ПРИМЕНЕНИЕ ЭКСТРАКТОВ GINKGO BILOBA ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, ПРЕДНАЗНАЧЕННОГО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ САРКОПЕНИИ Российский патент 2007 года по МПК A61K36/16 A61K31/335 A61K31/353 A61K31/7048 A61P21/00 

Изобретение относится к применению экстрактов Ginkgo biloba (гинкго двулопастный) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения саркопении.

Саркопения представляет собой мышечное заболевание, которое поражает большинство людей пожилого возраста и проявляется в форме уменьшения их мышечной массы с возрастом (см., например, Chumlea и др., Nutrition, Health and Aging, 1 (1), 7-12). В настоящий момент для этой патологии не существует никакого действенного лекарственного средства.

В самом деле, если, например, обнаружено, что лечение с помощью гормона роста (GH) способно приводить к увеличению мышечной массы, такое лечение, очень дорогостоящее, не проходит без проявления нежелательных побочных эффектов (среди которых может даже происходить укорачивание продолжительности жизни пациента).

В настоящее время заявитель обнаружил, что введение экстрактов Gingco biloba позволяет предотвращать саркопению или замедлять ее развитие у пожилых людей, которые уже поражены этим заболеванием.

Изобретение относится, таким образом, во-первых, к применению экстрактов Ginkgo biloba для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения саркопении или замедления ее развития у лиц пожилого возраста, которые уже поражены этим заболеванием.

В самом деле, когда, согласно изобретению, пациента пожилого возраста подвергают лечению с помощью экстракта Ginkgo biloba, соотношение R, равное его мышечной массе М_m, разделенной на общую массу его тела M_t, имеет тенденцию оставаться стабильным или, в большинстве случаев, увеличиваться. Увеличение, таким образом, полученного R после периода лечения по меньшей мере в течение месяца предпочтительно выше или равно 5% и, более предпочтительно, выше или равно 6%, даже 8% или 10%.

Экстракты Ginkgo biloba, используемые согласно изобретению, представляют собой экстракты, включающие по меньшей мере флавонгликозиды и/или гинкголид или гинкголиды. Флавонгликозиды и/или гинкголид или гинкголиды находятся предпочтительно по меньшей мере на уровне 25 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере на уровне 30 мас.% и еще более предпочтительно по меньшей мере на уровне 50 мас.% в экстракте Ginkgo biloba, используемом для получения лекарственного средства согласно изобретению. Кроме того, доля соединений алкилфенольного типа в экстракте Ginkgo biloba, используемом согласно изобретению, предпочтительно ниже 10 ч/млн., более предпочтительно ниже 5 ч/млн. и еще более предпочтительно ниже 1 ч/млн. В желательном случае, гинкголид или гинкголиды могут быть заменены их ацетилированными гомологами, их алкоксилированными гомологами или их гликозилированными гомологами (как, например, соединения нижеприводимой общей формулы (I)).

Предпочтительно, экстракт Ginkgo biloba, используемый для получения лекарственного средства согласно изобретению, обогащен флавонгликозидами и/или гинкголидами. Он может представлять собой, например, экстракт типа EGb 761^®. Согласно другому варианту изобретения экстракт Ginkgo biloba, используемый для получения лекарственного средства согласно изобретению, представляет собой любой экстракт Ginkgo biloba, содержащий флавонгликозиды, гинкголиды и билобалид, например экстракт типа СР 401.

Под экстрактом типа EGb 761^® понимают экстракт, состав которого почти идентичен составу стандартного экстракта EGb 761^®, такого какой указан, в частности, в следующей статье: K. Drieu, La presse medicale, 31, 25 сентября 1986 г., приложение, относящееся к экстракту Ginkgo biloba (EGb 761^®), 1455-1457; или в Европейских патентах 431535 и 431536; под экстрактом типа EGb 761^®, следовательно, понимают, в частности, экстракты Ginkgo biloba, включающие 20-30% флавонгликозидов, 2,5-4,5% в целом гинкголидов А, В, С и J, 2-4% билобалида, менее 10% проантоцианидинов и менее 10 ч/млн. (предпочтительно менее 5 ч/млн. или еще более предпочтительно менее 1 ч/млн.) соединений алкилфенольного типа, предпочтительно экстракты Ginkgo biloba, включающие 22-36% флавонгликозидов, 2,5-3,5% в целом гинкголидов А, В, С и J, 2,5-3,5% билобалида, менее 8% проантоцианидинов и менее 10 ч/млн. (предпочтительно менее 5 ч/млн. и еще более предпочтительно менее 1 ч/млн.) соединений алкилфенольного типа, и, в особенности, экстракты Ginkgo biloba, включающие около 24% флавонгликозидов, 3,1% в целом гинкголидов А, В, С и J, 2,9% билобалида, 6,5% проантоцианидинов и менее 1 ч/млн. соединений алкилфенольного типа.

Под экстрактом типа СР 401 понимают экстракты, такие как экстракты, указанные в патенте США 5389370, в частности, экстракты Ginkgo biloba, включающие 5,5-8% в целом гинкголидов А, В, С и J, 40-60% флавонгликозидов и 5-7% билобалида, предпочтительно экстракты Ginkgo biloba, включающие 6,5-7,5% в целом гинкголидов А, В, С и J, 45-55% флавонгликозидов и 5,5-6,5% билобалида, и более предпочтительно экстракты, включающие около 7% в целом гинкголидов А, В, С и J, 50% флавонгликозидов и 6% билобалида.

В широком смысле, к экстрактам типа EGb 761^® или СР 401 приравнены также экстракты типа EGb 761^® или СР 401, в которых гинкголиды заменены их гомологами нижеприводимой общей формулы (I).

Согласно одному варианту изобретения по меньшей мере часть гинкголида или гинкголидов может быть заменена соединениями общей формулы (I):

в которой W, X, Y и Z означают, независимо, атом водорода, радикал ОН, линейный или разветвленный алкоксил или радикал О-G_S, причем G_S-OH означает моно- или дисахарид, или одним из их производных или аналогов,

при условии, что по меньшей мере один из W, X, Y или Z означает радикал O-G_S.

Соединения общей формулы (I), описанные выше, предпочтительно представляют собой такие соединения, в которых Х означает радикал ОН или O-G_S, причем G_S-OH означает моно- или дисахарид, или одно из их производных или аналогов, и:

- или W означает радикал ОН или О-G_S, Y означает атом водорода и Z означает атом водорода;

-или W означает радикал ОН или О-G_S, Y означает радикал ОН или O-G_S и Z означает атом водорода;

-или W означает радикал ОН или О-G_S, Y означает радикал ОН или O-G_S и Z означает радикал ОН или О-G_S;

-или W означает радикал ОН или О-G_S, Y означает атом водорода и Z означает радикал ОН или О-G_S;

-или W означает атом водорода, Y означает радикал ОН или O-G_S и Z означает радикал ОН или О-G_S;

-или W означает радикал ОН или О-G_S, Y означает линейный или разветвленный алкоксил и Z означает атом водорода.

В отношении получения соединений общей формулы (I) специалист может обратиться к заявке на патент РСТ WO-98/52959.

Фармацевтические композиции, включающие экстракт Ginkgo biloba, могут находиться в твердой форме, например, в форме порошка, гранул, таблеток, желатиновых капсул, липосом, суппозиториев или наклеиваемых аппликаторов (пластырей). Соответствующими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон и воск.

Фармацевтические композиции, включающие экстракт Ginkgo biloba, могут находиться также в жидкой форме, например в форме растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Соответствующими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в различных пропорциях в воде.

Введение лекарственного средства согласно изобретению можно осуществлять локально, перорально, парентерально, путем инъекции (внутримышечной, подкожной, внутривенной, и т.д.) и т.д.

Предусматриваемая вводимая суточная доза экстракта Ginkgo biloba составляет от 0,1 мг до 10 г, в зависимости от концентрации в экстракте действующих начал и тяжести саркопении у пациента. Ее определяет лечащий врач или ветеринар.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем контексте, имеют то же самое значение, которое обычно понятно рядовому специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. Точно также, все публикации, заявки на патенты, все патенты и все другие ссылки, указанные в настоящем контексте, включены путем ссылки.

Для демонстрации целесообразности использования экстрактов Ginkgo biloba, таких, которые описаны выше, при лечении саркопении, может быть осуществлен нижеприводимый тест. Для достижения такого же результата также могут быть осуществлены другие тесты, касающиеся, например, определения "состава" тела и, в частности, соотношения между жировой массой и нежировой массой (см. Chumlea и др., Nutrition, Health and Aging, 1 (1), 7-12).

Фармакологическая часть

Сравнительное определение эволюции массы тела и массы камбаловидной мышцы у крыс

Способ 1

Были образованы 3 группы крыс: группа из 12 молодых крыс Wistar (возраст 4 месяца) и две группы "пожилых" крыс (возраст 22 месяца), причем одна образована 11 крысами, которые получают обычную питьевую воду в течение 5 недель, а другая образована 12 крысами, которые получают питьевую воду, содержащую 75 мг на кг стандартного экстракта Ginkgo biloba EGb 761^®. После взвешивания молодых крыс Wistar умерщвляли в возрасте 4 месяца и 2 недели, тогда как "пожилых" крыс Wistar умерщвляли в возрасте 22 месяца и 3 недели. В случае всех групп взвешивали подошвенные мышцы (мышцы правой стороны) и замораживали для типового анализа мышечных волокон и возможных модификаций митохондрий (мышцы левой стороны).

Определяли эффект обработки в отношении среднего увеличения массы подошвенной мышцы у обработанных крыс по сравнению с необработанными крысами, а также эффект обработки в отношении увеличения соотношения массы подошвенной мышцы к общей массе крысы.

Способ 2

Для теста были образованы 2 группы из 30-45 самцов крыс линии Fischer 344. В начале теста крысы первой группы имели возраст 12 месяцев и крысы второй группы имели возраст 24 месяца.

Каждую из групп крыс разделяли на три подгруппы. Членов каждой первой подгруппы обрабатывали вводимой перорально суточной дозой 100 мг/кг EGb 761^®; членов каждой второй подгруппы обрабатывали вводимой перорально суточной дозой 50 мг/кг EGb 761^®; и, наконец, члены каждой третьей подгруппы не получали никакой обработки. В начале обработки всех крыс взвешивали и регистрировали их массы. После обработки в течение месяца и содержания в одних и тех же условиях крыс взвешивали последний раз перед умерщвлением путем обезглавливания. Затем извлекали их камбаловидные мышцы для взвешивания.

Сравнивали весовые эволюции общих масс, обработанных и необработанных с помощью EGb 761^® крыс. Также сравнивали массы камбаловидных мышц, обработанных и необработанных с помощью EGb 761^® крыс. Эти сравнения позволяют констатировать полезный эффект обработки с помощью EGb 761^®. В самом деле, EGb 761^® снижает связанную с возрастом потерю массы мышцы у обработанного субъекта по сравнению с необработанным субъектом.

Результаты, полученные в случае способа 1.

Обработанные животные приобрели меньше массы по сравнению с необработанными животными (контрольная группа "пожилых" крыс набрала + 23 мас.% за 5 недель, тогда как группа обработанных "пожилых" крыс набрала + 13,5 мас.% за тот же период).

Измерения массы подошвенных мышц согласно исследованию приводят к следующим результатам:

Молодые крысыНеобработанные "пожилые" крысыОбработанные пожилые крысы334,63 ± 17,82273,00 ± 16,12296,50 ± 21,81

Наконец, констатируют, что масса подошвенных мышц повысилась на 8,60% у обработанных крыс по сравнению с необработанными крысами, тогда как соотношение массы мышц к общей массе увеличилось в целом на 26,19% у обработанных крыс по сравнению с необработанными крысами.

Следовательно, видно, что обработка стандартным экстрактом Ginkgo biloba EGb 761^® в самом деле позволяет снижать потерю мышечной массы у лиц пожилого возраста.

Изобретение относится к применению экстрактов Ginkgo biloba, включающих 20-30% флавонгликозидов, 2,5-4,5% в целом гинкголидов А, В, С и J, 2-4% билобалида, менее 10% проантоцианидинов и менее 10 ч/млн. соединений алкилфенольного типа, к применению экстракта Ginkgo biloba типа Egb 761^® для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения саркопении. Под действием экстрактов показано снижение связанной с возрастом потери мышечной массы, при этом увеличивается соотношение массы мышцы к общей массе тела. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Применение экстракта Ginkgo biloba, включающего 20-30% флавонгликозидов, 2,5-4,5% в целом гинкголидов А, В, С и J, 2-4% билобалида, менее 10% проантоцианидинов и менее 10 ч/млн, соединений алкилфенольного типа, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения саркопении.2. Применение по п.1, отличающееся тем, что экстракт Ginkgo biloba включает менее 5 ч/млн, соединений алкилфенольного типа.3. Применение по п.1, отличающееся тем, что экстракт Ginkgo biloba является экстрактом типа Egb 761^®.4. Применение по п.1, отличающееся тем, что экстракт Ginkgo biloba включает приблизительно 24% флавонгликозидов, 3,1% в целом гинкголидов А, В, С и J, и 2,9% билобалидов, 6,5% проантоцианидинов и менее 1 ч/млн соединений алкилфенольного типа.5. Применение экстракта Ginkgo biloba, включающего 22-36% флавонгликозидов, 2,5-3,5% в целом гинкголидов А, В, С и J, 2,5-3,5% билобалида, менее 8% проантоцианидинов и менее 10 ч/млн, соединений алкилфенольного типа, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения саркопении.