцитов по РБТЛ на ФГА до 30%, серологические реакции с туберкулезным антигеном были: РПК с ППД - 52,0 у.е., РГЛ с ППД - 33,0 у.е., ИФА с ППД - 0,71 у. е. На рентгенограммах и томограммах легких больного определялись выраженные экссудативно-продуктивные изменения в верхних долях обоих легких с наличием нескольких каверн и очагов обсеменения экссудативно-некротического типа во все легочные поля. При бактериологическом исследовании было установлено, что МБТ устойчивы к S (стрептомицину), к низким и средним концентрациям Н (изониазиду), сочетанию S и Н, S+H+R (рифадину), К (канамицину), R и Е (этамбутолу). Таким образом, больной поступил в клинику с прогрессирующим специфическим процессом, вызванным ЛУ штаммами Mycobacterium tuberculosis. Пациенту была назначена интенсивная химиотерапия: Н - внутриверивенно капельно 900 мг/сут, Z (пиразинамид) - per os 200 мг/сут, ципрофлоксцин - per os 1000 мг/сут. Ронклейкин вводили внутривенно капельно в дозе 500 тыс. ME через день 3. В результате лечения симптомы интоксикации ликвидированы были через 2 недели, нормализовались гематологические, биохимические и иммунологические показатели. Так количество CD₃ статистически достоверно выросло до 1093,4, CD₄ - 274,9, CD₈ - 390,5, несколько повысился и пролиферативный ответ по РБТЛ на ППД. Больной был абациллирован через 2 месяца, а через 3 - рентгенологически закрылись полости распада. Выписан в удовлетворительном состоянии через 3 месяца.

Пример 2. Больной П., 1975 г.р., и.б . 390. Поступил в клинику 28 сентября 1999 г. Пациенту был установлен диагноз: диссеминированный туберкулез обоих легких в фазе инфильтрации и распада МБТ(+). Туберкулез периферических лимфоузлов, свищевая форма. Специфический процесс впервые был выявлен в апреле 1999 г. : отмечалось поражение периферических лимфоузлов, а также легочной ткани ограниченного характера, пациенту до поступления в отделение проводилось местное лечение и полихимиотерапия с учетом чувствительности МБТ. Палочки Коха были устойчивы к S, к низким концентрациям Н, сочетанию S и Н, S+H+R, K, R, Z и Е. Таким образом, больной поступил в отделение терапии с генерализованным туберкулезом с поражением как легочной ткани, так и периферических лимфоузлов. У пациента отмечались выраженные симптомы интоксикации, изменения гематологических и биохимических показателей, так СОЭ достигала 32 мл/ч, палочкоядерный сдвиг нейтрофильных лейкоцитов - 13%, количество лимфоцитов было 8,5%, иммунологические показатели: СD₃ - 659, CD₄ - 241, CD₈ - 397, нами отмечалось снижение пролиферативного ответа по РБТЛ на ППД до нулевых значений, активность Т-лимфоцитов по РБТЛ на ФГА до 24%, серологические реакции с туберкулезным антигеном были: РПК с ППД - 42,0 у.е. , РГЛ с ППД - 42,0 у.е., ИФА с ППД - 0,358 у.е. На рентгенограммах и томограммах легких определялись в С_1-2, С₃, С₄ и С₆ крупные экссудативно- некротические инфильтраты с пневмониогенными полостями распада. Пациенту была назначена интенсивная химиотерапия: Н - внутривенно капельно 900 мг/сут, К - внутримышечно 1000 мг/сут, ципрофлоксацин - per os 1000 мг/сут, Pb (рифабутин) - per os 450 мг/сут. Ронколейкин вводили внутривенно капельно в дозе 500 тыс. ME через день 3. На фоне комплексной терапии отмечена значительная клинико-ретгенологическая положительная динамика: снижение температуры тела, улучшение аппетита, на рентгенограммах легких зафиксировано рассасывание значительного количества инфильтративных и очаговых изменений, уменьшение полостей деструкции; улучшение биохимических, гематологических и иммунологических показателей, так количество СD₃ выросло до 1725,8, СD₄ - 604,0, СD₈ - 527,0, несколько повысился и пролиферативный ответ по РБТЛ на ППД.

Авторами в клинике с использованием ронколейкина пролечено 25 больных деструктивным и прогрессирующим туберкулезом легких, вызванного ЛУ штаммами МБТ. Критериями оценки эффективности лечения были: уменьшение или исчезновение симптомов интоксикации, снижение интенсивности или прекращение бактериовыделения, уменьшение количества и размеров полостей распада, стабилизация специфического процесса, проведение хирургического лечения на более благоприятном фоне, улучшение иммунологических показателей. Осложнений при введении препарата не наблюдалось.

Источники информации
1. Васильев А. В., Галкин В.Б. Динамика распространения туберкулеза на Севере России //Новые технологии в диагностике и лечении туберкулеза различных органов и систем. Т. II.-СПб.-1998.-С.10.

2. Иванова Л.А. Современные методы коррекции этиопатогенетической терапии деструктивных форм туберкулеза: Автореф. дисс. д.м.н. - СПб. 1995.

3. Шабашева Н.В. Лекции по клинической иммунологии. -СПб., 1998.

4. Иванова Л. А. Иммуноактивные препараты тимуса в комплексной терапии больных инфильтративным деструктивным туберкулезом легких: Автореф. дисс. к. м.н. -Л., 1986.

5. Изменения иммунологических параметров у кардиохирургических пациентов при проведении терапии препаратом ронколейкин* //Н.А. Ашинов, Н.Б. Серебрянная, И.Г. Хубулава и др.// III научная конференция с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 99": Материалы конференции. -СПб., 1999, -Том1,- 3-4-С.114.

6. Влияние терапии рекомбинантным интерлейкином-2 (ронколейкином) на иммунологические показатели больных хроническим гепатитом С. //М.Н. Смирнов, А.Т. Журкин, С.Л. Фирсов и др.// III научная конференция с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 99": Материалы конференции.-СПб., 1999.-Том1,- 3-4.-С. 134.

7. Кноринг Б.Е., Симбирцев А.С. Продукция цитокинов при различных формах туберкулеза легких.// Пробл.туб.-1998- 3.-С.67-71.

8. Фрейдлин И.С. Иммуная система и ее дефекты. -СПб., 1998.

9. Использование рекомбинантного ИЛ-2 в терапии экспериментального туберкулеза / Заболотный Н.В., Александрова А.Е., Антоненкова Е.В., Хромов-Борисов Н. Н. // Молекулярные основы патогенеза и диагностики туберкулеза и другой легочной патологии: сб.резюме. -М., 1995.-С.16-17.

Изобретение относится к медицине. Предложен способ лечения деструктивных и прогрессирующих форм туберкулеза легких, вызванных лекарственно-устойчивыми штаммами Mycobacterium tuberculosis с введением ронколейкина в дозе 500 тыс. ME через день, на курс лечения - 3 процедуры. Изобретение повышает эффективность лечения.

Способ лечения деструктивных и прогрессирующих форм туберкулеза легких, вызванных лекарственно-устойчивыми штаммами Mycobacterium tuberculosis, путем проведения этиопатогенетической терапии, отличающийся тем, что вводят ронколейкин в дозе 500 тыс. ME через день, на курс лечения - 3 процедуры.