ОБОСНОВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается некоторых гетероциклических диамидов, их N-оксидов, приемлемых солей и композиций и способа их применения для борьбы с беспозвоночными вредителями как в сельскохозяйственной, так и несельскохозяйственной среде.
Борьба с беспозвоночными вредителями чрезвычайно важна для достижения высокой эффективности в выращивании сельскохозяйственных культур. Вред, наносимый беспозвоночными вредителями при выращивании и хранении сельскохозяйственных культур, приводит к значительному снижению продуктивности, что выражается в росте цен для потребителя. Борьба с беспозвоночными вредителями также важна в лесоводстве, при выращивании урожая в теплицах, в декоративном растениеводстве, питомниках, при хранении пищевой продукции и изделий из волокна, в скотоводстве, домашнем хозяйстве и в здравоохранении и ветеринарии. Промышленностью выпускается большое количество продукции, предназначенной для указанных целей, но сохраняется потребность в новых соединениях, которые были бы более эффективными, менее дорогостоящими, менее токсичными, безопасными для окружающей среды или различались способами действия.
NL 9202078 описывает в качестве инсектицидов производные N-ацилантраниловой кислоты формулы I
где, в частности, X означает простую связь; Y означает H или C1-C6-алкил; Z означает NH2, NH(C1-C3-алкил) или N(C1-C3-алкил)2 и R1-R9 независимо означают H, галоген, C1-C6-алкил, фенил, гидрокси, C1-C6 алкокси или C1-C7-ацилокси.
WO 01/070671 описывает производные N-ацилантраниловой кислоты формулы ii в качестве артроподицидов
где, в частности, A и B независимо означают O или S; J означает необязательно замещенный фенильный цикл, 5- или 6-членный гетероароматический цикл, нафтил-циклическую систему или ароматическую 8-, 9- или 10-членную конденсированную гетеробициклическую систему; R1 и R3 независимо означают H или необязательно замещенный C1-C6-алкил; R2 означает H или C1-C6-алкил; каждый из R4 независимо означает H, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, галоген или CN и n равно 1-4.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается соединений формулы I и их N-оксидов или сельскохозяйственно приемлемых солей
где
A и B независимо означают O или S;
J означает необязательно замещенное 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо;
K вместе с двумя атомами углерода, связанными с ним, образует фенильный цикл или 5- или 6-членный гетероароматический цикл, причем каждый цикл необязательно замещен;
R1 означает H; C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил или C3-C6-циклоалкил, каждый необязательно замещенный; C2-C6-алкилкарбонил; C2-C6-алкоксикарбонил; C2-C6-алкиламинокарбонил или C3-C8-диалкиламинокарбонил;
R2 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино, C2-C6-алкоксикарбонил или C2-C6-алкилкарбонил;
R3 означает H; G; C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, каждый необязательно замещенный; или
R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать цикл, содержащий 2-6 атомов углерода и, необязательно, один дополнительный атом азота, серы или кислорода, причем указанный цикл необязательно может быть замещен и
G означает необязательно замещенное 5- или 6-членное неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно включающее один или два члена цикла, выбираемых из группы, включающей C(=O), SO или S(O)2.
Настоящее изобретение также касается способа борьбы с беспозвоночными вредителями, включающего контактирование беспозвоночного вредителя или окружающей его среды с биологически эффективным количеством соединения формулы I, его N-оксидом или подходящей солью соединения (например, в виде описанной здесь композиции). Настоящее изобретение также касается такого способа, по которому беспозвоночный вредитель или окружающая его среда контактирует с биологически эффективным количеством соединения формулы I, его N-оксидом или подходящей солью, либо композицией, включающей соединение, его N-оксид или подходящую соль и биологически эффективное количество, по меньшей мере, одного дополнительного соединения или агента для борьбы с беспозвоночными вредителями.
Настоящее изобретение также касается композиции для борьбы с беспозвоночными вредителями, включающей биологически эффективное количество соединения формулы I, его N-оксида или подходящей соли соединения и, по меньшей мере, один дополнительный компонент, который выбирают из группы, включающей ПАВ (поверхностно-активные вещества), твердые и жидкие разбавители. Настоящее изобретение также касается композиции, включающей биологически эффективное количество соединения формулы I, его N-оксида или подходящей соли соединения и эффективное количество, по меньшей мере, одного дополнительного биологически активного соединения или агента.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как указано выше, J означает необязательно замещенное 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо. Термин "необязательно замещенный" применительно к группам J означает группы J, которые являются незамещенными или имеют, по меньшей мере, один не означающий водород заместитель, который не вредит биологической активности соединения. Примеры необязательно замещенных J групп, где указанные циклы необязательно замещены одним-семью R5, включают циклы, иллюстрируемые перечнем характерных групп 1, где m равно целому числу 1-7 и R5 принимает нижеуказанные значения. Как и атомы углерода в цикле, атомы азота, требующие замещения для насыщения их валентности, замещены водородом или R5. Хотя группы (R5)m показаны в структурах от J-1 до J-35, следует отметить, что присутствие R5 не является необходимым, поскольку это необязательный заместитель. Следует также отметить, что когда заместитель R5 означает H, это эквивалентно тому, что атом, к которому присоединен заместитель R5, является незамещенным. Следует также отметить, что когда место присоединения на группе J изображается как свободное, группа J может быть присоединена к остатку формулы I через любой доступный атом углерода или азота группы J путем замещения атома водорода. Следует также отметить, что J-3 и J-4 составляют подгруппу J-19, где место присоединения к остатку формулы I является фиксированным. Следует также отметить, что в J-5 X означает O или S и что когда X означает O, J-5 является подгруппой J-29, где место присоединения к остатку формулы I является фиксированным, и что когда X означает S, J-5 является подгруппой J-30, где место присоединения к остатку формулы I является фиксированным. Предпочтительными местами присоединений J-17 и J-22 являются положения, обозначенные 4 или 5 для оксазолина J-17 и тиазолина J-22.
Примеры необязательных заместителей R5 в случае присоединения к J включают те заместители, в которых каждый из R5 независимо означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, C2-C6-галогеналкенил, C2-C6-галогеналкинил, C3-C6-галогенциклоалкил, галоген, CN, CO2H, CONH2, NO2, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-галогеналкилтио, C1-C4-галогеналкилсульфинил, C1-C4-галогеналкилсульфонил, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино, C2-C6-алкилкарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкиламинокарбонил, C3-C8-диалкиламинокарбонил, C3-C6-триалкилсилил или W;
(R5)2 в случае, когда присоединены к смежным атомам углерода, могут образовывать вместе -OCF2O-,-CF2CF2O-, или
-OCF2CF2O- и
каждый из W независимо означает фенил, бензил, бензоил, фенокси, 5- или 6-членный гетероароматический цикл, нафтил-циклическую систему или ароматическую 8-, 9- или 10-членную конденсированную гетеробициклическую систему колец, причем каждый цикл или циклическая система необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей: C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-галогеналкенил, C2-C4-галогеналкинил, C3-C6-галогенциклоалкил, галоген, CN, NO2, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино, C3-C6-(алкил)циклоалкиламино, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкиламинокарбонил, C3-C8-диалкиламинокарбонил или C3-C6-триалкилсилил.
Как указано выше, K, взятый вместе с двумя атомами углерода, связанными с ним, образует фенильный цикл или 5- или 6-членный гетероароматический цикл, причем каждый цикл необязательно замещенный. Термин "необязательно замещенный" применительно к данным группам К означает группы К, которые являются незамещенными или имеют, по меньшей мере, один не водородный заместитель, который не ухудшает биологическую активность. Примеры необязательно замещенных фенильных циклов (K-38) и ароматических гетероциклических колец (от K-1 до K-37), где указанные циклы необязательно замещены 1-4 R4, включают циклические системы, иллюстрируемые перечнем характерных групп 2, где n равно целому числу 1-4 и R4 принимает нижеуказанные значения. Как и атомы углерода в цикле, атомы азота, требующие замещения для насыщения их валентности, замещены водородом или R4. Хотя группы (R4)n показаны в структурах от К-1 до К-38, следует отметить, что присутствие R4 не является необходимым, поскольку это необязательный заместитель. Следует также отметить, что некоторые группы K могут быть только замещены менее, чем 3 группами R4 (например, от K-7 до K-10, K-15, K-16, K-20, K-21, K-23, K-24, K-26 и K-27 могут быть замещены только одним R4). В характерных примерах групп K верхняя правая связь присоединяется через доступный для связывания атом углерода к атому азота фрагмента NR1(=A)J формулы I и нижняя правая связь присоединяется через доступный для связывания атом углерода к атому углерода фрагмента C(=B)NR2R3 формулы I. Волнистая линия означает, что цикл K присоединен к остатку формулы I, как иллюстрируется ниже формулой Ia.
Предпочтительные циклы K включают необязательно замещенные циклы тиофена, изоксазола, изотиазола, пиразола, пиридина, пиримидина и фенила. Более предпочтительные циклы K включают K-1, K-14, K-15, K-18, K-23, K-28, K-29, K-30, K-31, K33 и K-38. Наиболее предпочтительными циклами K являются K-28, K-31, K-33 и K-38.
Примеры необязательных заместителей R4 в случае присоединения к К включают те заместители, в которых
каждый из R4 независимо означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, C2-C6-галогеналкенил, C2-C6-галогеналкинил, C3-C6-галогенциклоалкил, галоген, CN, NO2, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-галогеналкилтио, C1-C4-галогеналкилсульфинил, C1-C4-галогеналкилсульфонил, NH2, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино или C3-C6-триалкилсилил; или
каждый из R4 независимо означает фенил, бензил или фенокси, каждый необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей: C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-галогеналкенил, C2-C4-галогеналкинил, C3-C6-галогенциклоалкил, галоген, CN, NO2, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино, C3-C6-(алкил)циклоалкиламино, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкиламинокарбонил, C3-C8-диалкиламинокарбонил и C3-C6-триалкилсилил.
Как указано выше, R1 означает (среди прочего) C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил или C3-C6-циклоалкил, каждый необязательно замещенный. Термин "необязательно замещенный" применительно к данным группам R1 означает группы R1, которые являются незамещенными или имеют, по меньшей мере, один не водородный заместитель, который не ухудшает биологическую активность. Примеры необязательно замещенных групп R1 включают группы, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, CN, NO2, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C2-C4-алкоксикарбонил, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино и C3-C6-циклоалкиламино. Заслуживают внимания группы R1, необязательно замещенные одним-пятью заместителями, независимо выбираемыми из вышеуказанных групп.
Как указано выше, R3 означает (среди прочего) C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, каждый необязательно замещенный. Термин "необязательно замещенный" применительно к данным группам R3 означает группы R3, которые являются незамещенными или имеют, по меньшей мере, один не водородный заместитель, не ухудшающий биологическую активность. Примеры необязательно замещенных групп R3 включают группы, необязательно замещенные одним или более заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, G, CN, NO2, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкилкарбонил, C3-C6-триалкилсилил или фенильный, фенокси- или 5- или 6-членный гетероароматический цикл, причем каждый из циклов необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей R6; C1-C4-алкиламино; C2-C8-диалкиламино; C3-C6-циклоалкиламино; C2-C6-алкоксикарбонил или C2-C6-алкилкарбонил. Заслуживают внимания группы R3, необязательно замещенные одним-пятью заместителями, независимо выбираемыми из вышеуказанных групп.
Как указано выше, R2 и R3 вместе с азотом, к которому указанные группы присоединены, могут образовывать цикл, содержащий 2-6 атомов углерода и, необязательно, один дополнительный атом, выбираемый из азота, серы или кислорода, и указанный цикл может быть необязательно замещенный. Термин "необязательно замещенный" применительно к указанным циклам означает циклы, которые являются незамещенными или имеют, по меньшей мере, один не водородный заместитель, не ухудшающий биологическую активность. Примеры таких необязательно замещенных циклов включают циклы, необязательно замещенные 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из R7, где каждый из R7 независимо означает C1-C2-алкил, галоген, CN, NO2 и C1-C2-алкокси.
Как указано выше, G означает 5- или 6-членное неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно включающее один или два члена цикла, выбираемых из группы, включающей C(=O), SO или S(O)2, и необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбираемыми из группы, включающей C1-C2-алкил, галоген, CN, NO2 и C1-C2-алкокси. Термин "необязательно замещенный" применительно к данным группам G означает группы, которые являются незамещенными или имеют, по меньшей мере, один не водородный заместитель, который не ухудшает антроподоцидную активность, проявляемую незамещенным аналогом. Следует отметить, что когда место присоединения на группе G изображается как свободное, группа G может быть присоединена к остатку формулы I через любой доступный углерод группы G путем замещения атома водорода. Необязательные заместители могут быть присоединены к любому доступному углероду путем замещения атома водорода. Примеры 5- или 6-членных неароматических карбоциклических колец, означающих G, включают циклы, обозначенные от G-1 до G-8 в перечне характерных групп 3, где указанные циклы необязательно замещены 1-4 заместителями, выбираемыми из группы, включающей C1-C2-алкил, галоген, CN, NO2 и C1-C2-алкокси. Примеры 5- или 6-членных неароматических гетероциклических колец, означающих G, включают циклы, обозначенные от G-9 до G-38 в перечне характерных групп 3, где указанные циклы необязательно замещены 1-4 заместителями, выбираемыми из группы, включающей C1-C2-алкил, галоген, CN, NO2 и C1-C2-алкокси. Следует отметить, что когда G включает цикл, выбираемый из G-31 - G-34, G-37 и G-38, Q1 выбирают из O, S или N. Следует отметить, что когда G означает G-11, G13, G-14, G16, G-23, G-24, G-30 - G-34, G-37 и G-38 и Q1 означает N, валентность атома азота может быть насыщена за счет замещения H или C1-C2-алкилом.
В вышеуказанных определениях "ароматический" означает, что каждый из атомов цикла находится по существу в той же самой плоскости и характеризуется p-орбиталью, перпендикулярной плоскости цикла, и где (4n + 2) π электроны, когда n равно 0 или целому положительному числу, объединяются в цикле, подчиняясь правилу Хюккеля. Термин "ароматическая циклическая система" означает полностью ненасыщенные карбоциклы и гетероциклы, в которых, по меньшей мере, один цикл полициклической системы колец является ароматическим. Ароматическое карбоциклическое кольцо или циклические системы включают полностью ароматические карбоциклы и карбоциклы, в которых, по меньшей мере, один цикл полициклической системы колец является ароматическим (например, фенил и нафтил). Термин "неароматическое карбоциклическое кольцо" означает полностью насыщенные карбоциклы, а также частично или полностью ненасыщенные карбоциклы, где правило Хюккеля для цикла не выполняется. Термин "гетеро" применительно к циклам и циклическим системам означает цикл или циклическую систему, в которых, по меньшей мере, один атом цикла не является углеродом и которые могут содержать 1-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей азот, кислород и серу, при условии, что каждый цикл содержит не более 4 азотов, не более 2 кислородов и не более 2 атомов серы. Термины "гетероароматический цикл или гетероароматическая система колец" и "ароматическая конденсированная гетеробициклическая система колец" включают полностью ароматические гетероциклы и гетероциклы, в которых, по меньшей мере, один цикл полициклической системы колец является ароматическим (где ароматический означает, что выполняется правило Хюккеля). Термин "неароматическое гетероциклическое кольцо или неароматическая гетероциклическая система колец" означает полностью насыщенные гетероциклы, а также частично или полностью ненасыщенные гетероциклы, где правило Хюккеля не выполняется ни для одного из циклов в циклической системе. Гетероциклическое кольцо или гетероциклическая система колец может быть присоединена через любой доступный углерод или азот путем замены водорода на указанный углерод или азот.
Термин "алкил", используемый либо самостоятельно, либо в сложных терминах, таких как "алкилтио" или "галогеналкил", включает линейный или разветвленный алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, или различные изомеры бутила, пентила или гексила. "Алкенил" включает линейные или разветвленные алкены, такие как 1-пропенил, 2-пропенил и различные изомеры бутенила, пентенила и гексенила. "Алкенил" также включает полиены, такие как 1,2-пропадиенил и 2,4-гексадиенил. "Алкинил" включает линейные или разветвленные алкины, такие как 1-пропинил, 2-пропинил и различные изомеры бутинила, пентинила и гексинила. "Алкинил" может также включать группы, содержащие многократные тройные связи, такие как 2,5-гексадиинил. "Алкокси" включает, например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси и различные изомеры бутокси, пентокси и гексилокси. "Алкилтио" включает разветвленные и линейные алкилтиогруппы, такие как метилтио, этилтио и различные изомеры пропилтио и бутилтио. "Циклоалкил" включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "галоген", либо сам по себе, либо в сложных словах, таких как "галогеналкил", включает фтор, хлор, бром или иод. Кроме того, когда используется в сложных словах, таких как "галогеналкил", указанный алкил может быть частично или полностью замещен атомами галогенов, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры "галогеналкила" включают F3C, ClCH2, CF3CH2 и CF3CCl2. Термины "галогеналкенил", "галогеналкинил", "галогеналкокси" и тому подобное определяются аналогично термину "галогеналкил". Примеры "галогеналкенила" включают (Cl)2C=CHCH2 и CF3CH2CH=CHCH2. Примеры "галогеналкинила" включают HC≡CCHCl, CF3C≡C, CCl3C≡C и FCH2C≡CCH2. Примеры "галогеналкокси" включают CF3O, CCl3CH2O, HCF2CH2CH2O и CF3CH2O.
Примеры "алкилкарбонила" включают C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 и C(O)CH(CH3)2. Примеры "алкоксикарбонила" включают CH3OC(=O), CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O), (CH3)2CHOC(=O) и различные изомеры бутокси или пентоксикарбонила. Примеры "алкиламинокарбонила" включают CH3NHC(=O), CH3CH2NHC(=O), CH3CH2CH2NHC(=O), (CH3)2CHNHC(=O) и различные изомеры бутиламино или пентиламинокарбонила. Примеры "диалкиламинокарбонила" включают (CH3)2NC(=O), (CH3CH2)2NC(=O), CH3CH2(CH3)NC(=O), CH3CH2CH2(CH3)NC(=O) и (CH3)2CHN(CH3)C(=O).
Общее число атомов углерода в группе заместителя указывается перед названием с помощью "Ci-Cj", где i и j являются числами от 1 до 6. Например, C1-C3-алкилсульфонил означает группы от метилсульфонила до пропилсульфонила; C2-алкоксиалкил означает CH3OCH2.
В вышеуказанных определениях, когда соединение формулы I содержит гетероциклическое кольцо, все заместители присоединяются к указанному циклу через доступный углерод или азот путем замены водорода на указанный углерод или азот.
Когда группа содержит заместитель, который может означать водород, например R3, то в случае, если данным заместителем выбирается водород, это считается эквивалентным тому, что данная группа является незамещенной.
Когда соединение замещено заместителем, содержащим подстрочный индекс, это показывает, что число указанных заместителей может превышать 1, данные заместители (когда их число превышает 1) независимо выбирают из группы указанных заместителей. Далее, когда подстрочный индекс представляет собой интервал, например (R)i-j, то число заместителей может быть выбрано из целых чисел в пределах от i до j включительно.
Термин "необязательно замещенный одним-тремя заместителями" и тому подобное указывает, что может быть замещено от одного до трех возможных позиций на группе. Когда группа содержит заместитель, который может означать водород, например R1 или R5, то в случае, если данным заместителем выбирается водород, это считается эквивалентным тому, что данная группа является незамещенной.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде одного или более стереоизомеров. Различные стереоизомеры включают энантиомеры, диастереомеры, атропоизомеры и геометрические изомеры. Для специалиста в данной области очевидно, что один стереоизомер может быть более активным и/или может оказывать положительные воздействия, когда преобладает над другим стереоизомером (стереоизомерами) или когда отделен от другого стереоизомера (стереоизомеров). К тому же квалифицированному специалисту известно, как разделить, обогатить и/или селективно получить указанные стереоизомеры. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в виде смеси стереоизомеров, индивидуальных изомеров или оптически активной формы.
Настоящее изобретение включает соединения формулы I, их N-оксиды и сельскохозяйственно приемлемые соли. Специалисту в данной области понятно, что не все азотсодержащие гетероциклы могут образовывать N-оксиды, поскольку для окисления до оксида требуется наличие неподеленной электронной пары у азота; специалисту в данной области известны азотсодержащие гетероциклы, которые могут образовывать N-оксиды. Специалисту в данной области известно также, что третичные амины могут образовывать N-оксиды. Специалистам в данной области очень хорошо известны синтетические способы получения N-оксидов из гетероциклов и третичных аминов, включающие окисление гетероциклов и третичных аминов надкислотами, такими как перуксусная и м-хлорпербензойная кислота (MCPBA), пероксид водорода, алкилгидропероксиды, такие как трет-бутилгидропероксид, перборат натрия и диоксираны, такие как диметилдиоксиран. Такие способы получения N-оксидов широко описаны в литературе и приведены в виде обзоров, смотри, например: T. L. Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler and B. Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18-19, A. J. Boulton and A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett and B. R. T. Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 139-151, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler and B. Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285-291, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press и G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
Соли соединений по изобретению включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, такими как бромисто-водородная, хлористо-водородная, азотная, фосфорная, серная, уксусная, масляная, фумаровая, масляная, малеиновая, малоновая, щавелевая, пропионовая, салициловая, винная, 4-толуолсульфоновая или валериановая кислоты. Соли соединений по изобретению также включают соли, образованные с органическими основаниями (например, пиридином, аммиаком или триэтиламином) или неорганическими основаниями (например, гидридами, гидроксидами или карбонатами натрия, калия, лития, кальция, магния или бария), когда соединение содержит кислотную группу, такую как карбоновая кислота или фенол.
Предпочтительными соединениями из соображений стоимости, простоты синтеза и/или биологической эффективности, являются:
Предпочтительный вариант 1. Соединения формулы I, иллюстрируемые формулой Ia,
где
A и B независимо означают O или S;
J означает
K вместе с двумя связанными с ним атомами образует фенильный цикл или 5- или 6-членный гетероароматический цикл, причем каждый цикл необязательно замещен 1-4 R4;
X означает O или S;
R1 означает H; C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил или C3-C6-циклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, CN, NO2, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C2-C4-алкоксикарбонил, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино и C3-C6-циклоалкиламино; или
R1 означает C2-C6-алкилкарбонил; C2-C6-алкоксикарбонил; C2-C6-алкиламинокарбонил или C3-C8-диалкиламинокарбонил;
R2 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино, C2-C6-алкоксикарбонил или C2-C6-алкилкарбонил;
R3 означает H; G; C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, G, CN, NO2, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкилкарбонил, C3-C6-триалкилсилил, или фенил, фенокси или 5- или 6-членный гетероароматический цикл, причем каждый из циклов необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбираемыми из R6; C1-C4-алкиламино; C2-C8-диалкиламино; C3-C6-циклоалкиламино; C2-C6-алкоксикарбонил или C2-C6-алкилкарбонил; или R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать цикл, содержащий 2-6 атомов углерода и, необязательно, один дополнительный атом азота, серы или кислорода, указанный цикл необязательно может быть замещен 1-4 заместителями, выбираемыми из R7;
G означает 5- или 6-членное неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно включающее один или два члена цикла, выбираемых из группы, включающей C(=O), SO или S(O)2, и необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбираемыми из R7;
каждый из R4 независимо означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, C2-C6-галогеналкенил, C2-C6-галогеналкинил, C3-C6-галогенциклоалкил, галоген, CN, NO2, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-галогеналкилтио, C1-C4-галогеналкилсульфинил, C1-C4-галогеналкилсульфонил, NH2, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино или C3-C6-триалкилсилил; или
каждый из R4 независимо означает фенил, бензил или фенокси, каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбираемыми из R6;
каждый из R5 независимо означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, C2-C6-галогеналкенил, C2-C6-галогеналкинил, C3-C6-галогенциклоалкил, галоген, CN, CO2H, CONH2, NO2, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-галогеналкилтио, C1-C4-галогеналкилсульфинил, C1-C4-галогеналкилсульфонил, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино, C2-C6-алкилкарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкиламинокарбонил, C3-C8-диалкиламинокарбонил, C3-C6-триалкилсилил или W;
(R5)2 в случае, когда присоединены к смежным атомам углерода, могут образовывать вместе -OCF2O-, -CF2CF2O- или -OCF2CF2O-;
каждый из W независимо означает фенил, бензил, бензоил, фенокси, 5- или 6-членный гетероароматический цикл или ароматическую 8-, 9- или 10-членную конденсированную гетеробициклическую систему колец, причем каждый цикл необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбираемыми из R6;
каждый из R6 независимо означает C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-галогеналкенил, C2-C4-галогеналкинил, C3-C6-галогенциклоалкил, галоген, CN, NO2, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино, C3-C6-(алкил)циклоалкиламино, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкиламинокарбонил, C3-C8-диалкиламинокарбонил или C3-C6-триалкилсилил;
каждый из R7 независимо означает C1-C2-алкил, галоген, CN, NO2 и C1-C2-алкокси;
m равно целому числу 1-7 и
n равно целому числу 1-3.
Предпочтительный вариант 2. Соединения по предпочтительному варианту 1, где K вместе с двумя связанными с ним атомами образует фенильный цикл, необязательно замещенный 1-3 R4.
Предпочтительный вариант 3. Соединения по предпочтительному варианту 1, где K вместе с двумя связанными с ним атомами образует тиофен, пиразол, изоксазол, пиридин или пиримидин, необязательно замещенный 1-3 R4.
Предпочтительный вариант 4. Соединения по предпочтительному варианту 2 или предпочтительному варианту 3, где
A и B оба означают O;
n равно 1 или 2;
R1 означает H, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C2-C6-алкилкарбонил или C2-C6-алкоксикарбонил;
R2 означает H, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C2-C6-алкилкарбонил или C2-C6-алкоксикарбонил;
R3 означает H или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил или C3-C6-циклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, CN, C1-C2-алкокси, C1-C2-алкилтио, C1-C2-алкилсульфинил и C1-C2-алкилсульфонил;
одна из групп R4 присоединена к циклу K по одному из двух орто-положений по отношению к двум присоединенным атомам и указанный R4 означает C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, галоген, CN, NO2, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-галогеналкилтио, C1-C4-галогеналкилсульфинил или C1-C4-галогеналкилсульфонил;
каждый из R5 независимо означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, галоген, CN, NO2, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-галогеналкилтио, C1-C4-галогеналкилсульфинил, C1-C4-галогеналкилсульфонил или C2-C4-алкоксикарбонил и один из R5 необязательно означает W; и
W означает фенильный цикл или 5- или 6-членный гетероароматический цикл, причем каждый цикл необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбираемыми из R6.
Более предпочтительные группы W независимо могут означать фенил, пиразол, имидазол, триазол, пиридин или пиримидин, каждый цикл необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, галоген или CN. Примеры таких предпочтительных групп W включают циклы, иллюстрируемые циклами от W-1 до W-19, приведенными в перечне характерных групп 4, где каждый из R6 выбирают из группы, включающей C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, галоген и CN, и q означает целое число 1-3. Как и атомы углерода в цикле, атомы азота, требующие замещения для насыщения их валентности, замещены водородом или R6. Хотя группы (R6)q показаны в структурах от W-1 до W-19, следует отметить, что присутствие R6 не является необходимым, поскольку это необязательный заместитель. Следует также отметить, что некоторые группы W могут быть лишь замещены менее чем 3 группами R6 (например, W-5, W-6, W-10, W-12 и W-13 могут быть замещены не более, чем двумя R6). Следует также отметить, что R6 может быть присоединен к любому доступному атому углерода или азота группы W путем замещения атома водорода. В особенности предпочтительные группы W включают W-1 и W-14.
Предпочтительный вариант 5. Соединения по предпочтительному варианту 4, где J означает J-36;
R1 означает H;
R2 означает H или CH3;
R3 означает H или C1-C4-алкил, C1-C4-алкенил или C1-C4-алкинил, каждый необязательно замещенный галогеном, CN, OCH3, S(O)pCH3;
каждый из R4 независимо означает CH3, CF3, CN или галоген, и одна группа R4 присоединена к циклу K по атому, смежному с группой NR1C(=A)J;
R5 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил или W;
W означает
V означает N, CH, CF, CCl, CBr или CI;
каждый из R6 и R8 независимо означает H, C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, галоген, CN, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси или C1-C4-галогеналкилтио;
m равно 1 или 2 и
p равно 0, 1 или 2.
Следует отметить, что J-36 является подгруппой J-1 и R8 является подгруппой R5.
Предпочтительный вариант 6. Соединения по предпочтительному варианту 5, где V означает N.
Предпочтительный вариант 7. Соединения по предпочтительному варианту 5, где V означает CH, CF, CCl или CBr.
Предпочтительный вариант 8. Соединения по предпочтительному варианту 4, где J означает J-37;
R1 означает H;
R2 означает H или CH3;
R3 означает H или C1-C4-алкил, C1-C4-алкенил или C1-C4-алкинил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, CN, OCH3, S(O)pCH3;
каждый из R4 независимо означает CH3, CF3, CN или галоген, и одна группа R4 присоединена к циклу K по атому, смежному с группой NR1C(=A)J;
R5 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил или W;
W означает
V означает N, CH, CF, CCl, CBr или CI;
R6 независимо означает H, C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, галоген, CN, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси или C1-C4-галогеналкилтио;
R9 означает H, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, C3-C6-алкенил, C3-C6-галогеналкенил, C3-C6-алкинил или C3-C6-галогеналкинил;
m равно 1 или 2 и
p равно 0, 1 или 2.
Следует отметить, что J-37 является подгруппой J-2 и R9 является подгруппой R5.
Наиболее предпочтительными являются соединения формулы 1, выбираемые из группы, включающей:
1-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-3-трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
метил-1-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-5-[[[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]амино]карбонил]-1Н-пиразол-3-карбоксилат,
метил-4,5-дигидро-5-[[[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]амино]карбонил]-1-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат,
4,5-дигидро-N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(2-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
1-(2-фторфенил)-4,5-дигидро-N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
N-[2-[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-6-метилфенил]-4,5-дигидро-1-(2-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид и
1-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-N-[2-метил-6-[[1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
Настоящее изобретение также касается композиции для борьбы с беспозвоночными вредителями, включающей биологически эффективное количество соединения формулы I, его N-оксида или подходящей соли и, по меньшей мере, один дополнительный компонент, выбираемый из группы, включающей ПАВ-ы (сурфактанты), твердые и жидкие разбавители. Настоящее изобретение также касается композиции, включающей биологически эффективное количество соединения формулы I, его N-оксида или подходящей соли и эффективное количество, по меньшей мере, одного дополнительного биологически активного соединения или агента. Предпочтительными композициями по настоящему изобретению являются композиции, включающие вышеуказанные предпочтительные соединения.
Настоящее изобретение также касается способа борьбы с беспозвоночными вредителями, включающего контактирование беспозвоночного вредителя или окружающей его среды с биологически эффективным количеством соединения формулы I, его N-оксидом или подходящей солью соединения (например, в виде описанной здесь композиции). Настоящее изобретение также касается такого способа, по которому беспозвоночный вредитель или окружающая его среда контактирует с биологически эффективным количеством соединения формулы I, его N-оксидом или подходящей солью, либо композицией, включающей соединение, его N-оксид или подходящую соль и биологически эффективное количество, по меньшей мере, одного дополнительного соединения или агента для борьбы с беспозвоночными вредителями. Предпочтительными способами применения являются способы, включающие вышеуказанные предпочтительные соединения.
Заслуживают внимания соединения формулы I и их N-оксиды и сельскохозяйственно приемлемые соли
где
A и B независимо означают O или S;
J означает необязательно замещенное 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо;
K вместе с двумя атомами углерода, связанными с ним, образует фенильный цикл или 5- или 6-членный гетероароматический цикл, причем каждый цикл необязательно замещен;
R1 означает H; C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил или C3-C6-циклоалкил, каждый необязательно замещенный; C2-C6-алкилкарбонил; C2-C6-алкоксикарбонил; C2-C6-алкиламинокарбонил или C3-C8-диалкиламинокарбонил;
R2 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино, C2-C6-алкоксикарбонил или C2-C6-алкилкарбонил;
R3 означает H; G; C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, каждый необязательно замещенный; или
R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать цикл, содержащий 2-6 атомов углерода и, необязательно, один дополнительный атом азота, серы или кислорода, и указанный цикл необязательно может быть замещен и
G означает необязательно замещенное 5- или 6-членное неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно включающее один или два члена цикла, выбираемых из группы, включающей C(=O), SO или S(O)2.
Также заслуживающими внимания соединениями из соображений стоимости, простоты синтеза и/или биологической эффективности, являются:
Выборка А. Соединения формулы I, иллюстрируемые формулой Ia,
где
A и B независимо означают O или S;
J означает
K вместе с двумя связанными с ним атомами образует фенильный цикл или 5- или 6-членный гетероароматический цикл, причем каждый цикл необязательно замещен 1-4 R4;
X означает O или S;
R1 означает H; C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил или C3-C6-циклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, CN, NO2, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C2-C4-алкоксикарбонил, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино и C3-C6-циклоалкиламино; или
R1 означает C2-C6-алкилкарбонил; C2-C6-алкоксикарбонил; C2-C6-алкиламинокарбонил или C3-C8-диалкиламинокарбонил;
R2 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино, C2-C6-алкоксикарбонил или C2-C6-алкилкарбонил;
R3 означает H; G; C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, G, CN, NO2, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкилкарбонил, C3-C6-триалкилсилил, или фенил, фенокси или 5- или 6-членный гетероароматический цикл, причем каждый из циклов необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-галогеналкенил, C2-C4-галогеналкинил, C3-C6-галогенциклоалкил, галоген, CN, NO2, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино, C3-C6-(алкил)циклоалкиламино, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкиламинокарбонил, C3-C8-диалкиламинокарбонил или C3-C6-триалкилсилил; C1-C4-алкокси; C1-C4-алкиламино; C2-C8 диалкиламино; C3-C6-циклоалкиламино; C2-C6-алкоксикарбонил или C2-C6-алкилкарбонил; или
R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать цикл, содержащий 2-6 атомов углерода и, необязательно, один дополнительный атом азота, серы или кислорода, указанный цикл необязательно может быть замещен 1-4 заместителями, выбираемыми из группы, включающей C1-C2-алкил, галоген, CN, NO2 и C1-C2-алкокси;
G означает 5- или 6-членное неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно включающее один или два члена цикла, выбираемых из группы, включающей C(=O), SO или S(O)2, и необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбираемыми из группы, включающей C1-C2-алкил, галоген, CN, NO2 и C1-C2-алкокси;
каждый из R4 независимо означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, C2-C6-галогеналкенил, C2-C6-галогеналкинил, C3-C6-галогенциклоалкил, галоген, CN, NO2, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-галогеналкилтио, C1-C4-галогеналкилсульфинил, C1-C4-галогеналкилсульфонил, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино или C3-C6-триалкилсилил; или
каждый из R4 независимо означает фенил, бензил или фенокси, каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-галогеналкенил, C2-C4-галогеналкинил, C3-C6-галогенциклоалкил, галоген, CN, NO2, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино, C3-C6-(алкил)циклоалкиламино, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкиламинокарбонил, C3-C8-диалкиламинокарбонил и C3-C6-триалкилсилил;
каждый из R5 независимо означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, C2-C6-галогеналкенил, C2-C6-галогеналкинил, C3-C6-галогенциклоалкил, галоген, CN, CO2H, CONH2, NO2, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-галогеналкилтио, C1-C4-галогеналкилсульфинил, C1-C4-галогеналкилсульфонил, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино, C2-C6-алкилкарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкиламинокарбонил, C3-C8-диалкиламинокарбонил, C3-C6-триалкилсилил или W;
(R5)2 в случае, когда присоединены к смежным атомам углерода, могут образовывать вместе -OCF2O-,-CF2CF2O-, или
-OCF2CF2O-;
каждый из W независимо означает фенил, бензил, бензоил, фенокси, 5- или 6-членный гетероароматический цикл или 8-, 9- или 10-членную конденсированную гетеробициклическую систему колец, каждый цикл необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-галогеналкенил, C2-C4-галогеналкинил, C3-C6-галогенциклоалкил, галоген, CN, NO2, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино, C3-C6-(алкил)циклоалкиламино, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкиламинокарбонил, C3-C8-диалкиламинокарбонил или C3-C6-триалкилсилил;
m равно целому числу 1-7 и
n равно целому числу 1-3.
Выборка В. Соединения по выборке А, где K вместе с двумя связанными с ним атомами образует фенильный цикл, необязательно замещенный 1-3 R4.
Выборка С. Соединения по выборке А, где K вместе с двумя связанными с ним атомами образует тиофен, пиразол, изоксазол, пиридин или пиримидин, необязательно замещенный 1-3 R4.
Выборка D. Соединения по выборке В или соединения по выборке С, где
A и B оба означают O;
n равно 1-2;
R1 означает H, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C2-C6-алкилкарбонил или C2-C6-алкоксикарбонил;
R2 означает H, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C2-C6-алкилкарбонил или C2-C6-алкоксикарбонил;
R3 означает C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил или C3-C6-циклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, CN, C1-C2-алкокси, C1-C2-алкилтио, C1-C2-алкилсульфинил и C1-C2-алкилсульфонил;
одна из групп R4 присоединена к циклу K по одному из двух орто-положений по отношению к двум присоединенным атомам и указанный R4 означает C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, галоген, CN, NO2, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-галогеналкилтио, C1-C4-галогеналкилсульфинил или C1-C4-галогеналкилсульфонил;
каждый из R5 независимо означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, галоген, CN, NO2, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-галогеналкилтио, C1-C4-галогеналкилсульфинил, C1-C4-галогеналкилсульфонил или C2-C4-алкоксикарбонил и один из R5 необязательно означает W;
W означает фенильный цикл или 5- или 6-членный гетероароматический цикл, причем каждый цикл необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-галогеналкенил, C2-C4-галогеналкинил, C3-C6-галогенциклоалкил, галоген, CN, NO2, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-алкиламино, C2-C8-диалкиламино, C3-C6-циклоалкиламино, C3-C6-(алкил)циклоалкиламино, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкиламинокарбонил, C3-C8-диалкиламинокарбонил или C3-C6-триалкилсилил.
Выборка E. Соединения по выборке D, где J означает J-1;
R1 и R2 оба означают H;
R3 означает C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил или C2-C4-алкинил, каждый необязательно замещенный галогеном, CN, OCH3, S(O)pCH3;
каждый из R4 независимо означает CH3, CF3, OCF3, OCHF2, S(O)pCF3, S(O)pCHF2, CN или галоген;
каждый из R5 независимо означает H, галоген, C1-C4-алкил, CF3, CHF2, CH2CF3, S(O)pCF3, S(O)pCHF2, S(O)pCH2CF3, S(O)pCF2CHF2 или CN; и один из R5 необязательно означает W;
W означает цикл фенила, пиразола, имидазола, триазола, пиридина или пиримидина, каждый цикл необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, галоген или CN;
m равно 1-2 и
p равно 0, 1 или 2.
Выборка F. Соединения по выборке Е, где W означает фенил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом, галогеном или CN.
Выборка G. Соединения по выборке Е, где W означает пиразол, имидазол, триазол, пиридин или пиримидин, каждый цикл необязательно замещен C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом, галогеном или CN.
Выборка H. Соединения по выборке D, где
J означает J-2;
R1 и R2 оба означают H; R3 означает C1-C4-алкил, C2-С4-алкенил или C2-C4-алкинил, каждый необязательно замещенный галогеном, CN, OCH3, S(O)pCH3;
каждый из R4 независимо означает CH3, CF3, OCF3, OCHF2, S(O)pCF3, S(O)pCHF2, CN или галоген;
каждый из R5 независимо означает H, галоген, C1-C4-алкил, CF3, S(O)pCF3, S(O)pCHF2, S(O)pCH2CF3, S(O)pCF2CHF2 или CN; и один R5 необязательно означает W;
W означает цикл фенила, пиразола, имидазола, триазола, пиридина или пиримидина, каждый цикл необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, галоген или CN;
m равно 1-2 и
p равно 0, 1 или 2.
Соединения формулы I могут быть получены одним или более следующими способами и вариациями, описанными схемами 1-28. Обозначениям A, B, J, K, V, W, X, R1, R2, R3, R4, R5, m, n и q в приведенных ниже формулах 1-59 соединений соответствуют вышеуказанные значения. Соединения формул Ib-Ie представляют собой различные подгруппы формулы I и соединения формулы 1 также составляют подгруппу формулы I. Соединения формул la-c, 2a-g, 9a-b, 11a, 12a, 13a, 14a-c, 26a-c, 42a-c и 51a-d являются различными подгруппами соединений формул 1, 2, 9, 11, 12, 13, 14, 26, 42 и 51 соответственно. В схемах, если не оговорено особо, R10 означает C1-C4-алкил.
Типичный способ иллюстрируется схемой 1 и включает сочетание амида орто-аминокарбоновой кислоты формулы 2 с хлорангидридом кислоты формулы 3 в присутствии акцептора кислоты, приводящее к образованию соединения формулы Ib. Характерные акцепторы кислот включают аминовые основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин; другие акцепторы кислот включают гидроксиды, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, и карбонаты, такие как карбонат натрия и карбонат калия. В некоторых случаях полезно использовать акцепторы кислот на полимерном носителе, такие как полимерносвязанный диизопропилэтиламин и полимерносвязанный диметиламинопиридин. На следующей стадии амиды формулы Ib могут быть превращены тиоамиды формулы Ic с использованием разнообразных стандартных реагентов тио-переноса, включающих пентасульфид фосфора и реагент Lawesson'а.
Альтернативный способ получения соединений формулы Ib включает сочетание амида формулы 2 с кислотой формулы 4 в присутствии дегидратирующего связующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC) в схеме 2. Здесь полезны реагенты на полимерной основе, такие как связанный с полимером циклогексилкарбодиимид. Синтетические способы по схемам 1 и 2 являются только характерными примерами полезных способов получения соединений формулы I путем сочетания амина с кислотой или эквивалентом кислоты, широко представленными в литературе, касающейся синтеза, используемого для осуществления данного типа взаимодействия.
Специалисту в данной области также понятно, что хлорангидриды кислот формулы 3 могут быть получены из кислот формулы 4 многочисленными хорошо известными способами.
Способ получения соединений формулы Id включает сочетание эфира орто-аминокарбоновой кислоты формулы 5 (где R10 означает C1-C4-алкил) с хлорангидридом кислоты формулы 3, осуществляемое способом, аналогичным описанному схемой 1, с последующим превращением сложноэфирной группы в амидную функциональную группу. Данное превращение может быть выполнено путем аминирования с помощью амина формулы 7. Кислота Льюиса, такая как триметилалюминий, как показано на схеме 3, может промотировать данное взаимодействие.
Альтернативно, сложный эфир 6 может быть превращен в амид формулы Id, как показано на схеме 4, путем омыления с помощью основания, такого как водный гидроксид натрия, что приводит к кислоте формулы 8 с последующим дегидративным сочетанием с амином формулы 7 по способу, подобному описанному схемой 2.
Заслуживают внимания соединения формулы I, где K означает необязательно замещенный фенильный цикл. Характерный способ подробно описан схемой 5 и включает сочетание антранилового амида формулы 2a с хлорангидридом кислоты формулы 3 в присутствии акцептора кислоты, приводящее к соединению формулы Ie (подгруппа формулы I). Типичные примеры акцепторов кислот включают аминное основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин; другие акцепторы включают гидроксиды, такие как гидроксид натрия и калия, и карбонаты, такие как карбонат натрия и карбонат калия. В некоторых случаях полезно использовать акцепторы кислот на полимерном носителе, такие как полимерносвязанный диизопропилэтиламин и полимерносвязанный диметиламинопиридин. На следующей стадии амиды формулы Ie могут быть превращены в тиоамиды формулы If (подгруппа формулы I) с применением различных стандартных реагентов тио-переноса, включающих пентасульфид фосфора и реагент Lawesson'а.
Альтернативный способ получения соединений формулы Ie включает сочетание антранилового амида формулы 2a с кислотой формулы 4 в присутствии дегидратирующего связующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), по схеме 6. Здесь также полезны реагенты на полимерной основе, такие как связанный с полимером циклогексилкарбодиимид. Способы синтеза по схеме 5 и 6 являются только иллюстративными примерами используемых способов получения соединений формулы I, широко представленных в литературе, касающейся синтеза, используемого для осуществления данного типа взаимодействия.
Антраниловые амиды формулы 2a обычно получают из соответствующих 2-нитробензамидов формулы 9 путем каталитического гидрирования нитрогруппы (схема 7). Характерные приемы включают восстановление водородом в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле или оксид платины, и в гидроксилирующих растворах, таких как этанол и изопропанол, что приводит к соединениям формулы 2b (соединения формулы 2a, где R1 означает H). Данные приемы хорошо описаны в химической литературе. Заместители R1, такие как алкил, замещенный алкил и тому подобное, могут быть обычно введены на данной стадии известными способами, включающими либо прямое алкилирование, либо в основном предпочитаемый способ восстановительного алкилирования амина. Обычно используемый способ состоит в объединении анилина 2b с альдегидом в присутствии восстанавливающего агента, такого как натрийцианоборгидрид, что приводит к соединениям формулы 2c (соединения формулы 2a, где R1 означает алкил, алкенил, алкинил, или их замещенные производные).
Промежуточные амиды формулы 9a легко получить из промышленно выпускаемых 2-нитробензойных кислот формулы 10 (схема 8). Здесь могут быть использованы характерные способы получения амида. Такие способы включают прямое дегидративное сочетание кислот формулы 10 с аминами формулы 7 с использованием, например, DCC, и конверсию кислот активированной формы, такой как хлорангидриды или ангидриды кислот, и последующее сочетание с аминами, приводящее к амидам формулы 9a. Этилхлорформиат является в особенности подходящим агентом для данного типа превращения, включающего активацию кислоты. Химическая литература по данному типу взаимодействий весьма обширна. Амиды формулы 9a легко могут быть превращены в тиоамиды формулы 9b путем применения промышленно выпускаемых реагентов тио-переноса, таких как пентасульфид фосфора и реагент Lawesson'а.
Промежуточные амиды орто-аминокарбоновой кислоты 2d и 2e могут также быть получены из ангидридов формулы 11 и 12, соответственно (схема 9). Характерные способы включают присоединение эквимолярных количеств амина 7 к ангидриду в полярных апротонных растворителях, таких как пиридин и диметилформамид при температуре в пределах от комнатной температуры до 100°C. Заместители R1, такие как алкил и замещенный алкил, могут быть введены алкилированием в условиях основного катализа ангидрида формулы 11 с помощью известных алкилирующих реагентов R1-Lg (где Lg означает уходящую группу, такую как галоген, алкил- или арил- сульфонаты или алкилсульфаты), что приводит к образованию алкилзамещенных промежуточных соединений формулы 12.
Ангидриды формулы 11 могут быть получены способами, описанными в Coppola, Synthesis, 1980, 505 и Fabis et al. Tetrahedron, 1998, 10789.
Промежуточные антраниловые амиды формулы 2f и 2g могут также быть получены из изатоевых ангидридов формулы 11a и 12a (схема 10). Характерные способы включают присоединение эквимолярных количеств амина 7 к изатоевому ангидриду в полярных апротонных растворителях, таких как пиридин или диметилформамид при температуре в пределах от комнатной температуры до 100°C. Заместители R1, такие как алкил и замещенный алкил, могут быть введены алкилированием в условиях основного катализа изатоевого ангидрида формулы 11а с помощью известных алкилирующих реагентов R1-Lg (где Lg означает уходящую группу, такую как галоген, алкил- или арил- сульфонаты или OSO2OR1), что приводит к образованию алкилзамещенных промежуточных соединений формулы 12a.
Способ получения соединений формулы Ig (соединений формулы I, где A означает O, B означает O и R1 означает H) включает взаимодействие амина 7 с гетероциклическим конденсированным оксазиноном формулы 13 (схема 11). Характерные способы включают присоединение амина 7 к оксазинону в растворителях, таких как тетрагидрофуран или пиридин, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Оксазиноны хорошо описаны в химической литературе и могут быть получены известными способами, включающими сочетание орто-аминокарбоновой кислоты с хлорангидридом кислоты. Для справок относительно синтеза и химических свойств гетероциклических конденсированных оксазинонов смотри, Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry, 2000, 8, 2803-2812 и указанные там ссылки.
Способ получения соединений формулы Ih (соединения формулы I, где A означает O, B означает O и R1 означает H, а K означает необязательно замещенный фенил) включает взаимодействие амина 7 с бензоксазиноном формулы 13a (схема 12). Характерные способы включают присоединение амина к бензоксазинону в растворителях, таких как тетрагидрофуран или пиридин, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Бензоксазиноны хорошо описаны в химической литературе и могут быть получены известными способами, включающими сочетание либо антраниловой кислоты, либо изатоевого ангидрида с хлорангидридом кислоты. Для справок относительно синтеза и химических свойств бензоксазинонов смотри Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry, 2000, 8, 2095-2103 и указанные там ссылки. Смотри, также Coppola, J. Heterocyclic Chemistry, 1999, 36, 563-588.
Способы получения специфических J-групп (и их предшественников) схематически представлены на схемах 13-28. На данных схемах Z означает любую группу, присоединенную к J, которая может быть подвергнута химическому превращению, приводящему к получению соединений формулы I. Например, Z может означать CО2H (и Z-J соответствует формуле 4), CO2(C1-C4-алкил), CN или СH2OH. Соединения Z-J, где Z означает CO2(C1-C4-алкил) или CN могут быть превращены в соединения формулы 4 путем гидролиза. Существует обширная литература по конверсии сложных эфиров или нитрилов до соответствующих карбоновых кислот. Соединения Z-J, где Z означает CH2OH, могут быть превращены в соединения формулы 4 путем окисления. Для конверсии данных соединений в соединения формулы 4 подходят многочисленные способы окисления и подбор их может быть найден в Comprehensive Organic Transformations, Larock, R. C., VCH Publishers, Inc, 1989. Z может также означать другие группы, соответствующие ранее описанным промежуточным соединениям, сведенным в перечень характерных групп 5.
Типичные способы получения некоторых Z-J-соединений иллюстрируются схемой 13 и включают циклоприсоединение соединений формул 15 или 16 к алкену формулы 14, приводящее к образованию соединений формулы 17.
Циклоприсоединения соединений формул 18 или 19 приводит к соединениям формулы 20 и 21, соответственно (схема 14).
Циклоприсоединения могут быть типа 2+4, такие как гетерореакция Дильса-Альдера (смотри, например, Waldmann., H, Synthesis, 1994, 6, 535) или могут быть типа 2+3, такие как одно из ряда 1,3-дипольных циклоприсоединений (смотри, 1,3-Dipolarcycloaddition Chemistry, Padwa, A, Ed, J. Wiley & Sons, 1983).
Некоторые соединения формул 14a или 14b могут быть получены обработкой соединений формул 2 или 2a акриловыми кислотами формулы 22 или хлорангидридами кислот формулы 23 с применением способов, аналогичных описанным схемами 1, 2, 5 и 6 (схема 15). Соединения формулы 14c могут быть получены обработкой соединений формулы 5 соединениями формулы 23 с последующей дальнейшей обработкой аминами формулы 7 на основании способов, аналогичных способам, описанным для схем 3 и 4.
Альтернативно, некоторые соединения формулы Z-J могут быть получены циклоприсоединением соединений формулы 27 или формулы 28, например, к глиоксил- или альдегидным производным формулы 26, приводящим к образованию соединений формул 29 и 30, соответственно, как показано на схеме 16.
Альтернативно, соединения формулы 33 (подгруппа соединений Z-J) могут быть получены циклоприсоединением алкена формулы 32 к оксиму формулы 31 (схема 17). Обычно, циклоприсоединение выполняют обработкой оксима формулы 31 галогенирующим агентом, таким как N-хлорсукцинимид (NCS), с последующей обработкой подходящим основанием, таким как триэтиламин, в присутствии алкена формулы 32.
Некоторые соединения формулы 26a или 26b могут быть получены обработкой соединений формулы 2 или 2a глиоксиловой кислотой формулы 34 или хлорангидридом глиоксиловой кислоты формулы 35 по способам, аналогичным описанным выше для схем 1, 2, 5 и 6 (схема 18). Соединения формулы 26c могут быть получены обработкой соединений формулы 5 соединениями формулы 35 с последующей дальнейшей обработкой аминами формулы 7 по способам, аналогичным описанным выше для схемы 4.
Некоторые соединения формулы Z-J (формулы 40 и 42) могут также быть получены циклизацией гидразида формулы 38 или тиогидразида формулы 39 с C1-структурной единицей (формула 26) или C3-структурной единицей (формула 41), соответственно, как иллюстрируется схемой 19.
Некоторые соединения формулы 42 могут быть получены из соединений формулы 38 или 39 путем обработки эпигалогенгидринами формулы 43, что приводит к соединениям формулы 42a (схема 20). Окисление соединений формулы 42a приводит к образованию соединения формулы 42b, подкласса кислот формулы 4.
Некоторые соединения формулы Z-J формулы 45 могут также быть получены восстановлением ароматического гетероцикла формулы 44 (схема 21).
Оксимы формулы 31 могут быть получены из соединений формулы 26 путем конденсации с гидроксиламином при определенном наборе условий, хорошо известных специалисту в данной области (схема 22).
Некоторые гетероциклические кислоты формулы 47 (подгруппа формулы 4) могут быть получены путем литиирования неароматического гетероцикла формулы 46 (например, использованием бутиллития в присутствии тетраметилэтилендиамина (TMEDA)) и обработкой диоксидом углерода (схема 23).
Некоторые гетероциклические кислоты формулы 51 могут быть получены последовательностью взаимодействий, иллюстрируемой схемами 24-25.
Как показано на схеме 24, соединение формулы 48 обрабатывают соединением формулы 49, где R10 означает C1-С4-алкил (можно использовать эфир фумаровой кислоты или эфир малеиновой кислоты, либо их смесь) в присутствии основания и растворителя. Основанием обычно является соль, алкоксид металла, такой как метилат натрия, метилат калия, этилат натрия, этилат калия, трет-бутилат калия, трет-бутилат лития и тому подобное. Следует использовать свыше 0,5 эквивалентов основания по отношению к соединению формулы 48, предпочтительно, в пределах 0,9-1,3 эквивалента. Следует использовать свыше 1,0 эквивалента соединения формулы 49, предпочтительно, в пределах 1,0-1,3 эквивалента. Могут быть использованы полярные протонные и полярные апротонные органические растворители, такие как спирты, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и тому подобное. Предпочтительными растворителями являются спирты, такие как метанол и этанол. В особенности предпочтительно, чтобы спирт был таким же, какой образует эфир фумаровой кислоты или эфир малеиновой кислоты, и алкоксидное основание. Взаимодействие обычно осуществляют смешиванием соединения формулы 48 и основания в растворителе. Смесь может быть нагрета или охлаждена до требуемой температуры и соединение формулы 49 добавляют за определенный период времени. Типичные реакционные температуры находятся в пределах от 0°C до температуры кипения используемого растворителя. Взаимодействие может быть осуществлено при более высоком давлении, чем атмосферное, с целью повышения температуры кипения растворителя. Температуры в пределах 30-90°C в особенности предпочтительны. Время добавления может быть настолько малым, насколько позволяет теплообмен. Характерное время добавления находится в пределах от 1 минуты до 2 часов. Оптимальные реакционная температура и время добавления варьируются в зависимости от характеристик соединений формулы 48 и формулы 49. После добавления реакционная смесь может быть выдержана некоторое время при реакционной температуре. В зависимости от реакционной температуры требуемое время выдерживания может составлять от 0 до 2 часов. Характерное время выдерживания составляет 10-60 минут. Реакционная масса может быть затем подкислена путем добавления органической кислоты, такой как уксусная кислота и тому подобное, или неорганической кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота и тому подобное. В зависимости от реакционных условий и способов выделения могут быть получены соединения формулы 50, где R11 означает H или соединения формулы 50, где R11 означает C1-C4-алкил. Например, соединение формулы 50, где R11 означает C1-C4-алкил, может быть гидролизовано на месте до соединения формулы 50, где R11 означает H, когда в реакционной смеси присутствует вода. Требуемый продукт, соединение формулы 50, может быть выделен способами, известными специалистам в данной области, такими как кристаллизация, экстракция или перегонка.
На следующей стадии, обозначенной как стадия 1 на схеме 25, соединение формулы 50 обрабатывают галогенирующим реагентом, обычно в присутствии растворителя. Галогенирующие реагенты, которые могут быть использованы, включают оксигалогениды фосфора, тригалогениды фосфора, пентагалогениды фосфора, тионилхлорид, дигалогентриалкилфосфораны, дигалогендифенилфосфораны, оксалилхлорид и фосген. Предпочтительными являются оксигалогениды фосфора и пентагалогениды фосфора. Для достижения полноты конверсии следует использовать, по меньшей мере, 0,33 эквивалента оксигалогенида фосфора по отношению к соединению формулы 50, предпочтительно, в пределах 0,33-1,2 эквивалента. Для достижения полноты конверсии следует использовать, по меньшей мере, 0,20 эквивалента пентагалогенида фосфора по отношению к соединению формулы 50, предпочтительно, в пределах 0,20-1,0 эквивалента. Соединения формулы 50, где R11 означает C1-C4-алкил для данного взаимодействия являются предпочтительными.
Типичные растворители для такого галогенирования включают галогенированные алканы, такие как дихлорметан, хлороформ, хлорбутан и тому подобное, ароматические растворители, такие как бензол, ксилол, хлорбензол и тому подобное, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, п-диоксан, диэтиловый эфир и тому подобное, и полярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, N,N-диметилформамид и тому подобное. Необязательно могут быть добавлены органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, N,N-диметиланилин или тому подобное. Добавление катализатора, такого как N,N-диметилформамид, является также необязательным. Предпочтительным является способ, по которому растворителем служит ацетонитрил, а основание отсутствует. Как правило, ни основание, ни катализатор не требуются, когда используют ацетонитрильный растворитель. Предпочтительный способ осуществляют путем перемешивания соединения формулы 50 в ацетонитриле. Затем добавляют галогенирующий реагент за соответствующий период времени и смесь выдерживают при требуемой температуре до завершения взаимодействия. Температура реакции находится обычно в пределах от 20°C до температуры кипения ацетонитрила и реакционное время составляет обычно менее 2 часов. Затем реакционную массу нейтрализуют неорганическим основанием, таким как бикарбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное, либо органическим основанием, таким как ацетат натрия. Требуемый продукт, соединение формулы 51, может быть выделен способами, известными специалисту в данной области, включающими кристаллизацию, экстракцию и перегонку.
Галоген в соединениях формулы 51 может быть замещен нуклеофилом (нукл.), таким как натриевая или калиевая соль C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C1-C4-алкилтио или C1-C4-галогеналкилтио (стадия 3 на схеме 25). Указанные замещения могут быть выполнены в растворителях, таких как тетрагидрофуран, п-диоксан, диэтиловый эфир и тому подобное, и полярных апротонных растворителях, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид и тому подобное. Реакционная температура находится обычно в пределах от 20°C до температуры кипения растворителя.
Соединения формулы 51a или формулы 51c, где R11 означает C1-C4-алкил, сложный эфир, могут быть гидролизованы до соединений формулы 51b или формулы 51d, соответственно, где R11 означает H, карбоновой кислоты (стадия 2 или стадия 4 на схеме 25). Данный гидролиз можно катализировать кислотами, ионами металлов или ферментами. Иодтриметилсилан приводится в качестве примера кислоты, которая может быть использована для катализа такого гидролиза (смотри, Advanced Organic Chemistry., Third Ed., Jerry March, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985, pp. 334-338, обзор способов). Гидролитические способы основного катализа не рекомендованы для гидролиза соединений формулы 51 и могут приводить к разложению. Карбоновые кислоты могут быть выделены известными специалистам в данной области способами, включающими кристаллизацию, экстракцию и перегонку.
Некоторые гетероциклические кислоты формулы 55 могут быть получены с помощью реакционной последовательности, иллюстрируемой схемами 26-28.
Как показано на схеме 26, соединения формулы 53 могут быть получены из соединений формулы 52 путем обработки подходящим основанием в подходящем органическом растворителе. Примеры подходящих оснований включают (но не в порядке ограничения) гидрид натрия, трет-бутилат калия, димсилнатрий (CH3SOCH2 -Na+), карбонаты и гидроксиды щелочных металлов (таких как литий, натрий или калий), фториды или гидроксиды тетраалкил(такой как метил, этил или бутил)аммония, или 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметил-пергидро-1,3,2-диазафосфин. Примеры подходящих органических растворителей включают (но не в порядке ограничения) ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид. Реакцию циклизации обычно проводят при интервале температур приблизительно 0-120°C. Все влияния растворителя, основания, температуры и времени добавления взаимосвязаны и выбор реакционных условий важен для сведения к минимуму образования побочных продуктов. Предпочтительным основанием является тетрабутиламмонийфторид. Образующийся при взаимодействии промежуточный продукт формулы 53, где M+ означает подходящий противоион, полученный из основания, затем протонируют с помощью подходящей кислоты (например, уксусной кислоты), что дает соединения формулы 54a, где R12 означает H. Как известно специалисту в данной области, промежуточные продукты, такие как 53, могут быть алкилированы добавлением подходящего алкилирующего агента, что дает соединения формулы 54b, где R12 означает C1-C4-алкил. Альтернативно соединения формулы 54b могут быть получены из соединений формулы 54a на отдельной химической стадии с применением подходящего основания и алкилирующего агента. Подходящие алкилирующие агенты включают C1-C4-алкилгалогениды (например, этилиодид), сульфаты (например, диметилсульфат) и сульфонаты (например, метил-п-толуолсульфонат).
Расщепление соединения формулы 54b может приводить к соединению 55. Такая конверсия может быть катализирована основаниями, нуклеофилами, ионами металлов и ферментами. Некоторые способы расщепления включают обработку хлоридом лития или иодидом лития в растворителях, таких как N,N-диметилформамид или пиридин, обработку иодидом магния в толуоле и обработку трет-бутилатом калия в диметилсульфоксиде или воде. Обзор способов расщепления сложных эфиров смотри в Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991. Гидролитические способы кислотного катализа не рекомендованы для гидролиза соединений формулы 54b и могут приводить к разложению. Карбоновые кислоты могут быть выделены известными специалистам в данной области способами, включающими кристаллизацию, экстракцию и перегонку.
Соединения формулы 52 могут быть получены обработкой соединений формулы 56 с помощью соединений формулы 57 в подходящем органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты, такого как триэтиламин. Примеры подходящих органических растворителей включают (но не в порядке ограничения) дихлорметан и тетрагидрофуран. Взаимодействие обычно проводят при температуре в пределах от 0 до 100°С. Схема 27 иллюстрирует указанное превращение.
Как иллюстрируется схемой 28, соединение гидразона формулы 56 может быть получено из соединения гидразина формулы 58 путем обработки соединением формулы 59 в растворителе, таком как вода, метанол или уксусная кислота. Для специалиста в данной области очевидно, что для данного взаимодействия может потребоваться катализ необязательной кислотой или могут потребоваться повышенные температуры в зависимости от характера молекулярного замещения гидразона формулы 56.
Понятно, что некоторые реагенты и реакционные условия, указанные выше для получения соединений формулы I, могут быть не совместимы с некоторыми функциональностями, присутствующими в промежуточных соединениях. В таких случаях при получении указанных продуктов в синтез должны быть добавлены последовательные стадии защита/снятие защиты или взаимопревращения функциональных групп. Вопросы использования и выбора защитных групп для специалиста в области химического синтеза очевидны (смотри, например, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Специалисту в данной области понятно, что, в некоторых случаях, для завершения синтеза соединений формулы I после введения данного реагента, как это изображено на любой отдельной схеме, может возникнуть необходимость в проведении подробно не описанных дополнительных стандартных стадий синтеза. Для специалиста в данной области также очевидно, что может возникнуть необходимость выполнения комбинации стадий, иллюстрируемых приведенными выше схемами, в ином порядке, чем это указано конкретными последовательностями, представленными для получения соединений формулы 1.
Для специалиста в данной области также очевидно, что соединения формулы I и описанные здесь промежуточные соединения могут быть подвергнуты различным электрофильным, нуклеофильным, радикальным, металлоорганическим и восстановительным реакциям с целью введения заместителей или модификации существующих заместителей.
Не вдаваясь в подробности, предполагается, что специалист в данной области, используя предшествующее описание, сможет применить настоящее изобретение в наиболее полном объеме. Поэтому следующие примеры рассматриваются исключительно как иллюстративные и не ограничивают никоим образом описание. Проценты являются массовыми за исключением хроматографических смесей растворителей или иных особо указанных случаев. Части и проценты, относящиеся к хроматографическим смесям растворителей, являются объемными, если не оговорено особо. Спектры 1H-ЯМР приведены в м.д. смещения в нижнюю область относительно тетраметилсилана; с означает синглет, д означает дублет, т означает триплет, кв. означает квартет, м означает мультиплет, дд означает двойной дублет, дт означает двойной триплет, уш.с означает уширенный синглет.
ПРИМЕР 1
Получение 1-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-3-трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида
Стадия A: Получение 3-метил-N-(1-метилэтил)-2-нитробензамида
Раствор 3-метил-2-нитробензойной кислоты (2,00 г, 11,0 ммоль) и триэтиламина (1,22 г, 12,1 ммоль) в 25 мл дихлорметана охлаждают до 10°C. Осторожно добавляют этилхлорформиат и получают твердый осадок. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 минут добавляют изопропиламин (0,94 г, 16,0 ммоль) и получают гомогенный раствор. Образовавшуюся смесь перемешивают еще один час, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получая 1,96 г указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества, плавящегося при 126-128°C.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 1,24 (дд, 6Н), 2,38 (с, 3Н), 4,22 (м, 1Н), 5,80 (ушир.с, 1Н), 7,4 (м, 3Н).
Стадия B: Получение 2-амино-3-метил-N-(1-метилэтил)бензамида
2-Нитробензамид по стадии A (1,70 г, 7,6 ммоль) гидрируют над 5% Pd на угле в 40 мл этанола при 345 кПа (50 фунт/кв.дюйм). После того как поглощение водорода прекращается, реакционную смесь фильтруют через Celite® и Celite® промывают диэтиловым эфиром. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая 1,41 г указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества, плавящегося при 149-151°C.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 1,24 (дд, 6Н), 2,16 (с, 3Н), 4,25 (м, 1Н), 5,54 (ушир.с, 2Н), 5,85 (ушир.с, 1Н), 6,59 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н).
Стадия C: Получение 3-метил-N-(1-метилэтил)-2-[(1-оксо-2-
пропенил)амино]бензамида
К раствору указанного в заглавии стадии B соединения (0,93 г, 4,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют триэтиламин (0,876 мл, 6,2 ммоль), и смесь охлаждают до 0°C. Затем добавляют акрилоилхлорид (0,433 мл, 5,3 ммоль) и смесь, нагревают до температуры окружающей среды в течение ночи. Затем добавляют диметиламинопиридин (1,0 г, 7,7 ммоль) с последующим добавлением акрилоилхлорида (0,475 мл, 5,8 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч, после чего разбавляют 1 н. HCl и дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты сушат (MgSO4) и концентрируют, получая продукт стадии C (0,62 г) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 9,1 (ушир.с, 1Н), 7,4-7,1 (м, 3Н), 6,5-6,3 (м, 2Н), 6,1-6,0 (ушир.д, 1Н), 5,8-5,7 (м, 1Н), 4,3-4,1 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 1,20 (д, 6Н).
Стадия D: Получение N-(2-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтангидразоновой кислоты
К раствору 2-хлорфенилгидразина (1,65 г, 11,6 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°C добавляют трифторуксусный ангидрид (1,8 мл, 12,8 ммоль). Смесь оставляют нагреваться постепенно до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют, вновь растворяют в этиловом эфире и дважды промывают насыщенным раствором NaHCO3. Смесь сушат (MgSO4) и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение по стадии D в виде бледно-оранжевого твердого вещества (2,77 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,32 (дд, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,91 (тд, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,49 (с, 1Н).
Стадия E: Получение ангидрида 4-метилбензолсульфоновой кислоты с N-(2-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтангидразоновой кислотой
К раствору указанного в стадии D заглавии соединения (2,77 г, 11,6 ммоль) в этилацетате (20 мл) добавляют 4-метилморфолин (1,4 мл, 12,8 ммоль) с последующим добавлением п-толуолсульфонилхлорида (2,43 г, 12,8 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды и затем разбавляют этиловым эфиром, дважды промывают 1 н. HCl, сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток обрабатывают гексаном, получая указанное в заглавии соединение стадии E в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 9,0-8,9 (ушир.с, 1Н), 8,0-7,9 (д, 2Н), 7,6-7,5 (д, 1Н), 7,5-7,4 (д, 2Н), 7,4-7,2 (м, 2Н), 7,0-6,9 (т, 1Н), 2,50 (с, 3Н).
Стадия F: Получение 1-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-3-трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида
К раствору указанного в заглавии стадии C соединения (0,24 г, 0,98 ммоль) в этилацетате (15 мл) добавляют 4-метилморфолин (0,267 мл, 2,45 ммоль) и соединение по стадии E (0,421 г, 1,08 ммоль), и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь охлаждают, разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш хроматографией на колонке (5%, затем 10%, затем 20% этилацетат в толуоле), получая указанное в заглавии соединение примера 1, соединение по изобретению, в виде белого твердого вещества (21 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 9,4 (ушир.с, 1Н), 7,6-7,5 (д, 1Н), 7,4-7,1 (м, 6Н), 5,8 (ушир.д, 1Н), 5,4 (дд, 1Н), 4,3-4,1 (м, 1Н), 3,6-3,4 (м, 2Н), 1,84 (с, 3Н), 1,3-1,2 (м, 6Н).
ПРИМЕР 2
Получение метил-1-(2-хлорфенил-4,5-дигидро-5-[[[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]амино]карбонил]-1H-пиразол-3-карбоксилата
Стадия A: Получение метил-(2Е)-[(2-хлорфенил)гидразоно]-ацетата
К раствору метилглиоксилата (6,8 г, 77 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляют 2-хлорфенилгидразингидрохлорид (12,5 г, 77 ммоль), и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи, смесь охлаждают концентрируют. Остаток повторно растворяют в толуоле и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение стадии A.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 12,6 (ушир.с, 1Н), 7,7-7,6 (д, 1Н), 7,4-7,3 (д, 1Н), 7,3-7,2 (м, 1Н), 7,0-6,9 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 3,84 (с, 1Н).
Стадия B: Получение метил-(2Z)-бром-[(2-хлорфенил)-гидразоно]ацетата
К раствору указанного в заглавии стадии А соединения (16,5 г, 77 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют N-бромсукцинимид (13,7 г, 77 ммоль), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь концентрируют и экстрагируют гексаном и гексановый раствор концентрируют, получая указанное в заглавии соединение стадии B (16 г) в виде оранжевого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,93 (ушир.с, 1Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н).
Стадия C: Получение метил-1-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-5-[[[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]амино]-карбонил]-1H-пиразол-3-карбоксилата
К раствору продукта по примеру 1, стадии C (1,0 г, 4,1 ммоль) и продукта по примеру 2, стадии B (2,4 г, 8,2 ммоль) в этилацетате (50 мл) добавляют 4-метилморфолин (1,1 мл, 12,3 ммоль), и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Добавляют дополнительное количество 4-метилморфолина (1,1 мл, 12,3 ммоль) с последующим добавлением продукта по стадии B (2,4 г, 8,2 ммоль), и реакционную смесь нагревают до температуры кипения в течение ночи. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 дней, после чего разбавляют этилацетатом, промывают 1 н. HCl, сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток очищают флэш хроматографией на колонке (10%, затем 20%, затем 30% этилацетат в толуоле), получая указанное в заглавии соединение примера 2, соединение по изобретению (22 мг), в виде не совсем белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 9,4-9,3 (ушир.с, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,4-7,3 (д, 1Н), 7,3-7,0 (м, 5Н), 5,8 (д, 1Н), 5,5 (дд, 1Н), 4,2-4,1 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,7-3,4 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,3-1,2 (м, 6Н).
ПРИМЕР 3
Получение 4-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-2-(трифторметил)-4Н-1,3,4-оксадиазин-5-карбоксамида
Стадия A: Получение 4-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-2-(трифторметил)-4Н-1,3,4-оксадиазин-5-метанола
К раствору указанного в заглавии примера 1, стадии D соединения (9,0 г, 37,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляют карбонат калия (7,8 г, 56,6 ммоль) и эпибромгидрин (5,6 мл, 45,3 ммоль) и смесь нагревают до 90°C в течение 1 часа. Затем смесь охлаждают, разбавляют этиловым эфиром и дважды промывают водой. Раствор сушат (MgSO4), концентрируют и очищают флэш хроматографией на колонке (силикагель, 20% этиловый эфир в петролейном эфире), получая указанное в заглавии соединение стадии А, загрязненное эквимолярным количеством региоизомера (2,4 г) в виде оранжевого масла.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,5-7,2 (м, 3Н), 7,2-7,1 (м, 1Н), 4,72 (дд, 1Н), 4,60 (дд, 1Н), 4,2-3,7 (2хм, 2Н), 3,7 (м, 1Н).
Стадия B: Получение 4-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-2-(трифторметил)-4Н-1,3,4-оксадиазин-5-карбоновой кислоты
К раствору указанного в заглавии стадии А соединения (2,1 г, 7,1 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют сухие, порошкообразные молекулярные сита 4 Å (9 г) и пиридинийхлорхромат (1,54 г, 7,1 ммоль), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь фильтруют через рыхлый слой силикагеля, промывают этиловым эфиром и концентрируют. Остаток очищают флэш хроматографией (силикагель, 20%, затем 40% этиловый эфир в петролейном эфире), получая 1,1 г бесцветного масла. Полученный материал затем растворяют в трет-бутаноле (35 мл) и воде (35 мл). Затем добавляют раствор 2-метил-2-бутена (1,0 М в тетрагидрофуране, 35 мл), дигидрофосфат натрия (3,16 г, 26,4 ммоль) и хлорат натрия (2,9 г, 32,0 ммоль), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь дважды экстрагируют дихлорметаном, сушат (MgSO4), концентрируют и очищают флэш хроматографией на колонке (силикагель, 40% этиловый эфир в петролейном эфире, затем этиловый эфир, затем 10% метанол в дихлорметане), получая указанное в заглавии соединение стадии В (58 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,6-7,5 (д, 1Н), 7,4-7,2 (м, 2Н), 7,1 (т, 1Н), 5,6-5,0 (ушир.с, 1Н), 4,9 (с, 1Н), 4,8 (д, 1Н), 4,6 (м, 1Н).
Стадия C: Получение 4-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-2-(трифторметил)-4H-1,3,4-оксадиазин-5-карбоксамид
К раствору указанного в заглавии стадии В соединения (58 мг, 0,19 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют 2 капли N,N-диметилформамида с последующим добавлением оксалилхлорида (20 мкл, 0,23 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Затем смесь концентрируют и вновь растворяют в дихлорметане (10 мл). После чего добавляют указанное в заглавии примера 1, стадии В соединение (36 мг, 0,19 ммоль) с последующим добавлением N,N-диметиламинопиридина (2 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламина (40 мкл, 0,29 ммоль), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтруют через Celite® картридж, концентрируют и очищают флэш хроматографией на колонке (силикагель, 20%, затем 40%, затем 60% этиловый эфир в петролейном эфире), получая указанное в заглавии соединение примера 3 (8 мг) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 9,6 (с, 1Н), 7,6-7,1 (м, 7Н), 5,9-5,8 (д, 1Н), 5,0-4,9 (дд, 1Н), 4,8-4,7 (м, 1Н), 4,3 (дд, 1Н), 4,2-4,1 (м, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 1,3-1,2 (м, 6Н).
Описанными здесь способами, а также способами, известными из уровня техники, могут быть получены следующие соединения таблиц 1-13. В таблицах использованы следующие обозначения: t означает третичный (трет), s означает вторичный (втор), i означает изо, Me означает метил, Et означает этил, Pr означает пропил, i-Pr означает изопропил, t-Bu означает трет-бутил.
Состав/применимость
Соединения по настоящему изобретению обычно применяют в виде состава или композиции с сельскохозяйственно приемлемым носителем, включающим, по меньшей мере, один жидкий разбавитель, твердый разбавитель или ПАВ (сурфактант). Состав или ингредиенты композиции выбирают так, чтобы было соответствие с физическими свойствами активного ингредиента, способом применения и факторами внешней среды, такими как тип почвы, влажность и температура. Приемлемые составы включают жидкости, такие как растворы (включая эмульгируемые концентраты), суспензии, эмульсии (включая микроэмульсии и/или суспоэмульсии) и тому подобное, которые, необязательно, могут загустевать в гели. Кроме того, полезные составы включают твердые вещества, такие как дусты, порошки, гранулы, шарики, таблетки, пленки и тому подобное, которые могут быть вододиспергируемыми ("смачиваемыми") или водорастворимыми. Активный ингредиент может быть (микро)инкапсулирован и впоследствии превращен в суспензию или твердый состав; альтернативно весь состав активного ингредиента целиком может быть инкапсулирован (или "покрыт наружной оболочкой"). Инкапсуляция может обеспечивать регулируемое или замедленное высвобождение активного ингредиента. Приемлемые для разбрызгивания составы могут быть разведены в подходящей среде и использованы для разбрызгивания в объемах приблизительно от одного до нескольких сотен литров на гектар. Высококонцентрированные композиции главным образом используются как промежуточные продукты, предназначенные для дальнейшего формулирования (составления).
Составы обычно содержат эффективные количества активного ингредиента, разбавитель и ПАВ (сурфактант) в следующих приблизительных пределах, составляющих в сумме 100 массовых процентов.
(сурфактант)
Типичные твердые разбавители описаны в Watkins, et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2nd Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey. Типичные жидкие разбавители описаны в Marsden, Solvents Guide, 2nd Ed., Interscience, New York, 1950. McCutcheon 's Detergents and Emulsifiers Annual, Allured Publ. Corp., Ridgewood, New Jersey, а также в Sisely and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964, список сурфактантов и рекомендуемые применения. Все составы могут содержать незначительные количества добавок для снижения пенообразования, спекания, коррозии, микробного роста и тому подобного, или загустителей для увеличения вязкости.
ПАВ-ы (сурфактанты) включают, например, полиэтоксилированные спирты, полиэтоксилированные алкилфенолы, эфиры полиэтоксилированного сорбитана и жирных кислот, диалкилсульфосукцинаты, алкилсульфаты, алкилбензолсульфонаты, органосиликоны, N,N-диалкилтаураты, лигнинсульфонаты, продукты конденсации нафталинсульфоната и формальдегида, поликарбоксилаты и блочные сополимеры полиоксиэтилен/полиоксипропилен. Твердые разбавители включают, например, глины, такие как бентонит, монтморрилонит, аттапульгит и каолин, крахмал, сахар, диоксид кремния, тальк, диатомовая земля, мочевина, карбонат кальция, карбонат и бикарбонат натрия и сульфат натрия. Жидкие разбавители включают, например, воду, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-алкилпирролидон, этиленгликоль, полипропиленгликоль, парафины, алкилбензолы, алкилнафталины, оливковое, касторовое, льняное, тунговое, кунжутное, кукурузное, арахисовое, хлопковое, соевое, рапсовое и кокосовое масла, сложные эфиры жирных кислот, кетоны, такие как циклогексанон, 2-гептанон, изофорон и 4-гидрокси-4-метил-2-пентанон, и спирты, такие как метанол, циклогексанол, деканол и тетрагидрофурфуриловый спирт.
Растворы, включая эмульгируемые концентраты, могут быть получены простым смешением ингредиентов. Дусты и порошки могут быть получены смешиванием и, обычно, размалыванием в молотковой мельнице или мельнице, использующей кинетическую энергию потока. Суспензии обычно получают мокрым помолом; смотри, например, США 3060084. Гранулы и шарики могут быть получены напылением активного материала на предварительно гранулированные носители или способами агломерации. Смотри, Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, December 4, 1967, pp 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, страницы 8-57 и далее, и PCT патентную заявку WO 91/13546. Шарики могут быть получены как описано в США 4172714. Вододиспергируемые и водорастворимые гранулы могут быть получены как указано в США 4144050, США 3920442 и DE 3246493. Таблетки могут быть получены как указано в США 5180587, США 5232701 и США 5208030. Пленки могут быть получены как указано в GB 2095558 и США 3299566.
Дополнительную информацию относительно техники формулирования, смотри в T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture" in Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks and T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120-133. Смотри также США 3235361, столб. 6, строка 16 - столб. 7, строка 19 и примеры 10-41; США 3309192, столб. 5, строка 43 - столб. 7, строка 62 и примеры 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 и 169-182; США 2891855, столб. 3, строка 66 - столб. 5, строка 17 и примеры 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pp 81-96 и Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989.
В следующих примерах все проценты являются массовыми и все составы получают общепринятыми способами. Номера соединений относятся к соединениям в таблице характеристик А.
90,0%
Соединения по настоящему изобретению характеризуются подходящими характером метаболизма и/или характером остаточного действия на структуру почв и обладают активностью, позволяющей бороться с широким рядом беспозвоночных вредителей. (В контексте настоящего описания "борьба с беспозвоночными вредителями" означает подавление развития беспозвоночных вредителей (включая гибель), приводящее к значительному снижению связанных с выеданием или других нарушений или повреждений, вызываемых вредителями; схожие выражения имеют аналогичный смысл). Применительно к данному описанию термин "беспозвоночные вредители" включает артроподы (членистоногих), гастроподы (брюхоногих) и нематоды, представляющих собой экономически значимых вредителей. Термин "артроподы" включает насекомых, клещей, пауков, скорпионов, многоножек, двупарноногих, мокриц и symphylans. Термин "гастроподы" включает улиток, слизняков и другие Stylommatophora. Термин "нематода" включает всех гельминтов, таких как: круглые черви, heartworms и растительноядные нематоды (Nematoda), трематоды (Trematoda), акантоцефала Acanthocephala и ленточные черви (Cestoda). Специалистам в данной области должно быть понятно, что не все соединения одинаково эффективны против всех вредителей. Соединения по данному изобретению проявляют активность в отношении экономически важных сельскохозяйственных и несельскохозяйственных вредителей. Термин "сельскохозяйственный" относится к выращиванию полевых культур, таких как продовольственные и волокнистые прядильные, и включает выращивание зерновых культур (например, пшеницы, овса, ячменя, ржи, риса, кукурузы), соевых бобов, овощных культур (например, салата, капусты, помидор, бобов), картофеля, батата, винограда, хлопка и созревающих на деревьях плодов (например, яблок, косточковых плодов и цитрусовых). Термин "несельскохозяйственный" относится к другим применениям или вредителям, не полевым (например, лесным, тепличным или декоративным растениям, не растущим на полях), в здравоохранении (применительно к человеку) и в ветеринарии, в быту и в торговых помещениях и сооружениях, в домашнем хозяйстве и при хранении продуктов. Из-за широты возможностей в борьбе с беспозвоночными вредителями и по экономическим причинам предпочтительными вариантами выполнения изобретения являются защита (от нарушений или повреждений, вызываемых беспозвоночными вредителями) сельскохозяйственных культур: хлопка, кукурузы, соевых бобов, риса, овощных культур, картофеля, батата, винограда и созревающих на деревьях плодов, осуществляемая путем борьбы с беспозвоночными вредителями. Сельскохозяйственные и несельскохозяйственные вредители охватывают группу, в которую входят: гусеницы (бабочки) отряда Lepidoptera, "походные черви", совки, пяденицы и heliothines семейства Noctuidae (напр., "походный червь" осенний (Spodoptera fugiperda J. E. Smith), "походный червь" свекловичный (Spodoptera exigua Hübner), совка ипсилон (Agrotis ipsilon Hufnagel), совка ни (Trichoplusia ni Hübner), совка (Heliothis virescens Fabricius)); точильщики, чехлоноски, строящие паутинное гнездо гусеницы, конусовидные гусеницы, мермитиды и скелетирующие листья вредители семейства Pyralidae (например, мотылек кукурузный (Ostrinia nubilalis Hübner), проникающие через пуповину цитрусовых гусеницы (Amyelois transitella Walker), огневка (Crambus caliginosellus Clemens), луговой мотылек (Herpetogramma licarsisalis Walker)); листовертки, листовертки-почкоеды, вредители семян и вредители плодов семейства Tortricidae (например, плодожорка яблонная (Cydia pomonella Linnaeus), листовертка виноградная (Endopiza viteana Clemens), плодожорка восточная персиковая (Grapholita molesta Busck)) и многие другие влияющие на рентабельность чешуекрылые (например, моль капустная (Plutella xylostella Linnaeus), розовый коробочный червь хлопчатника (Pectinophora gossypiella Saunders), шелкопряд непарный (Lymantria dispar Linnaeus)); нимфы и взрослые особи отряда Blattodea, к которому относятся насекомые семейства таракановых Blattellidae и Blattidae (например, таракан черный (Blatta orientalis Linnaeus), таракан азиатский (Blatella asahinai Mizukubo), таракан рыжий (Blattella germanica Linnaeus), таракан с коричневым окаймлением (Supella longipalpa Fabricius), таракан американский (Periplaneta americana Linnaeus), таракан коричневый (Periplaneta brunnea Burmeister), таракан Мадейры (Leucophaea maderae Fabricius)); питающиеся листьями личинки и взрослые особи отряда Coleoptera, включающего долгоносиков семейств Anthribidae, Bruchidae и Curculionidae (например, долгоносик хлопковый (Anthonomus grandis Boheman), долгоносик рисовый водяной (Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel), долгоносик амбарный (Sitophilus granarius Linnaeus), долгоносик рисовый (Sitophilus oryzae Linnaeus)); листоеды мелкие, листоеды огуречные, повреждающие корни личинки, листоеды, жуки колорадские и моли-минеры узкокрылые семейства Chrysomelidae (например, жук колорадский (Leptinotarsa decemlineata Say), блошка длинноусая западная (Diabrotica virgifera virgifera LeConte)); хрущи и другие жуки семейства Scaribaeidae (например, хрущик японский (Popillia japonica Newman) и хрущ европейский (Rhizotrogus majalis Razoumowsky)); кожееды семейства Dermestidae; личинки щелкуна семейства Elateridae; короеды семейства Scolytidae и хрущаки мучные семейства Tenebrionidae. Кроме того, сельскохозяйственные и несельскохозяйственные вредители определяются группой, в которую входят: взрослые особи и личинки отряда Dermaptera, к которому относятся уховертки семейства Forficulidae (например, уховертка европейская (Forficula auricularia Linnaeus), уховертка черная (Chelisoches morio Fabricius)); взрослые особи и нимфы отрядов Hemiptera и Homoptera, такие как клопы-слепняки семейства Miridae, цикады семейства Cicadidae, цикадки (например, Empoasca spp.) семейства Cicadellidae, дельфациды семейств Fulgoroidae и Delphacidae, горбатки семейства Membracidae, листоблошки семейства Psyllidae, белокрылки семейства Aleyrodidae, тли семейства Aphididae, филлоксера семейства Phylloxeridae, червецы мучнистые семейства Pseudococcidae, щитовки семейств Coccidae, Diaspididae и Margarodidae, мелкие членистоногие семейства Tingidae, клопы-щитники семейства Pentatomidae, клопы белокрылые (например, Blissus spp.) и другие наземники семейства Lygaeidae, пенницы семейства Cercopidae, клопы-ромбовики семейства Coreidae и красноклопы и красноклопы хлопковые семейства Pyrrhocoridae. Включаются также взрослые особи и личинки отряда Acari (клещи), такие как клещики паутинные и клещики красные семейства Tetranychidae (например, паутинный клещик (Panonychus ulmi Koch), клещик паутинный двупятнистый (Tetranychus urticae Koch), клещик McDaniel (Tetranychus mcdanieli McGregor)), клещики плоские семейства Tenuipalpidae (например, клещик плоский цитрусовый (Brevipalpus lewisi McGregor)), вредители почек и ржавчинные клещики семейства Eriophyidae и другие питающиеся листьями клещики и клещики, влияющие на здоровье человека и животных, т.е. клещики пыли семейства Epidermoptidae, железницы семейства Demodicidae, чесоточные зудни семейства Glycyphagidae, иксодовые клещи отряда Ixodidae (например, клещ олений (Ixodes scapularis Say), вызывающий паралич клещ австралийский (Ixodes holocyclus Neumann), иксодовый клещ изменчивый (Dermacentor variabilis Say), клещ "одинокой звезды" (Amblyomma americanum Linnaeus) и клещи конский и чесоточный семейств Psoroptidae, Pyemotidae и Sarcoptidae; недоразвившиеся и взрослые особи отряда Orthoptera, к которому относятся кузнечиковые, настоящие саранчовые и прямокрылые насекомые с укороченными надкрыльями или бескрылые (например, кобылки (например, Melanoplus sanguinipes Fabricius, M. differentialis Thomas), саранча американская (например, Schistocerca americana Drury), саранча африканская (Schistocerca gregaria Forskal), саранча перелетная (Locusta migmtoria Linnaeus), сверчок домовый (Acheta domesticus Linnaeus), медведки (Gryllotalpa spp.)); недоразвившиеся и взрослые особи отряда Diptera, к которому относятся моли-минеры узкокрылые, комары-дергуны, дрозофилы (Tephritidae), мушки шведские (например, Oscinella frit Linnaeus), находящиеся в почве личинки мух домовых (например, Musca domestica Linnaeus), мухи домовые малые (например, Fannia canicularis Linnaeus, F.femoralis Stein), жигалки осенние (например, Stomoxys calcitrans Linnaeus), мухи полевые, жигалки коровьи малые, падальные мухи (например, Chrysomya spp., Phormia spp.) и другие вредители-мухи настоящие, слепни (например, Tabanus spp.), оводы (например, Gastrophilus spp., Oestrus spp.), личинки бычьего овода (например, Hypoderma spp.), оленьи слепни (например, Chrysops spp.), кровососки овечьи (например, Melophagus ovinus Linnaeus) и другие Brachycera, москиты (например, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp.), мошки (например, Prosimulium spp., Simulium spp.), мокрецы, москиты, sciarids и другие Nematocera; недоразвившиеся и взрослые особи отряда Thysanoptera, к которому относятся трипсы табачные (Thrips tabaci Lindeman) и другие питающиеся листьями трипсы; насекомые-вредители отряда Hymenoptera, к которому относятся муравьи (например, муравей-древоточец красный (Camponotus ferrugineus Fabricius), муравей-древоточец пенсильванский (Camponotus pennsylvanicus De Geer), фараонов муравей (Monomorium pharaonis Linnaeus), васмания (Wasmannia auropunctata Roger), муравей Рихтера (Solenopsis geminata Fabricius), муравей огненный импортный красный (Solenopsis invicta Buren), муравей аргентинский (Iridomyrmex humilis Mayr), паратрехина (Paratrechina longicornis Latreille), муравей дерновый (Tetramorium caespitum Linnaeus), лазий американский (Lasius alienus Förster), муравей (Tapinoma sessile Say)), пчелы (включая пчел-плотников), шершни, осы и роющие осы; насекомые-вредители отряда Isoptera, к которому относятся термит желтоногий (Reticulitermes flavipes Kollar), термит (Reticulitermes hesperus Banks), термит (Coptotermes formosanus Shiraki), термит вест-индский (Incisitermes immigrans Snyder) и другие влияющие на рентабельность термиты; насекомые-вредители отряда Thysanura, такие как чешуйница обыкновенная (Lepisma saccharina Linnaeus) и чешуйница домашняя (Thermobia domestica Packard); насекомые-вредители отряда Mallophaga, к которому относятся вошь головная (Pediculus humanus capitis De Geer), вошь платяная (Pediculus humanus humanus Linnaeus), пухоед (Menacanthus strаmineus Nitszch), власоед собачий (Trichodectes canis De Geer), пухоед куриный пестробрюхий (Goniocotes gallinae De Geer), вошь овечья (Bovicola ovis Schrank), вошь крупного рогатого скота коротконосая кровососущая (Haematopinus eurysternus Nitzsch), вошь крупного рогатого скота долгоносая кровососущая (Linognathus vituli Linnaeus) и другие сосущие и жующие паразитические вши, поражающие человека и животных; насекомые-вредители отряда Siphonoptera, к которому относятся, блоха крысиная азиатсткая (Xenopsylla cheopis Rothschild), блоха кошачья (Ctenocephalides felis Douche), блоха собачья (Ctenocephalides canis Curtis), блоха куриная (Ceratophyllus gallinae Schrank), блоха присасывающаяся (Echidnophaga gallinacea Westwood), блоха человеческая (Pulex irritans Linnaeus) и другие блохи, поражающие млекопитающих и птиц. Также в число членистоногих вредителей, охватываемых изобретением, входят: паукообразные отряда Araneae, такие как паук-отшельник коричневый (Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik) и паук-ткач черный (Latrodectus mactans Fabricius), симфилы отряда Scutigeromorpha, такие как мухоловка обыкновенная (Scutigera coleoptrata Linnaeus). Соединения по настоящему изобретению проявляют также активность в отношении членов классов Nematoda, Cestoda, Trematoda и Acanthocephala, включая экономически значимых членов отрядов Strongylida, Ascaridida, Oxyurida, Rhabditida, Spirurida и Enoplida, таких как, но не в порядке ограничения, влияющие на рентабельность сельскохозяйственные вредители (т.е. нематоды корневых наростов рода Meloidogyne, повреждающие нематоды рода Pratylenchus, повреждающие корни нематоды рода Trichodorus и проч.) вредители, влияющие на здоровье животного и человека (т.е. все экономически значимые трематоды, ленточные черви и круглые черви, такие как Strongylus vulgaris у лошадей, Toxocara canis у собак, Haemonchus contortus у овец, Dirofilaria immitis Leidy у собак, Anoplocephala perfoliata у лошадей, Fasciola hepatica Linnaeus у жвачных животных и проч.).
Соединения по настоящему изобретению проявляют, в частности, высокую активность против вредителей отряда Lepidoptera (например, таких как Alabama argillacea Hübner (гусеница совки хлопковой американской), Archips argyrospila Walker (листовертка), A. rosana Linnaeus (листовертка резанная золотистая) и другие виды Archips, Chilo suppressalis Walker (точильщик рисового стебля), Cnaphalocrosis medinalis Guenee (листовертка рисовая), Crambus caliginosellus Clemens (огневка), Crambus teterrellus Zincken (огневка), Cydia pomonella Linnaeus (плодожорка яблонная), Earias insulana Boisduval (совка хлопковая), Earias vittella Fabricius (совка хлопковая пятнистая), Helicoverpa armigera Hübner (совка хлопковая американская), Helicoverpa zea Boddie (совка хлопковая), Heliothis virescens Fabricius (совка), Herpetogramma licarsisalis Walker (луговой мотылек), Lobesia botrana Denis & Schiffermüller (листовертка виноградная), Pectinophora gossypiella Saunders (розовый коробочный червь хлопчатника), Phyllocnistis citrella Stainton (моль-минер цитрусовая), Pieris brassicae Linnaeus (белянка капустная), Pieris rapae Linnaeus (белянка репная), Plutella xylostella Linnaeus (моль капустная), Spodoptera exigua Hübner ("походный червь" свекловичный), Spodoptera litura Fabricius (совка табачная, гусеница), Spodoptera frugiperda J. E. Smith ("походный червь" падающий), Trichoplusia ni Hübner (совка ни) и Tuta absoluta Meyrick (моль-минер)). Соединения по настоящему изобретению обладают также коммерчески значимой активностью в отношении членов отряда Homoptera, в который входят: Acyrthisiphon pisum Harris (тля гороховая), Aphis craccivora Koch (тля черная люцерновая), Aphis fabae Scopoli (тля черная бобовая), Aphis gossypii Glover (тля хлопковая, тля бахчевая), Aphis pomi De Geer (тля яблонная), Aphis spiraecola Patch (тля таволговая), Aulacortum solani Kaltenbach (тля вьюнковая), Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (тля земляничная), Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (тля пшеничная русская), Dysaphis plantaginea Paaserini (тля розовая), Eriosoma lanigerum Hausmann (тля кровяная яблонная), Hyalopterus pruni Geoffroy (тля мучнистая сливовая), Lipaphis erysimi Kaltenbach (тля ложнокапустная), Metopolophium dirrhodum Walker (тля злаковая), Macrosipum euphorbiae Thomas (тля картофельная листовая), Myzus persicae Sulzer (тля персиковая-картофельная, тля персиковая зеленая), Nasonovia ribisnigri Mosley (тля салатная), Pemphigus spp. (тля корневая и тля галлообразующая), Rhopalosiphum maidis Fitch (тля кукурузная листовая), Rhopalosiphum padi Linnaeus (тля черешневая), Schizaphis graminum Rondani (тля злаковая обыкновенная), Sitobion avenae Fabricius (тля злаковая), Therioaphis maculata Buckton (тля люцерновая), Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (тля чайная) и Toxoptera citricida Kirkaldy (тля цитрусовая); Adelges spp. (хермес); Phylloxera devastatrix Pergande (филлоксера гикори); Bemisia tabaci Gennadius (белокрылка табачная, белокрылка бататная), Bemisia argentifolii Bellows & Perring (белокрылка магнолиевая), Dialeurodes citri Ashmead (белокрылка цитрусовая) и Trialeurodes vaporariorum Westwood (белокрылка тепличная); Empoasca fabae Harris (цикадка картофельная), Laodelphax striatellus Fallen (цикадка), Macrolestes quadrilineatus Forbes (цикадка), Nephotettix cinticeps Uhler (цикадка), Nephotettix nigropictus Stеl (цикадка рисовая), Nilaparvata lugens Stеl (цикадка темная), Peregrinus maidis Ashmead (цикада кукурузная), Sogatella furcifera Horvath (цикада), Sogatodes orizicola Muir (дельфацид рисовый), Typhlocyba pomaria McAtee цикадка, Erythroneoura spp. (цикадка виноградная); Magicidada septendecim Linnaeus (цикада periodical cicada); Icerya purchasi Maskell (червец австралийский желобчатый), Quadraspidiotus perniciosus Comstock (щитовка калифорнийская); Planococcus citri Risso (червец виноградный мучнистый); Pseudococcus spp. (комплекс других червецов); Cacopsylla pyricola Foerster (медяница грушевая), Trioza diospyri Ashmead (листоблошка хурмовая). Указанные соединения также активны в отношении членов отряда Hemiptera, в который входят: Acrosternum hilare Say (щитники), Anasa tristis De Geer (клоп тыквенный), Blissus leucopterus leucopterus Say (клоп белокрылый), Corythuca gossypii Fabricius (клоп хлопковый), Cyrtopeltis modesta Distant (клоп tomato bug), Dysdercus suturellus Herrich-Schäffer (красноклоп хлопковый), Euchistus servus Say (клопик brown stink bug), Euchistus variolarius Palisot de Beauvois (клопик one-spotted stink bug), Graptosthetus spp. (комплекс клопов-вредителей семян), Leptoglossus corculus Say (клоп-краевик leaf-footed pine seed bug), Lygus lineolaris Palisot de Beauvois (клопик луговой), Nezara viridula Linnaeus (клоп хлопково-огородный), Oebalus pugnax Fabricius (клопик rice stink bug), Oncopeltus fasciatus Dallas (клоп-наземник крупный), Pseudatomoscelis seriatus Reuter (травяной клоп хлопковый). К другим отрядам вредителей, для борьбы с которыми используются соединения по настоящему изобретению, относятся отряд Thysanoptera (например, Frankliniella occidentalis Pergande (трипс пшеничный западный), Scirthothrips citri Moulton (трипс цитрусовый), Sericothrips variabilis Beach (трипс соевых бобов) и Thrips tabaci Lindeman (трипс табачный) и отряд Coleoptera (например, Leptinotarsa decemlineata Say (жук колорадский), Epilachna varivestis Mulsant (божья коровка) и личинки щелкуна рода Agriotes, Athous или Limonius).
Соединения по настоящему изобретению могут быть также смешаны с одним или более другими биологически активными соединениями или агентами, включающими инсектициды, фунгициды, нематоциды, бактерициды, акарициды, регуляторы роста, такие как стимуляторы укоренения, хемостерилизаторы, полухимикалии, репелленты, аттрактанты, феромоны, стимуляторы питания, другие биологически активные соединения или энтомопатогенные бактерии, вирус или грибы, с целью получения многокомпонентного пестицида, обладающего еще более широким спектром применения в сельском хозяйстве. Такие композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать биологически эффективное количество, по меньшей мере, одного дополнительного биологически активного соединения или агента. Примерами таких биологически активных соединений или агентов, с которыми можно формулировать соединения по настоящему изобретению, являются: инсектициды, такие как абамектин, ацефат, ацетамиприд, авермектин, азадирахтин, азинфосметил, бифентрин, бинфеназат, бупрофезин, карбофуран, хлорфенапир, хлорфлуазурон, хлорпирифос, хлорпирифосметил, хромафенозид, клотианидин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, циромазин, дельтаметрин, диафентиурон, диазинон, дифлубензурон, диметоат, диофенолан, эмамектин, эндосульфан, эсфенвалерат, этипрол, фенотикарб, феноксикарб, фенпропатрин, фенпроксимат, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флуцитринат, тау-флувалинат, флуфеноксурон, фонофос, галофенозид, гексафлумурон, имидаклоприд, индоксакарб, изофенфос, луфенурон, малатион, метальдегид, метамидофос, метидатион, метомил, метопрен, метоксихлор, монокротофос, метоксифенозид, нитиазин, новалурон, оксамил, паратион, паратионметил, перметрин, форат, фозалон, фосмет, фосфамидон, пиримикарб, профенофос, пиметрозин, пиридалил, пирипроксифен, ротенон, спиносад, сульпрофос, тебуфенозид, тефлубензурон, тефлутрин, тербуфос, тетрахлорвинфос, тиаклоприд, тиаметоксам, тиодикарб, тиосультап-натрий, тралометрин, трихлорфон и трифлумурон; фунгициды, такие как ацибензолар, азоксистробин, беномил, бластицидин-S, смесь Bordeaux'a (трехосновный сульфат меди), бромуконазол, карпропамид, каптафол, каптан, карбендазим, хлоронеб, хлороталонил, оксихлорид меди, соли меди, цифлуфенамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, (S)-3,5-дихлор-N-(3-хлор-1-этил-1-метил-2-оксопропил)-4-метилбензамид (RH 7281), диклоцимет (S-2900), дикломезин, диклоран, дифеноконазол, (S)-3,5-дигидро-5-метил-2-(метилтио)-5-фенил-3-(фениламино)-4H-имидазол-4-он (RP 407213), диметоморф, диметоксистробин, диниконазол, диниконазол-M, додин, эдифенфос, эпоксиконазол, фамоксадон, фенамидон, фенаримол, фенбуконазол, фенкарбамид (SZX0722), фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фентинацетат, фентингидроксид, флуазинам, флудиоксонил, флуметовер (RPA 403397), флухинконазол, флусилазол, флутоланил, флутриафол, фолпет, фозетил-алюминий, фуралаксил, фураметапир (S-82658), гексаконазол, ипконазол, ипробенфос, ипродион, изопротиолан, казугамицин, крезоксим-метил, манкозеб, манеб, мефеноксам, мепронил, металаксил, метконазол, метоминостробин/феноминостробин (SSF-126), миклобутанил, нео-асозин (метанарсонат железа), оксадиксил, пеконазол, пенцикурон, пробеназол, прохлораз, пропамокарб, пропиконазол, пирифенокс, пираклостробин, пириметанил, пирохилон, хиноксифен, спироксамин, сера, тебуконазол, тетраконазол, тиабендазол, тифлузамид, тиофанат-метил, тирам, тиадинил, триадимефон, триадименол, трициклазол, трифлоксистробин, тритиконазол, валидамицин и винклозолин; нематоциды, такие как альдикарб, оксамил и фенамифоз; бактерициды, такие как стрептомицин; акарициды такие как амитраз, хинометионат, хлоробензилат, цигексатин, дикофол, диенохлор, этоксазол, феназахин, фенбутатиноксид, фенпропатрин, фенпироксимат, гекситиазокс, пропаргит, пиридабен и тебуфенпирад; и биологические агенты, такие как Bacillus thuringiensis, включая ssp. aizawai и kurstaki, дельта-эндотоксин Bacillus thuringiensis, бакуловирус и энтомопатогенные бактерии, вирус и грибок. Соединения по настоящему изобретению и композиции из них могут быть нанесены на расстения, генетически трансформированные таким образом, что они экспрессируют белки, токсичные по отношению к беспозвовоночным вредителям (такие как токсин Bacillus thuringiensis). Действие экзогенно нанесенных соединений по настоящему изобретению, предназначенных для борьбы с беспозвоночными вредителями, может быть синергичным с действием белков токсина.
Общие ссылки на сельскохозяйственные пестициды приведены в The Pesticide Manual, 12th Edition, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2000.
Предпочтительные инсектициды и акарициды для смешивания с соединениями по настоящему изобретению включают пиретроиды, такие как циперметрин, цигалотрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, эсфенвалерат, фенвалерат и тралометрин; карбаматы, такие как фенотикарб, метомил, оксамил и тиодикарб; неоникотиноиды, такие как клотианидин, имидаклоприд и тиаклоприд; нейронные блокаторы натриевых каналов, такие как индоксакарб; инсектицидные макрокристаллические лактоны, такие как спиносад, абамектин, авермектин и эмамектин; антагонисты γ-аминомасляной кислоты (GABA), такие как эндосульфан, этипрол и фипронил; инсектицидные карбамиды, такие как флуфеноксурон и трифлумурон; имитаторы ювенильного гормона, такие как диофенолан и пирипроксифен; пиметрозин и амитраз. Предпочтительные биологические агенты для смешивания с соединениями по настоящему изобретению включают Bacillus thuringiensis и дельта-эндотоксин Bacillus thuringiensis, и, кроме того, распространенные в природе и гинетически модифицированные вирусные инсектициды, включающие члены семейства Baculoviridae, а также грибы-энтомофаги.
Наиболее предпочтительные смеси включают смесь соединения по настоящему изобретению с цигалотрином; смесь соединения по настоящему изобретению с бета-цифлутрином; смесь соединения по настоящему изобретению с эсфенвалератом; смесь соединения по настоящему изобретению с метомилом; смесь соединения по настоящему изобретению с имидаклопридом; смесь соединения по настоящему изобретению с тиаклопридом; смесь соединения по настоящему изобретению с индоксакарбом; смесь соединения по настоящему изобретению с абамектином; смесь соединения по настоящему изобретению с эндосульфаном; смесь соединения по настоящему изобретению с этипролом; смесь соединения по настоящему изобретению с фипронилом; смесь соединения по настоящему изобретению с флуфеноксуроном; смесь соединения по настоящему изобретению с пирипроксифеном; смесь соединения по настоящему изобретению с пиметрозином; смесь соединения по настоящему изобретению с амитразином; смесь соединения по настоящему изобретению с Bacillus thuringiensis и смесь соединения по настоящему изобретению с дельта-эндотоксином Bacillus thuringiensis.
В некоторых случаях комбинации с другими соединениями, пригодными для борьбы с беспозвоночными вредителями, или агентами, обладающими схожим спектром действия, но другой формой воздействия, в особенности удобны для подавления устойчивости. Таким образом, композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать биологически эффективное количество, по меньшей мере, одного дополнительного, приемлемого для борьбы с беспозвоночными вредителями, соединения или агента, обладающего подобным спектром действия, но отличающееся способом воздействия. Контактирование растения, генетически модифицированного с целью экспрессии защищающего растение соединения (например, белка), или участков растения с биологичеки эффективным количеством соединения по изобретению может также обеспечивать более широкий спектр защиты растения и благоприятно для подавления устойчивости.
Борьба с беспозвоночными вредителями при сельскохозяйственных и несельскохозяйственных применениях осуществляется путем внесения одного или более соединений по настоящему изобретению, в эффективном количестве, в окружающую вредителей среду, охватывающую сельскохозяйственные или несельскохозяйственные участки заражения вредителями, на требующую защиты поверхность, либо непосредственно на вредителей, с которыми осуществляется борьба. Таким образом, настоящее изобретение включает также способ борьбы с беспозвоночным вредителем в сельскохозяйственном и/или несельскохозяйственном применениях, состоящий в контактировании беспозвоночного вредителя или окружающей его среды с биологически эффективным количеством одного или более соединений по изобретению, или с композицией, включающей, по меньшей мере, одно такое соединение, или с композицией, включающей, по меньшей мере, одно такое соединение и эффективное количество, по меньшей мере, одного дополнительного биологически активного соединения или агента. Примеры подходящих композиций, содержащих соединение по изобретению и эффективное количество, по меньшей мере, одного дополнительного биологически активного соединения или агента, включают гранулированные композиции, в которых дополнительное биологически активное соединение или агент присутствует в той же грануле, что и соединение по изобретению, или в гранулах, отдельных от гранул соединения по изобретению.
Предпочтительным способом осуществления контакта является распыление. Альтернативно, гранулированная композиция, включающая соединение по изобретению, может быть нанесена на листья растений или введена в почву.
Соединения по настоящему изобретению также эффективны доставляются посредством поглощения растениями при контактировании растения с композицией, включающей соединение по настоящему изобретению, вносимой путем пропитки почвы жидким составом, введения гранулированного состава в почву, обработкой ящиков в питомнике или погружением саженцев. Соединения эффективны также при местном нанесении композиции, включающей соединение по настоящему изобретению, на участки заражения. Другие способы осуществления контакта включают применение соединения или композиции по изобретению в виде ядохимикатов для прямого или остаточного разбрызгивания, ядохимикатов для разбрызгивания с самолетов, применения в виде гелей, для дражирования семян, в микроинкапсулированном виде, для системного поглощения, в качестве приманок, в виде сережек (дискота), пищевых комочков, в аэрозольных опрыскивателях, фумигаторах, в виде аэрозолей, дустов и многое другое. Соединениями по настоящему изобретению могут также быть пропитаны материалы для изготовления устройств для борьбы с беспозвоночными (например, сетки от насекомых).
Соединения по настоящему изобретению могут быть включены в приманки, поедаемые беспозвоночными или вносимые внутрь устройств, таких как ловушки и тому подобное. Гранулы или приманки, содержащие активный ингредиент в пределах 0,01-5%, поддерживающие влажность агенты (агент) в пределах 0,05-10% и 40-99% растительной муки, эффективны для борьбы с находящимися в почве вредителями при очень низких дозах внесения, в частности при дозах активного ингредиента, которые являются летальными скорее при приеме в пищу, чем при непосредственном контакте.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в чистом виде, но наиболее часто они используются в виде состава, включающего одно или более соединений с подходящими носителями, разбавителями и ПАВ-ами (сурфактантами) и, возможно, в комбинации с пищевыми продуктами, в зависимости от предполагаемого конечного назначения. Предпочтительный способ применения включает распыление водной дисперсии соединения или раствора соединения в рафинированном масле. Комбинации с инсектицидными маслами, концентратами инсектицидных масел, связующими веществами для использования в разбрызгивателе, вспомогательными средствами, другими растворителями и синергистами, такими как пиперонилбутоксид, часто увеличивают эффективность соединения.
Доза внесения, требуемая для эффективной борьбы с вредителями (т.е. "биологически эффективное количество"), зависит от таких факторов, как виды беспозвоночных, с которыми осуществляется борьба, жизненный цикл вредителя, стадия жизни, размеры вредителя, местоположение, время года, хозяин - культура или животное, пищевое поведение, поведение при спаривании, влажность окружающей среды, температура и тому подобное. В нормальных условиях дозы внесения порядка 0,01-2 кг активного ингредиента на гектар являются достаточными для борьбы с вредителями в сельскохозяйственных экосистемах, но столь малые дозы, как 0,0001 кг/гектар, могут быть достаточными, либо могут потребоваться столь большие дозы, как 8 кг/гектар. Для несельскохозяйственных применений эффективные дозы потребления находятся приблизительно в пределах от 1,0 до 50 мг/квадратный метр, но столь малые дозы, как 0,1 мг/квадратный метр, могут быть достаточными, либо могут потребоваться столь большие дозы, как 150 мг/квадратный метр. Специалист в данной области легко может определить биологически эффективное количество, необходимое для требуемого уровня предупреждения вреда, наносимого беспозвоночными вредителями.
Следующие испытания демонстрируют эффективность соединений по настоящему изобретению в борьбе с конкретными вредителями. "Эффективность в борьбе" означает подавление развития членистоногих (включая гибель), приводящее к значительному снижению поедания растений. Однако достигаемая с помощью соединений защита посредством борьбы с вредителями не ограничивается указанными видами. Смотри таблицы характеристик A-C, содержащие описания соединений. В таблицах характеристик используются следующие обозначения: t означает третичный, i означает изо, Me означает метил, Et означает этил, Pr означает пропил, i-Pr означает изопропил, Bu означает бутил. Обозначение "Ex." означает "пример" и указанный номер отвечает номеру примера получения соединения.
*Смотри таблицу характеристик С в отношении данных Н1-ЯМР.
*Смотри таблицу характеристик С в отношении данных Н1-ЯМР.
ТАБЛИЦА ХАРАКТЕРИСТИК С
a Данные Н1-ЯМР указаны в м.д. сдвига сигнала в сторону слабого поля относительно тетраметилсилана. Взаимодействия определяются как (с) - синглет, (д) -дублет, (т) - триплет, (кв) - квартет, (м) - мультиплет, (дд) - двойной дублет, (дт) - двойной триплет, (уш.с) - уширенный синглет.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
ТЕСТ A
Предназначенный для оценки возможности борьбы с молью капустной (Plutella xylostetta) образец для испытания состоит из небольшого открытого контейнера с находящимся внутри растением редьки, в возрасте 12-14 дней. Указанный образец предварительно заражают 10-15 новорожденными гусеницами на кусочке пищи для насекомых, используя пробоотборник для выемки образца в форме пробки из слоя затвердевшей пищи для насекомых, в котором содержится множество растущих гусениц, и перенос этой пробки, содержащей гусениц и пищу, на испытуемый образец. После того как пищевая пробка высыхает гусеницы перемещаются на испытуемое растение.
Испытуемые соединения формулируют, используя раствор, содержащий, если не оговорено особо, 10% ацетона, 90% воды и 300 ч/млн. X-77® Spreader Lo-Foam Formula неионного поверхностно-активного вещества, содержащего алкиларилполиоксиэтилен, свободные жирные кислоты, гликоли и изопропанол (Loveland Industries, Inc.). Сформулированные соединения распыляют в 1 мл жидкости через SUJ2 распылительную насадку со 1/8 JJ специальным корпусом (Spraying Systems Co.), установленным на 1,27 см (0,5 дюймов) выше верхушки каждого из испытуемых образцов. Все экспериментальные соединения в этих испытаниях разбрызгивают при 250 ч/млн (или менее) и выполняют по три повтора. После разбрызгивания сформулированного испытуемого соединения каждый испытуемый образец оставляют сохнуть в течение 1 часа и затем надевают сверху черный экранирующий колпачок. Испытуемые образцы выдерживают в течение 6 дней в камере для выращивания при 25°C и относительной влажности 70%. Повреждение растения в результате поедания их насекомыми оценивают визуально по съеденным листьям.
Из числа испытанных соединений превосходный уровень защиты растений обеспечивают следующие (оценки 0-1, 10% или менее повреждения в результате выедания): 1*, 3, 4*, 5*, 6*, 7*, 8**.
ТЕСТ В
Предназначенный для оценки возможности борьбы с "походным червем" осенним (Spodoptera fugiperda) образец для испытания состоит из небольшого открытого контейнера с находящимся внутри растением зернового злака (кукурузой), в возрасте 4-5 дней. Указанный образец предварительно заражают (используя пробоотборник с трубкой) 10-15-ю 1-дневными гусеницами на кусочке пищи для насекомых.
Испытуемые соединения формулируют и разбрызгивают при 250 ч/млн (или менее), как указано в тесте А. Выполняют по три повтора для обработки. После опрыскивания испытуемые образцы выдерживают в камере для выращивания и затем визуально оценивают, как указано в тесте А.
Из числа испытанных соединений превосходный уровень защиты растений обеспечивают следующие (10% или менее повреждения в результате поедания): 1*, 4**, 5*.
ТЕСТ С
Предназначенный для оценки возможности борьбы с совкой (Heliothis virescens) образец для испытания состоит из небольшого открытого контейнера с находящимся внутри растением хлопка, в возрасте 6-7 дней. Указанный образец предварительно заражают (используя пробоотборник с трубкой) 8 2-дневными гусеницами на кусочке пищи для насекомых.
Испытуемые соединения формулируют и разбрызгивают при 250 ч/млн (или менее), как указано в тесте А. Выполняют по три повтора для обработки. После опрыскивания испытуемые образцы выдерживают в камере для выращивания и затем визуально оценивают, как указано в тесте А.
Из числа испытанных соединений очень хороший и превосходный уровни защиты растений обеспечивают следующие (20% или менее повреждения в результате поедания): 1*, 4**, 5*, 6*.
ТЕСТ D
Предназначенный для оценки возможности борьбы с "походным червем" свекловичным (Spodoptera exigua) образец для испытания состоит из небольшого открытого контейнера с находящимся внутри растением кукурузы, в возрасте 4-5 дней. Указанный образец предварительно заражают (используя пробоотборник с трубкой) 10-15 1-дневными гусеницами на кусочке пищи для насекомых.
Испытуемые соединения формулируют и разбрызгивают при 250 ч/млн (или менее), как указано в тесте А. Выполняют по три повтора для обработки. После опрыскивания испытуемые образцы выдерживают в камере для выращивания и затем визуально оценивают, как указано в тесте А.
Из числа испытанных соединений очень хороший и превосходный уровни защиты растений обеспечивают следующие (20% или менее повреждения в результате поедания): 1*, 4*, 5*, 6*.
* Испытано при 50 ч/млн. ** Испытано при 10 ч/млн.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ОРТОЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛАМИДЫ, СПОСОБ БОРЬБЫ С НАСЕКОМЫМИ, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С НАСЕКОМЫМИ, ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2002 |
|
RU2283839C2 |
| ИЗОКСАЗОЛИНЫ ДЛЯ БОРЬБЫ С БЕСПОЗВОНОЧНЫМИ ВРЕДИТЕЛЯМИ | 2006 |
|
RU2433123C2 |
| ИНСЕКТИЦИДНЫЕ АНТРАНИЛАМИДЫ | 2001 |
|
RU2278852C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ГАЛОГЕНАЛКИЛ-4,5-ДИГИДРОИЗОКСАЗОЛА | 2008 |
|
RU2536039C2 |
| СОЕДИНЕНИЕ, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С НАСЕКОМЫМИ, СПОСОБЫ БОРЬБЫ С НАСЕКОМЫМИ | 2002 |
|
RU2298007C2 |
| N-(2-ФТОР-2-ФЕНЭТИЛ)КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ НЕМАТИЦИДОВ И ЭНДОПАРАЗИТИЦИДОВ | 2014 |
|
RU2667779C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПЕСТИЦИДОВ | 2013 |
|
RU2641916C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПО ГЕТЕРОЦИКЛУ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ АЗОЛ ПЕСТИЦИДЫ | 2016 |
|
RU2758667C2 |
| СРЕДСТВО БОРЬБЫ С ВРЕДОНОСНЫМИ ГРИБАМИ И СПОСОБ БОРЬБЫ С ВРЕДОНОСНЫМИ ГРИБАМИ | 1996 |
|
RU2158083C1 |
| ФУНГИЦИДНЫЕ СМЕСИ | 2008 |
|
RU2478287C2 |
Описываются диамиды антраниловой кислоты формулы (Ia)
где А и В означают О, J означает 
, К вместе с двумя связанными с ним атомами образует фенильный цикл, необязательно замещенный 1 или 2 R4; R1 означает Н; R2 означает Н; R3 означает C1-С6-алкил; каждый из R4 независимо означает C1-С6-алкил; каждый из R5 независимо означает Н, C1-С6-алкил, C1-С6-галогеналкил, С2-С6-алкоксикарбонил или W; W означает фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из R6; каждый из R6 независимо означает C1-C4-алкил или галоген; m равно целому числу 1-3 и n равно целому числу 1-2. Технический результат - соединения обладают инсектицидной активностью. Описываются также способ борьбы с насекомыми и композиция для борьбы с насекомыми на основе соединения формулы (Ia). 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 15 табл.
где А и В означают О;
J означает
К вместе с двумя связанными с ним атомами образует фенильный цикл, необязательно замещенный 1 или 2 R4;
R1 означает H;
R2 означает Н;
R3 означает C1-С6-алкил;
каждый R4 независимо означает C1-С6-алкил;
каждый R5 независимо означает Н, C1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, С2-С6-алкоксикарбонил или W;
W означает фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из R6;
каждый R6 независимо означает С1-С4-алкил или галоген;
m равно целому числу 1-3 и
n равно целому числу 1-2.
одна из групп R4 присоединена к циклу К по одному из двух орто-положений по отношению к двум связанным с К атомам и указанный R4 означает С1-С4-алкил; и
один R5 означает W, a
каждый другой R5 независимо означает Н, С1-С4-алкил, C1-C4-галогеналкил или С2-С4-алкоксикарбонил.
J означает J-36;
R1 означает Н;
R2 означает Н;
R3 означает С1-С4-алкил;
каждый R4 независимо означает СН3, и одна группа R4 присоединена к циклу К по атому, смежному с группой NR1C(=A)J;
R5 означает W;
W означает
V означает СН или CF;
R6 означает С1-С4-алкил или галоген;
R8 означает С1-С6-галогеналкил.
1-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)-амино]карбонил]фенил]-3-трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
метил-1-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-5-[[[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]амино]карбонил]-1Н-пиразол-3-карбоксилат,
метил-4,5-дигидро-5-[[[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]-карбонил]фенил]амино]карбонил]-1-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат,
4,5-дигидро-N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-фенил]-1-(2-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
1-(2-фторфенил)-4,5-дигидро-N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)-амино]карбонил]фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
N-[2-[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-6-метилфенил]-4,5-дигидро-1-(2-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид и
1-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-N-[2-метил-6-[[1-метилэтил)-амино]карбонил]фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
| US 5091405, 25.02.1992 | |||
| US 5708170, 13.01.1998 | |||
| WO 9500208 A2, 05.01.1995 | |||
| КАРБОКСАНИЛИДЫ, АРТРОПОЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ БОРЬБЫ С АРТРОПОДАМИ | 1991 |
|
RU2096409C1 |
| Инсектоакарицидная композиция | 1986 |
|
SU1612985A3 |
