Белок р53 является онко-супрессором, который выполняет главную функцию при защите от развития опухоли. Он способствует сохранению целостности клеток и предотвращает размножение клонов поврежденных клеток, индуцируя прекращение роста или апоптоз. На молекулярном уровне белок р53 представляет собой фактор транскрипции, который может активировать набор генов, принимающих участие в регуляции клеточного цикла и апоптоза. Белок р53 является эффективным ингибитором клеточного цикла, который строго регулируется белком MDM2 на клеточном уровне. MDM2 и р53 образуют систему контроля по принципу обратной связи. MDM2 может связывать р53 и ингибировать его способность переактивировать контролируемые белком р53 гены. Кроме того, MDM2 опосредует убиквитин-зависимую деградацию белка р53. Белок р53 может активировать экспрессию гена MDM2, повышая таким образом клеточный уровень белка MDM2. Указанная система обратной связи обеспечивает сохранение низкого уровня как MDM2, так и белка р53 в нормальных пролиферирующих клетках. MDM2 является также кофактором E2F, который играет центральную роль в регуляции клеточного цикла.
Соотношение MDM2/p53 (E2F) нарушается при многих видах опухолевых заболеваний. Установлено, например, что часто встречающиеся молекулярные дефекты в локусе p16INK4/p19ARF оказывают влияние на деградацию белка MDM2. Ингибирование взаимодействия MDM2/p53 в опухолевых клетках белком р53 дикого типа должно привести к накоплению р53, прекращению клеточного роста и/или апоптозу. Следовательно, антагонисты MDM2 можно использовать при разработке нового подхода в онкологии в отдельности или в комбинации с широким спектром других противоопухолевых средств. Эффективность такой стратегии установлена при использовании различных высокомолекулярных агентов (например, антител, антисмысловых олигонуклеотидов, пептидов) для ингибирования взаимодействия MDM2/p53. Также, как и р53, MDM2 связывается с E2F по консервативному участку связывания и активирует Е2F-зависимую транскрипцию циклина А, свидетельсвуя о том, что антагонисты MDM2 могут влиять на уровень р53 в мутантных клетках.
В статье Wells и др., J. Org. Chem., 37, 2158-2161 (1972) сообщается о синтезе имидазолинов. В статье Hunter и др., Can. J. Chem., 50, 669-677 (1972) сообщается о получении соединений амарина и изоамарина, хемилюминесцентные свойства которых исследовались ранее (McCapra и др., Photochem. and Photobiol., 4, 1111-1121 (1965)). В статье Zupanc и др., Bull. Soc. Chem. and Technol. (Югославия), 27/28, 71-80 (1980-81) сообщается о применении триарилимидазолинов в качестве исходных материалов при получении производных ЭДТА. В ЕР 363061 (Matsumoto) описано применение производных имидазолина в качестве иммуномодуляторов. Установлено, что соединения обладают низкой токсичностью. Предлагается использовать указанные соединения для лечения и/или профилактики ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной волчанки, красной волчанки и ревматической атаки. В WO 00/78725 (Choueiry и др.) описан способ получения замещенных соединений амидина и установлено, что соединения типа имидазолина могут применяться для лечения диабета и связанных с ним заболеваний, включающих нарушенную утилизацию глюкозы.
Настоящее изобретение относится по меньшей мере к соединению формулы I
и к его фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, где
R означает -C=OR1, где
R1 выбирают из ряда C1-С6алкил, -С=СНСООН, -NHCH2CH2R2,
-N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(СН3)СН2СН2NCH3,
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3,
насыщенные 4-, 5- и 6-членные циклы и насыщенные и ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, и необязательно замещенные группой, выбранной из ряда C1-С6алкил, -C=O-R5,
-ОН, C1-С6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, C1-С6алкил, необязательно замещенный группой -NH2, -N-(С1-С6)алкил, -SO2СН3, =O, -СН2-С=ОСН3, и 5- и 6-членные насыщенные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, где
R5 выбирают из ряда Н, C1-С6алкил, -NH2, -N-(С1-С6)алкил, C1-С6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, и C1-С6алкил, необязательно замещенный группой -NH2,
R2 выбирают из ряда -N(СН3)СН3, -NCH2CH2NH2, -NH2, морфолинил и пиперазинил,
X1, Х2 и Х3 независимо выбирают из ряда -ОН, С1-С2алкил, C1-С6алкокси, -Cl, -Br, -F, -СН2OCH3 и -СН2OCH2СН3, или один из X1, X2 или Х3 означает водород, а два других независимо выбирают из ряда гидрокси, C1-С6алкил, С1-С6алкокси, -Cl, -Br, -F, -CF3, -СН2ОСН3, -СН2OCH2СН3, -OCH2CH2R3,
-ОСН2CF3 и -OR4, или один из X1, Х2 или Х3 означает водород, а два других вместе с двумя атомами углерода, включая связи между ними в составе бензольного цикла, к которому они необязательно присоединены, образуют 5- или 6-членный насыщенный цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, где
R3 выбирают из ряда -F, -ОСН3, -N(СН3)СН3, -Cl, -Br, ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере одий гетероатом, выбранный из ряда S, N и О,
R4 означает 3-5-членный насыщенный цикл, а
Y1 и Y2 каждый независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C=N и -С=СН.
Другим объектом настоящего изобретения является по меньшей мере одно соединение формулы II
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где
R означает -C=OR1, где
R1 выбирают из ряда C1-С6алкил, насыщенные 5- и 6-членные циклы, насыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, и необязательно замещенные группой, выбранной из ряда С1-С2алкил, C1-С3спирт, -N(СН3)СН3, -С=ОСН3 и 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О,
Х4 выбирают из ряда С1-С2алкил, С1-С6алкокси, фторэтокси, -Cl, -Br, -F, -OCH2C=OOQ, -O-(С1-С6)алкил, -ОСН2-циклопропил, -СН2ОСН2-фенил, насыщенные и ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, насыщенные и ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, где
Q выбирают из ряда водород и C1-С6алкил,
Y1 и Y2 независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C=N и С=СН,
при условии, если Y1 и Y2 оба означают -Cl, a R1 означает -СН3 или фенил, то
Х4 не означает -Cl.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и применение таких соединений в терапии, прежде всего при лечении онкологических заболеваний.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения указанных соединений.
Настоящее изобретение относится к цис-имидазолинам, которые являются низкомолекулярными ингибиторами взаимодействия MDM2/p53. При испытании в бесклеточной среде или на клетках установлено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют взаимодействие белка MDM2 с пептидным аналогом белка р53 с эффективностью в 100 раз выше, по сравнению с пептидом белка р53. При испытании на клетках указанные соединения проявляют "механистическую" активность. Инкубация опухолевых клеток с р53 дикого типа приводит к накоплению белка р53, индукции гена р21, регулируемого белком р53, и остановке клеточного цикла в фазе G1 и G2. Это приводит к высокой антипролиферативной активности in vitro в отношении клеток, содержащих р53 дикого типа. Напротив, такая активность не наблюдается в отношении опухолевых клеток, содержащих мутантный р53, при сравнимых концентрациях анализируемых соединений. Следовательно, активность антагонистов MDM2 вероятно связана с механизмом действия белка MDM2. Эти соединения могут представлять собой эффективные и селективные противоопухолевые агенты.
Если не указано иное, термины, используемые в описании заявки для иллюстрации объема и сущности изобретения, имеют следующие значения.
"Эффективное количество" означает количество соединения, которое является эффективным для профилактики, снижения интенсивности или подавления симптомов заболевания или для продления жизни субъекта, нуждающегося в лечении.
"Галоген" означает фтор, хлор, бром или иод.
"Гетероатом" означает атом, выбранный из ряда N, О или S.
"IC50" означает концентрацию конкретного соединения, необходимую для ингибирования специфической определяемой активности на 50%. IC50 можно определить, как описано ниже.
«Алкил» означает насыщенный алифатический углеводород с прямой или разветвленной цепью. Термин «(низш.)алкильные» группы означает C1-С6алкильные группы и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил, гексил и т.п. В общем случае (низш.)алкил предпочтительно означает С1-С4алкил, более предпочтительно C1-С3алкил.
«Алкокси» означает -O-алкил. «(Низш.)алкокси» означает -O-(С1-С6)алкил.
Термин «насыщенный 4-, 5- и 6-членный цикл» для R1 предпочтительно означает циклопентил и циклогексил.
Термин «насыщенные и ненасыщенные 5-и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N или О" для R1 предпочтительно означает насыщенные или ненасыщенные циклические системы, такие как морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тиофенил, изоксазолил, фуранил и пиперазанил, более предпочтительно пиперазинил.
Термин «ненасыщенные 5- и 6-членные насыщенные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом» для R3 предпочтительно означает имидазолил.
Термин «3-5-членный насыщенный цикл» для R4 предпочтительно означает алифатический цикл, например циклопентил.
"Фармацевтически приемлемый сложный эфир" означает соответственно этерифицированное соединение формулы I, содержащее карбоксильную группу. Причем сложные эфиры обладают биологической активностью и свойствами соединений формулы I и расщепляются in vivo (в организме) с образованием соответствующей активной карбоновой кислоты.
Информацию относительно сложных эфиров и их применения с целью доставки фармацевтических соединений можно найти в монографиях Design of Prodrugs, ed. by H.Bundgaard, Elsevier (1985); а также H.Ansel и др., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th Ed., стр.108-109 (1995), Krogsgaard-Larsen и др., Textbook of Drug Design and Development, 2d Ed., стр.152-191 (1996).
«Фармацевтически приемлемая соль» означает обычные кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли, которые обладают биологической активностью и свойствами соединений по настоящему изобретению и которые получают из пригодных нетоксических органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли органических кислот, таких как паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п. Примеры основно-аддитивных солей включают соли аммония, калия, натрия и соли гидроксидов четвертичного аммония, таких, например, как гидроксид тетраметиламмония. Химическая модификация фармацевтического соединения (т.е. лекарственного средства) с образованием соли известна в данной области техники и используется с целью улучшения физической и химической устойчивости, гигроскопичности, текучести и растворимости соединений. См. H.Ansel и др., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th Ed., стр.196 и 1456-1457 (1995).
«Фармацевтически приемлемый», такой как фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и т.п., означает фармакологически приемлемый и практически не токсичный в отношении субъекта, которому вводят указанный материал.
"Замещенный", например замещенный алкил, означает, что заместитель может находиться в одном или более положении и, если не указано иное, заместители в каждом положении выбирают независимо из указанных групп. "Терапевтически эффективное количество" означает количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, которое в значительной степени ингибирует пролиферацию и/или предотвращает дифференциацию опухолевой клетки человека, включая линии опухолевых клеток человека.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
и к его фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, где
R означает -C=OR1, где
R1 выбирают из ряда C1-С6алкил, -С=СНСООН, -NHCH2CH2R2,
-N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2NCH3, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3,
насыщенные 4-, 5- и 6-членные циклы и насыщенные и ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, и необязательно замещенные группой, выбранной из ряда С1-С6алкил,
-C=O-R5, -ОН, C1-С6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, C1-С6алкил, необязательно замещенный группой -NH2, -N-(С1-С6)алкил, -SO2СН3, =O, -СН2-С=ОСН3, и 5- и 6-членные насыщенные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, где
R5 выбирают из ряда Н, C1-С6алкил, -NH2, -N-(С1-С6)алкил, C1-С6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, и C1-С6алкил, необязательно замещенный группой -NH2,
R2 выбирают из ряда -N(СН3)СН3, -NCH2CH2NH2, -NH2, морфолинил и пиперазинил,
X1, Х2 и Х3 независимо выбирают из ряда -ОН, С1-С2алкил, C1-С6алкокси, -Cl, -Br, -F, -СН2OCH3 и -СН2OCH2СН3, или один из X1, X2 или Х3 означает водород, а два других независимо выбирают из ряда гидрокси, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, -Cl, -Br, -F, -CF3, -СН2OCH3, -СН2OCH2СН3,
-ОСН2СН2R3, -ОСН2CF3 и -OR4, или один из X1, X2 или Х3 означает водород, а два других вместе с двумя атомами углерода, включая связи между ними в составе бензольного цикла, к которому они необязательно присоединены, образуют 5- или 6-членный насыщенный цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, где
R3 выбирают из ряда -F, -ОСН3, -N(СН3)СН3, -Cl, -Br, ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О,
R4 означает 3-5-членный насыщенный цикл, а
Y1 и Y2 каждый независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C=N и С=СН.
В предпочтительном варианте изобретение включает соединения формулы I, где Y1 и Y2 каждый независимо выбирают из ряда -Cl и -Br.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R1 выбирают из ряда морфолинил, пиперазинил, пиперадинил, циклопентил, циклогексил, тиофенил, изоксазолил, фуранил, пиперазинил, замещенный по меньшей мере одной группой, выбранной из ряда
C1-С3алкил, -С1-С2алкокси, -С=ОСН3, -SO2СН3, -С=O, -ОН, -CH2NH2,
-C=OCH2NH2, -С=ОСН2OH, -С=ОС(ОН)СН2OH, -СН2С(ОН)-СН2OH,
-C=ON(CH2-)2, -C-ONH2 и -С=ON(СН3)СН3, -С=ОСН(СН3)2, -СН2С=ОСН3,
-СН2СН(ОН)СН3, -СН(СН3)СН(ОН)СН3 и -СН2СН2OH.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где один из X1, X2 или Х3 означает водород,
а два других независимо выбирают из ряда гидрокси, С1-С5алкокси, -Cl, -Br, -F, -СН2OCH3, -СН2OCH2СН3, С1-С2алкил, -ОСН2СН2R3 и -OR4, где R3 выбирают из ряда -F, -ОСН3, -N(СН3)СН3, ненасыщенные 5-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, и где R4 означает циклопентил, более предпочтительно R3 означает имидазолил, или один из X1, X2 или Х3 означает водород, а два других вместе с двумя атомами углерода, включая связи между ними в составе бензольного цикла, к которому они необязательно присоединены, образуют 5-членный насыщенный цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О.
Предпочтительно, если один из X1, Х2 или Х3 означает водород, то два других независимо выбирают из ряда -ОСН3 и -СН2ОСН2СН3.
Более предпочтительно, если один из X1, Х2 или Х3 означает водород, то один или два других означают -О-С1алкил, -О-С2алкил или -O-С3алкил.
Еще один вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, где Х3 означает водород, а X1 и Х2 вместе с двумя атомами углерода, включая связи между ними в составе бензольного цикла, к которому они присоединены, образуют 6-членный насыщенный цикл, содержащий один гетероатом, который означает О.
Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, где одна из групп X1, Х2 и Х3 означает водород в метаположении, группу в ортоположении выбирают из С1-С5алкокси и -ОСН2CF3, а группа в параположении означает (низш.)алкокси. Предпочтительно группу X1, Х2 и Х3 в ортоположении выбирают из ряда этокси, изопропокси и -ОСН2CF3, а группу в параположении выбирают из метокси и этокси. В этом предпочтительном варианте R1 выбирают из ряда пиперазинил и замещенный пиперазинил.
Еще один вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, где одна из групп X1, Х2 и Х3 означает водород в метаположении, группа в ортоположении означает C1-С6алкокси, а группа в параположении означает -Cl, -Br или -F, или одна из групп X1, X2 и Х3 означает водород в параположении, две другие группы в ортоположении означают C1-С6алкокси, а группа в метаположении означает -Cl, -Br или -F.
Другой вариант изобретения относится к соединению формулы II
и его фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, где
R означает -C=OR1, где
R1 выбирают из ряда C1-С6алкил, насыщенные 5- и 6-членные циклы, насыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, и необязательно замещенные группой, выбранной из ряда С1-С2алкил, C1-С3спирт, -N(СН3)СН3, -С=ОСН3 и 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О,
Х4 выбирают из ряда С1-С2алкил, C1-С6алкокси, фторэтокси, -Cl, -Br, -F,
-OCH2C=OOQ, -O-(С1-С6)алкил, -ОСН2-циклопропил, -СН2OCH2-фенил,
насыщенные и ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, насыщенные и ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один
гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, где
Q выбирают из ряда водород и C1-С6алкил,
Y1 и Y2 независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C=N и С=СН, при условии, если Y1 и Y2 оба означают -Cl, a R1 означает -СН3 или фенил, то
Х4 не означает -Cl.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы II, где Х4 выбирают из ряда -СН3, C1-С6алкил, -Cl, -Br, -ОСН2С=OOQ, фенил и пирролидинил, более предпочтительно Х4 выбирают из ряда -СН3, C1-С6алкокси,
-ОСН2С=OOQ, фенил и пирролидинил, где Q означает водород или -СН2СН3.
Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы II, где R1 выбирают из ряда -СН(СН3)СН3, пиперазинил, пиперазинил, замещенный группой, выбранной из ряда, -СН3, -СН2СН2ОН и -С=ОСН3, пиперадинил и пиперадинил, замещенный группой, выбранной из ряда, пирролидинил, пиперадинил и -Н(СН3)СН3.
Более предпочтительно, C1-С6алкил в соединениях формулы II выбирают из ряда С1алкил, С2алкил и С3алкил.
Более предпочтительно, настоящее изобретение включает соединения формулы II, где Y1 и Y2 независимо выбирают из -Cl и -Br.
Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, где Х4 означает C1-С6алкокси в ортоположении, более предпочтительно C1-С6алкокси выбирают из ряда, этокси, изопропокси и 2-фторэтокси. В этом предпочтительном варианте R1 выбирают из ряда пиперазинил и замещенный пиперазинил.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, выбранным из ряда:
а) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
б) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]этанон,
в) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2,2-диметилпропан-1-он,
г) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]циклопентилметанон,
д) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]циклогексилметанон,
е) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]тиофен-2-илметанон,
ж) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]изоксазол-5-илметанон,
з) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]фуран-2-илметанон,
и) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,3-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
к) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
л) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
м) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-6-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
н) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
о) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
п) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанона,
р) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
с) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
т) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон,
у) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
ф) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
х) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
ц) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
ч) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
ш) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
щ) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](2,5-диметилпиперазин-1-ил)метанон,
э) бис-(2-гидроксиэтил)амид 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
ю) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-этилпиперазин-1-ил)метанон,
я) [1,4']-бипиперидинил-1'-ил[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]метанон,
аа) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
бб) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон,
вв) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон,
гг) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон,
дд) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
ее) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)метанон,
жж) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон,
зз) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](3-метилпиперазин-1-ил)метанон,
ии) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-2-метилпиперазин-1-ил}этанон,
кк) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-ил)метанон,
лл) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон,
мм) (4-аминометилпиперидин-1-ил)[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]метанон,
нн) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
оо) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
пп) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
рр) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
ее) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дйгидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
тт) 4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбальдегид,
УУ) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дйгидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
фф) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон,
хх) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон,
цц) 4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он и
чч) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон.
В другом варианте настоящее изобретение включает соединения формулы I, выбранные из ряда:
а) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
б) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
в) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
г) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон,
д) [1,4']-бипиперидинил-1'-ил[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]метанон,
е) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-этилпиперазин-1-ил)метанон,
ж) 4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
з) [4,5-бис-(4-цианофенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
и) 1-(4-{4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2-метоксиэтокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон,
к) 1-(4-{4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон,
л) 4-{4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-2-он,
м) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
н) трифторацетат метил(2-метиламиноэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
о) трифторацетат (2-диметиламиноэтил)метиламида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
п) трифторацетат (2-диметиламиноэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
р) трифторацетат (2-аминоэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
с) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метокси-фенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона,
т) трифторацетат [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метокси-2-пропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
у) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанона,
ф) гидрохлорид (2-морфолин-4-илэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
х) гидрохлорид (2-пиперазин-1-илэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
ц) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изобутокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
4) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](3-метилпиперазин-1-ил)метанона,
ш) трифторацетат {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2-метоксиэтокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанона,
щ) {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанон,
э) гидрохлорид {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-5 ил)метанона,
ю) 2-амино-1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
я) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксиэтанон,
аа) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-2,3-дигидроксипропан-1-он,
бб) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2,3-дигидроксипропил)пиперазин-1-ил]метанон,
вв) диметиламид 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
гг) амид 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
дд) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
ее) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон,
жж) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
зз) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
ии) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
кк) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
лл) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
мм) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
нн) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-этилпиперазин-1-ил)метанон,
оо) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон,
пп) амид 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
рр) диметиламид 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
ее) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-диметиламино-2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
тт) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-этилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
уу) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
фф) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этил-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
хх) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
цц) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-диметиламино-2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон и
чч) трифторацетат [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона.
В другом варианте настоящее изобретение включает соединения формулы I, выбранные из ряда:
а) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
б) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон,
в) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
г) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
д) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон,
е) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
ж) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
з) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
и) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
к) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-хроман-8-ил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
л) 4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
м) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон,
н) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
о) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон,
п) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
р) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
с) {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанон,
т) {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-имидазол-1-илэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанон,
у) гидрохлорид [2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
ф) гидрохлорид [2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанона,
х) гидрохлорид [2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона,
ц) [2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон,
ч) 1-{4-[2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
ш) гидрохлорид [2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанона,
щ) 4-[2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
э) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
ю) трифторацетат [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
я) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
аа) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанона,
бб) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,5-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
вв) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,5-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
гг) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
дд) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
ее) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
жж) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
зз) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанона,
ии) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
кк) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
лл) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
мм) трифторацетат [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
нн) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диизопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
оо) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,5-диизопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
пп) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-5-морфолин-4-илметилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
рр) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-гидроксиметил-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
ее) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-гидроксиметил-5-метоксиметилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]этанон,
тт) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-метокси-5-метоксиметилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
уу) 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-изобутирил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилбензойная кислота,
фф) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этоксиметил-2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
хх) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-6-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон и
цц) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этоксиметил-2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон.
В другом варианте настоящее изобретение включает соединения формулы I, выбранные из ряда:
а) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]метанон,
б) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-трео-[4-(2-гидрокси-1-метилпропил)пиперазин-1-ил]метанон,
в) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-эритро-[4-(2-гидрокси-1-метилпропил)пиперазин-1-ил]метанон,
г) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}пропан-2-он,
д) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][1,4]диазепан-1-илметанон,
е) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-1-метилпиперазин-2-он,
ж) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-2-метилпропан-1-он,
з) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбальдегид,
и) 4-{4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-2-он,
к) 4-{4,5-бис-(4-бромфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-2-он,
л) [4,5-бис-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
м) 1-{4-[2-(5-хлор-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон и
н) [5-(4-хлорфенил)-4-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон.
В другом варианте настоящее изобретение включает соединения формулы II, выбранные из ряда:
а) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
б) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-пара-толил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]этанон,
в) этиловый эфир {4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-изобутирил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,
г) {4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-изобутирил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}уксусная кислота,
д) 2-метил-1-[2,4,5-трис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пропан-1-он,
е) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]этанон,
ж) [2-(2-хлорфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
з) [2-(3-бромфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
и) [2-бифенил-3-ил-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
к) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-пирролидин-1-илфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
л) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
м) 1-[5-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-4-(4-нитрофенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
н) 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
о) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
п) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
р) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
с) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон,
т) [1,4']-бипиперидинил-1'-ил[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]метанон,
у) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
ф) {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-метилбутокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанон,
х) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-пентилоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
ц) трифторацетат [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
ч) трифторацетат [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
ш) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
щ) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
э) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон и
ю) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон.
Соединения по настоящему изобретению проявляют чрезвычайно высокую противоопухолевую активность в отношении различных линий опухолевых клеток. Такая противоопухолевая активность свидетельствует о том, что соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве противоопухолевых агентов.
Один из вариантов настоящего изобретения включает также фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно, фармацевтическая композиция по изобретению пригодна для перорального или парентерального введения.
Фармацевтические композиции можно вводить пероральным способом, например, в форме таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Соединения можно также вводить ректальным способом, например, с использованием суппозиториев, местным или чрескожным способом, например, с использованием мазей, кремов, гелей или растворов, или парентеральным способом, например, внутривенным, внутримышечным, подкожным, подоболочечным или чрескожным способом, например, с использованием инъекционных растворов.
Для получения таблеток, таблеток в оболочке, драже или твердых желатиновых капсул соединения по настоящему изобретению можно смешивать с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами. Примеры пригодных эксципиентов для таблеток, таблеток в оболочке, драже или твердых желатиновых капсул включают лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк или стеариновую кислоту или ее соли.
Пригодные эксципиенты для мягких желатиновых капсул включают, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.п.; в зависимости от природы активных компонентов в случае мягких желатиновых капсул обычно не требуется никаких эксципиентов.
Для получения растворов и сиропов пригодными эксципиентами являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар и глюкоза.
Эксципиенты для инъекционных растворов включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла.
Пригодные эксципиенты для суппозиториев и препаратов для местного или чрескожного введения включают, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры и полутвердые или жидкие полиолы.
Фармацевтические композиции могут также содержать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные вещества, обволакивающие агенты или антиоксиданты. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически ценные агенты.
В общем случае фармацевтический состав для перорального введения может представлять собой гранулу, таблетку, таблетку, покрытую сахарозой, капсулу, пилюлю, суспензию или эмульсию. Составы для парентеральной инъекции, например для введения внутривенным, внутримышечным и подкожным способом, можно использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или глюкозу для придания раствору изотонических свойств. Противоопухолевый агент можно также вводить в форме суппозитория или пессария, или такие агенты можно вводить местным способом в форме лосьона, раствора, крема, мази или распыляемого порошка.
Настоящее изобретение относится также к применению вышеуказанного соединения для получения лекарственного средства, более предпочтительно лекарственного средства, предназначенного для лечения или подавления нарушений клеточной пролиферации, более предпочтительно для лечения или подавления онкологических заболеваний.
Например, лекарственные средства предпочтительно используются для лечения или подавления рака молочной железы, толстой кишки, легких или предстательной железы.
Еще одним вариантом настоящего изобретения является способ лечения нарушений клеточной пролиферации, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Более предпочтительно способ по изобретению относится к способу, где нарушение клеточной пролиферации означает онкологическое заболевание, наиболее предпочтительно рак молочной железы, толстой кишки, легких или предстательной железы.
Наконец, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и соединениям формулы II для применения в терапевтических целях.
Соединения по настоящему изобретению предпочтительно характеризуются значениями IC50 от приблизительно 70 нМ до приблизительно 100 мМ.
Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению означает количество соединения, которое является эффективным для профилактики, снижения интенсивности или подавления симптомов заболевания или для продления жизни субъекта, нуждающегося в лечении. Способы определения терапевтически эффективного количества известны в данной области техники.
Терапевтически эффективное количество или доза соединения по настоящему изобретению может варьировать в широком интервале и ее определяют известными способами. Указанные дозы должны соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае, включая природу конкретного используемого соединения (соединений), предназначенного для введения, способ введения, состояние, подлежащее излечению, а также состояние пациента. В общем случае, при пероральном или парентеральном введении взрослому человеку массой приблизительно 70 кг достаточной является суточная доза от приблизительно 10 мг до приблизительно 10000 мг, предпочтительно от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг, хотя верхний предел можно превысить в соответствии с показаниями. Суточную дозу можно вводить в виде разовой дозы или раздельными дозами, или при парентеральном введении непрерывным вливанием.
Соединения по настоящему изобретению получают способом, показанным на следующих схемах. Исходные соединения известны в данной области техники или являются коммерческими препаратами. Приведенные на схемах группы и заместители имеют следующие значения:
V1, V2, V3, V4, V5 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, -OV6, -SV7, -NV8V9, -CONV8V9, -COOV10, галоген, нитро, трифторметил, C1-С6алкил, необязательно замещенный группой V11, и циклоалкил,
V1, V2 вместе образуют часть гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов и необязательно замещенного группой V10,
V2, V3 вместе образуют часть гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов и необязательно замещенного группой V10,
Y1, Y2 каждый независимо выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, нитро, циано
и -С=СН,
V выбирают из COV12 и CONV13V14,
V6 выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, необязательно замещенный группой V11, и циклоалкил,
V7 выбирают из группы, включающей водород и C1-С6алкил,
V8, V9 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил и циклоалкил,
V8, V9 вместе образуют часть гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов,
V10 выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил и циклоалкил,
V11 выбирают из группы, включающей -CONV8V9, -NV8V9, -COOV10, арил, галоген, C1-С6алкокси, морфолинил и гетероциклы,
V12 выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, циклоалкил, арил, гетероцикл и гетероарил,
V13 и V14 каждый независимо выбирают из группы, включающей C1-С6алкил, циклоалкил, С1-С4алкил, замещенный группой V11, или
V13 и V14 вместе образуют часть гетероцикла, такого, как морфолин, пиперидин, пирролидин и пиперазин, причем пиперазин замещен группой ряда C1-С6алкил, гидроксиалкил, ацил, ацил, замещенный гидрокси- и аминогруппами, алкилсульфонил, CONH2, -CONV8V9, кето, гидрокси, а пиперидин замещен диалкиламином, пирролидином или пиперидином.
Соединение формулы 2, которое является известным соединением или соединением, полученным известными методами, превращают в соединение формулы 3 при обработке газообразным HCl в этаноле в течение времени от нескольких ч до нескольких недель. Затем соединение формулы 3 вводят в реакцию с соединением формулы 4 в растворителе, таком, как этанол, при температуре от 60°С до 100°С, с образованием соединения формулы 5.
Если V означает COV12, соединение формулы 5 вводят в реакцию с соединением формулы ClCOV12 (известное соединение или соединение, полученное известными методами) при температуре от 0°С до 25°С в присутствии основания, такого как триэтиламин, с образованием соединения формулы 1.
Если V означает -CONV13V14 (при условии, что NHV13V14 является известным соединением или соединением, полученным известными методами), соединение формулы 5 вводят в реакцию с фосгеном при 0°С в присутствии основания, такого, как триэтиламин, с последующей обработкой соединением NHV13V14 с образованием соединения формулы 1.
Как показано на схеме II, если V15 замещенные пиперазины не являются коммерческими препаратами (V15 может означать ацил, ацил, замещенный гидроксилом, аминогруппу, защищенную аминогруппу и сульфонил), соединение формулы 7 получают следующим образом: соединения формулы 5 вводят в реакцию с фосгеном и триэтиламином при последующей обработке пиперазином с образованием соединения формулы 6. Соединение 6 вводят в реакцию с соединением V15Х с образованием соединения 7.
Как показано на схеме III, соединение формулы 8 можно получить из соединения формулы 6 по реакции с фосгеном и триэтиламином с последующей обработкой соединением NHV8V9, которое является известным соединением или соединением, полученным известными методами.
Мезо-1,2-диамин формулы 4 (Y1=Y2) получают по описанным методикам (Jennerwein М. и др., Cancer Res. Clin. Oncol., 114, 347-358 (1988), Vogtle F., Goldschmitt E., Chem. Ber., 109, 1-40 (1976)).
При необходимости соединение формулы 4, где Y1=Y2, можно получить по модифицированной известной методике. Для получения смеси 1,2-диаминов можно использовать эквимолярную смесь бензальдегидов и мезо-1,2-бис-(2-гидроксифенил)этан-1,2-диамина (схема IV) (Knolker H.J. и др., Tetrahedron Letters, 39, 9407 (1998)). Затем его вводят в реакцию с ди-трет-бутилкарбонатом в присутствии диметиламинопиридина с образованием соединения формулы 9, которое очищают методов ЖХВР. Затем соединение 9 превращают в соединение формулы 4 при обработке бромистоводородной кислотой в горячей уксусной кислоте.
Для получения соединения формулы 2, которое не является коммерческим препаратом, можно использовать множество известных методов. Пригодные способы синтеза этих бензонитрилов приводятся в примерах. Эти методы показаны на следующих схемах.
Соединение формулы 11 (V16 может означать любую пригодную группу, такую как V1, V2, V3, V4 или V5) можно получить алкилированием соединения формулы 10 соединением V6Х (X=Cl, Br, I) известными методами (схема V). Феноксид-анион получают при обработке основанием, таким, как карбонат цезия или карбонат калия. Обычно реакцию проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетоне. Заместитель V6 можно также ввести по реакции Мицунобу (см., например, Hughes D.L., Org. React., 42, 335-656 (1992)).
Соединение формулы 12 (V16 может означать любую пригодную группу, такую как V1, V2, V3, V4 или V5) можно превратить в бензонитрил 13 по известным методикам (Karmarkar S.N., Kelkar S.L., Wadia M.S., Synthesis, 510-512 (1985), Bergeron R.J. и др., J. Med. Chem., 42, 95-108 (1999)). Затем группу V можно ввести при использовании реагента V6Х (X означает Cl, Br, I) или по реакции Мицунобу с образованием бензонитрила 13 (схема VI).
Соединение формулы 15 можно получить бромированием или иодированием фенола 14 (схема VII ((V16 может означать любую пригодную группу, такую как V1, V2, V3, V4 или V5). Реакцию проводят с использованием N-бромсукцинимида/тетрагидрофурана или иода/ацетата таллия(I) (см., например, Carreno M.C., Garcia Ruano J.L., Sanz G., Toledo M.A., Urbano A., Synlett, 1241-1242 (1997), Cambie R.C., Rutledge P.S., Smith-Palmer Т., Woodgate P.D., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 1161-1164 (1976)). Затем вводят заместитель V6 при использовании реагента V6Х (X означает Cl, Br, I) или по реакции Мицунобу. Методы превращения ароматических галогенидов в соответствующие нитрилы известны в данной области (см., например, Okano Т., Iwahara M., Kiji J., Synlett, 243 (1998)). Цианирование галогенида 15 (X' означает Br, I) проводят с использованием цианида цинка в присутствии катализатора, такого как третракис(трифенилфосфин)палладий(0). В качестве растворителя используют диметилформамид, а температуру реакционной смеси поддерживают в интервале 80-110°.
На схеме VIII показано, что для получения бензонитрила формулы 17 можно использовать аминирование ароматического галогенида реагентом HNV7V8 в присутствии палладиевого катализатора (см., например, Harris M.C., Geis О., Buchwald S.L., J. Org. Chem., 64, 6019 (1999)).
Соединение формулы 13 (V16 может означать любую пригодную группу, такую как V1, V2, V3, V4 или V5) можно получить нуклеофильным замещением 2-галогенбензонитрила 18 (схема IX). (См., например, Х означает F: Wells K.M., Shi Y.-J., Lynch J.E., Humphrey G.R., Volante R.P., Reider P.J., Tetrahedron Lett., 37, 6439-6442 (1996); X означает NO2: Harrison C.R., Lett R.M., McCann S.F., Shapiro R., Stevenson T.M., WO 92/03421 (1992)).
Для получения бензонитрила формулы 21, где V1, V2, V3, V4 или V5 означают OV6, используют последовательное алкилирование диола 19 пригодным реагентом V6Х (X означает Cl, Br, I). Затем из бромидов 20 получают нитрилы 21 при использовании цианида цинка и катализатора Pd(0).
Некоторые из приведенных ниже примеров представлены в предварительной заявке США сер. номер 60/341729. Примеры этой предварительной заявки введены в описание в качестве ссылки.
Следующие примеры иллюстрируют предпочтительные методы получения соединений по настоящему изобретению и не ограничивают его объем. Предполагается, что в указанных соединениях атомы кислорода и азота содержат свободные пары электронов, способные образовывать водородные связи, как указано в названии соединения.
Примеры
Пример 1
1-[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он
Через раствор 2,4-диметоксибензонитрила (5,20 г, 32 ммоля) в безводном этаноле (200 мл) при 0°С пропускали газообразный хлористый водород. Через 7 ч поток газообразного хлористого водорода отключали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток растирали в диэтиловом эфире, при этом получали гидрохлорид этилового эфира 2,4-диметоксибензимидокислоты (4,5 г, 57%). Полученное соединение использовали без дополнительной очистки.
Раствор мезо-1,2-бис-(4-хлорфенил)этан-1,2-диамина (1,21 г, 4,30 ммоля), полученный по методике, описанной Jennerwein М. и др., Cancer Res. Clin. Oncol. 114, 347-8, (1988); Vogtle F., Goldschmitt E., Chem. Ber. 109, 1-40, (1976), и гидрохлорида этилового эфира 2,4-диметоксибензимидокислоты (1,58 г, 6,43 ммоля) в этаноле (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество отделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией (система Biotage, KP-Sil™, 32-63 мкм, силикагель 60 Е) (элюент: 2-6% метанол в хлористом метилене), при этом получали 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол (1,10 г, 60%).
К раствору триэтиламина (25 мкл, 0,18 ммоля) и 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (70 мг, 0,164 ммоля) добавляли изобутирилхлорид (19 мкл, 0,18 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли хлористым метиленом, промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 0,5-1% метанол в хлористом метилене), при этом получали 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он. МС-ВР (EI, m/z): рассч. для C27H26N2O3Cl2 496,1320, найд. 496,1319 (М+).
Пример 2
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 1:
а) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]этанон, МС-ВР (EI, m/z): рассч. для C25H22N2O3Cl2 468,1007, найд. 468,1020 (М+),
б) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2,2-диметилпропан-1-он, МС-ВР (EI, m/z): рассч. для C28H28N2O3Cl2 510,1477, найд. 510,1476 (М+),
в) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]циклопентилметанон, МС-ВР (EI, m/z): рассч. для С29Н28N2O3Cl2 522,1477, найд. 522,1470 (М+).
г) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]циклогексилметанон, МС-ВР (EI, m/z): рассч. для C30H30N2O3Cl2 536,1633, 10 найд. 536,1633 (М+),
д) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]тиофен-2-илметанон, МС-ВР (EI, m/z): рассч. для C28H20N2O3Cl2S 534,0572, найд. 534,0566 (М-2Н)+,
е) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]изоксазол-5-илметанон, МС-ВР (EI, m/z): рассч. для C27H21N3O4Cl2 521,0909, найд. 521,0892 (М+),
ж) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]фуран-2-илметанон, МС-ВР (EI, m/z): рассч. для C28H20N2O4Cl2 518,0800, найд. 518,0802 (М-2Н)+,
з) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он, МС-ВР (EI, m/z): рассч. для C26H25N2O2Cl2 467,1289, найд. 467,1295 (М+Н)+,
и) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-пара-толил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]этанон, МС-ВР (EI, m/z): рассч. для C24H20N2OCl2 422,0953, найд. 422,0950 (М+),
к) этиловый эфир {4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-изобутирил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}уксусной кислоты, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H29N2O4Cl2 539,1499, найд. 539,1506 (М+Н)+; исходный этиловый эфир (4-цианофенокси)уксусной кислоты получали из 4-гидроксибензонитрила и этилового эфира бромуксусной кислоты, как описано Kirkiachriah S., Goma J.R., и др., Ann. Pharm. Fr. 47, 16-23, (1989),
л) {4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-изобутирил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}уксусную кислоту получали гидролизом этилового эфира {4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-изобутирил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}уксусной кислоты, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C27H25N2O4Cl2 511,1186, найд. 511,1191 (М+),
м) 2-метил-1-[2,4,5-трис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пропан-1-он, МС-ВР (FAB, m/z): рассч. для C25H22N2OCl3 471,0797, найд. 471,0814 (М+Н)+,
н) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-этанон, МС-ВР (FAB, m/z): рассч. для C24H21N2O2Cl2 439,0980, найд. 439,0967 (М+Н)+,
о) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,3-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С27Н27N2O3Cl2 497,1393, найд. 497,1398 (М+Н)+.
Пример 3
[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
К охлажденной (0°С) смеси триэтиламина (0,37 мл, 2,64 ммоля) и 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (225 мг, 0,53 ммоля, пример 1) в ТГФ (5 мл) по каплям добавляли фосген (1,31 мл, 2,53 ммоля, 1,93 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч и упаривали. Остаток выдерживали в высоком вакууме в течение 30 мин и снова растворяли в хлористом метилене (10 мл). Полученную взвесь по каплям добавляли к раствору N-метилпиперазина (1,05 г, 10,48 ммоля) в хлористом метилене (5 мл). Через 1 ч реакционную смесь обрабатывали раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Органические экстракты промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель упаривали, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 1-4% метанол в хлористом метилене), при этом получали [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон. МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С29Н31N4O3Cl3 553,1768, найд. 553,1773 (М+Н)+.
Пример 4
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примерах 1 и 3:
а) [2-(2-хлорфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C26H24N4OCl3 513,1009, найд. 513,1013 (М+Н)+,
б) [2-(3-бромфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C26H24N4OCl2Br 557,0505, найд. 557,0506 (М+Н)+,
в) [2-бифенил-3-ил-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С33Н31N4OCl2 569,1870, найд. 569,1875 (M+H)+,
г) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-пирролидин-1-илфенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон получали из 3-пирролидинобензонитрила (описанного в предыдущем патенте), МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H32N5OCl2 548,1979, найд. 548,1980 (M+H)+,
д) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С28Н29Н4O3Cl2 539,1610, найд. 539,1613 (М+Н)+,
е) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-6-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H30N4O3FCl2 571,1674, найд. 571,1678 (М+Н)+,
ж) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С30Н31N4O4Br2 669,0707, найд. 669,0710 (М+Н)+,
з) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H33N4O4Br2 671,0863, найд. 671,0870 (М+Н)+,
и) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С29Н31N4O3Br2 641,0758, найд. 641,0765 (М+Н)+.
Пример 5
1-[5-(4-Хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-4-(4-нитрофенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он и 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он
К раствору мезо-1,2-бис-(2-гидроксифенил)этан-1,2-диамина (5,38 г, 22 ммоля), полученному, как описано Vogtle F., Goldschmitt E., Chem. Ber. 109, 1-40, (1976), в ацетонитриле (50 мл) добавляли 4-нитробензальдегид (3,33 г, 22 ммоля) и 4-хлорбензальдегид (3,31 г, 23,5 ммоля). Реакционную смесь нагревали при слабом кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме.
Остаток суспендировали в 3 н. серной кислоте и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры побочный продукт, салицилальдегид удаляли экстракцией диэтиловым эфиром (1×10 мл). Полученный диамин осаждали при нейтрализации прозрачного водного слоя 5% раствором гидроксида натрия (рН>9). Неочищенный 1-(4-хлорфенил)-2-(4-нитрофенил)этан-1,2-диамин (4,61 г) отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме в течение ночи.
К раствору неочищенного 1-(4-хлорфенил)-2-(4-нитрофенил)этан-1,2-диамина (2,92 г) в ацетонитриле (100 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (6,77 г, 31 ммоль). Затем добавляли диметиламинопиридин (122 мг, 1 ммоль) и ледяную баню удаляли. Через 1 ч добавляли дополнительное количество диметиламинопиридина (122 мг, 1 ммоль). Через несколько минут смесь нагревали при 50°С в течение 10 мин. После упаривания растворителя и очистки неочищенной смеси обращенно-фазной ЖХВР получали ди-трет-бутиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-5-(4-нитрофенил)-2-оксоциклопентан-1,3-дикарбоновой кислоты (1,19 г).
Смесь ди-трет-бутилового эфира 4-(4-хлорфенил)-5-(4-нитрофенил)-2-оксоциклопентан-1,3-дикарбоновой кислоты (1,0 г, 2,0 ммоля) в бромисто-водородной кислоте (4,37 мл, 48%) и уксусной кислоты (3,21 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду. Смесь промывали диэтиловым эфиром и подщелачивали 10 н. NaOH. Водные слои экстрагировали хлористым метиленом. Органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали, при этом получали 1-(4-хлорфенил)-2-(4-нитрофенил)этан-1,2-диамин (464 мг, 80%).
К раствору 1-(4-хлорфенил)-2-(4-нитрофенил)этан-1,2-диамина (200 мг, 0,685 ммоля) и гидрохлорида этилового эфира 4-метоксибензимидокислоты (148 мг, 0,686 ммоля) в этаноле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,11 мл, 0,79 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель удаляли, при этом получали прозрачное масло, которое переносили в хлористый метилен (2 мл) и водный карбонат натрия. Полученный продукт экстрагировали хлористым метиленом (2×20 мл). Органические слои промывали солевым раствором (1×5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией (система Biotage, элюент: 70% этилацетат в гексане), при этом получали 4-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол (103 мг, 37%). К раствору триэтиламина (71 мкл, 0,51 ммоля) и 4-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (103 мг, 0,25 ммоля) добавляли изобутирилхлорид (32 мкл, 0,30 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разбавляли хлористым метиленом и раствором карбоната натрия. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 10-40% этилацетат в гексане), при этом получали 2 продукта:
а) 1-[5-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-4-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он (48 мг, 40%), МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C26H25N3O4Cl 478,1528, найд. 478,1533 (М+Н)+,
б) 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он (31 мг, 26%). МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C26H25N3O4Cl 478,1528, найд. 478,1533 (М+Н)+.
Пример 6
1-[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он
Реакционную смесь 2-цианофенола (5,0 г, 42 ммоля), карбоната цезия (27,1 г, 82,9 ммоля) и 2-иодпропана (7,63 мл, 76 ммолей) в ацетоне (80 мл) нагревали при 60°С и интенсивном перемешивании. Через 45 мин смесь серо-коричневого цвета декантировали и слой ацетона концентрировали в вакууме. Для растворения твердого вещества добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×200 мл). Органические слои промывали водой, 1 н. гидроксидом аммония, солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией (система Biotage, KP-Sil™, 32-63 мкм, силикагель 60 Е) (элюент: 5% этилацетат в гексане), при этом получали 2-изопропоксибензонитрил в виде бесцветной жидкости (6,6 г, 97%).
Через раствор 2-изопропоксибензонитрила (6,6 г, 40,9 ммоля) в безводном этаноле (75 мл), помещенный в устойчивую к давлению пробирку, при 0°С пропускали газообразный хлористый водород. Через 30 мин поток газообразного хлористого водорода отключали и реакционный сосуд закрывали. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 сут. Смесь охлаждали до 0°С и только после этого сбрасывали давление. Растворитель удаляли, при этом получали масло светло-желтого цвета (10,1 г), которое растирали в диэтиловом эфире (100 мл), при этом получали твердое вещество белого цвета. Гидрохлорид этилового эфира 2-изопропоксибензимидокислоты (9,17 г, 92%) отделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром (3×25 мл) и высушивали в вакууме. Полученное соединение использовали без дополнительной очистки.
К раствору триэтиламина (0,88 мл, 6,26 ммоля) в этаноле (3,5 мл) добавляли мезо-1,2-бис-(4-хлорфенил)этан-1,2-диамин (0,80 г, 2,85 ммоля), полученный, как описано Vogtle F., Goldschmitt E., Chem. Ber. 109, 1-40, (1976), и гидрохлорид этилового эфира 2-изопропоксибензимидокислоты (0,86 г, 3,52 ммоля). Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом, промывали 1 н. HCl и 5% раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 2% метанол в хлористом метилене), при этом получали 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол (0,86 г, 71%).
К раствору триэтиламина (10,8 мкл, 0,077 ммоля) и 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (30 мг, 0,071 ммоля) в хлористом метилене (3 мл) добавляли изобутирилхлорид (8,1 мкл, 0,077 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем разбавляли хлористым метиленом, промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 25% этилацетат в гексане), при этом получали 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он. МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C28H29N2O2Cl2 495,1601, найд. 495,1606 (М+Н)+.
Пример 7
[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон
К охлажденной (0°С) смеси триэтиламина (1,3 мл, 9,4 ммоля) и 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (0,80 г, 1,88 ммоля, пример 6) в хлористом метилене (15 мл) по каплям добавляли фосген (2,95 мл, 5,69 ммоля, 1,93 М в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и упаривали. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 30 мин и очищали хроматографией на силикагеле (элюент 60-80% хлористый метилен в гексане), при этом получали хлорангидрид 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты (0,71 г, 77%).
К раствору триэтиламина (0,23 мл, 1,64 ммоля) и 4-(1-пирролидинил)пиперидина (0,11 г, 0,70 ммоля) в хлористом метилене (8 мл) при 0°С в течение 15 мин добавляли хлорангидрид 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,41 ммоля). Через 30 мин реакционную смесь обрабатывали водой, смесь экстрагировали хлористым метиленом, промывали водой и солевым раствором. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент 1-2% метанол в хлористом метилене), при этом получали [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон (0,18 г, 72%) в виде пены грязно-белого цвета. МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С34Н39N4O2Cl2 605,2445, найд. 605,2448 (M+H)+.
Пример 8
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примерах 6 и 7:
а) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H31N4O2Cl2 537,1819, найд. 537,1828 (М+Н)+,
б) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H37N4O2Cl2 579,2288, найд. 579,2293 (М+Н)+,
в) [1,4']бипиперидинил-1'-ил-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C35H41N4O2Cl2 619,2601, найд. 619,2606 (М+Н)+,
г) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксэтил)пиперазин-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O3Cl2 581,2081, найд. 581,2082 (М+Н)+,
д) {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-метилбутокси)фенил]-4,5-15 дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O2Cl2 565,2132, найд. 565,2140 (М+Н)+,
е) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-пентилоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O2Cl2 565,2132, найд. 565,2138 (М+Н)+,
ж) трифторацетат [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C28H29N4O2Cl2 523,1662, найд. 523,1666 (М+Н)+,
з) трифторацетат [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H31N4O2Cl2 537,1819, найд. 537,1824 (М+Н)+,
и) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С30Н31N4O3Br2 653,0758, найд. 653,0771 (М+Н)+,
к) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H33N4O3Br2 655,0914, найд. 655,0928 (M+H)+,
л) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С31Н33N4O3Br2 667,0914, найд. 667,0920 (М+Н)+,
м) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O3Br2 669,1071, найд. 669,1069 (М+Н)+.
Пример 9
Гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанона
Смесь 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида (25,0 г, 164 ммоля), ацетата натрия (26,4 г, 322 ммоля), нитроэтана (23 г, 307 ммолей) в уксусной кислоте (45 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили. Неочищенное твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата, при этом получали 2-гидрокси-4-метоксибензонитрил в виде твердого вещества коричневого цвета (15,9 г, 65%).
К раствору 2-гидрокси-4-метоксибензонитрила (11,8 г, 79 ммолей) в ацетоне (100 мл) добавляли карбонат цезия (51,5 г, 158 ммолей) и 2-иодпропан (12,5 мл, 125 ммолей). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, добавляли воду и полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (4×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали разбавленным раствором гидроксида аммония, солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель упаривали, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 5% диэтиловый эфир в гексане), при этом получали 2-изопропокси-4-метоксибензонитрил (13,2 г, 87%).
Через раствор 2-изопропокси-4-метоксибензонитрила (13,2 г, 69 ммолей) в абсолютном этаноле (200 мл), помещенный в устойчивую к давлению пробирку, при -10°С в течение 1 ч пропускали газообразный хлористый водород. Пробирку закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 сут. Смесь охлаждали до -10°С, добавляли еще 100 мл этанола и при -10°С пропускали газообразный хлористый водород в течение еще 30 мин. Пробирку снова закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 сут. Растворитель упаривали и полученный остаток растирали в диэтиловом эфире, при этом получали гидрохлорид этилового эфира 2-изопропокси-4-метоксибензимидокислоты в виде твердого вещества белого цвета (17,5 г, 99%). Полученное соединение использовали без дополнительной очистки.
Смесь гидрохлорида этилового эфира 2-изопропокси-4-метоксибенз-имидокислоты (8,21 г, 30 ммолей) и мезо-1,2-бис-(4-хлорфенил)этан-1,2-диамина (7,59 г, 27 ммолей, полученного, как описано Vogtle F., Goldschmitt E., Chem. Ber. 109, 1-40, (1976)) и триэтиламина (8,35 мл, 60 ммолей) в этаноле (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. К смеси добавляли дополнительное количество гидрохлорида этилового эфира 2-изопропокси-4-метоксибензимидокислоты (1,64 г, 6 ммолей) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 24 ч. Затем добавляли водный бикарбонат натрия и трижды экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 0,5-2% метанол в хлористом метилене), продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира в пентане, при этом получали 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол (9 г, 73%).
К смеси триэтиламина (3,75 мл, 26,9 ммоля) и 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (3,50 г, 7,69 ммоля) в хлористом метилене (80 мл) при 0°С по каплям добавляли фосген (12 мл, 23 ммоля, 1,93 М в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и упаривали. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 30 мин и добавляли хлористый метилен (50 мл). Полученный раствор при 0°С в течение 15 мин добавляли по каплям к раствору 2-пиперазин-1-илэтанола (10 г) в хлористом метилене (200 мл). Через 30 мин реакционную смесь обрабатывали водой, экстрагировали хлористым метиленом, экстракт промывали водой и солевым раствором. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 1-2% метанол в хлористом метилене), при этом получали [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]метанон в виде пены светло-желтого цвета (4,07 г, 87%).
[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон (2,20 г, 3,60 ммоля) растворяли в разбавленной соляной кислоте (0,23 н., 20 мл), раствор светло-желтого цвета фильтровали и фильтрат высушивали лиофильно, при этом получали гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]метанона в виде порошка грязно-белого цвета (2,26 г, 97%). МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H37N4O4Cl2 611,2187, найд. 611,2195 (М+Н)+.
Пример 10
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 9:
а) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С30H33N4O5SCl2 631,1543, найд. 631,1549 (М+Н)+,
б) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С31Н35N4O4Cl2 597,2030, найд. 597,2038 (М+Н)+,
в) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H30N3O4Cl2 554,1608, найд. 554,1614 (М+Н)+,
г) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H33N4O3Cl2 567,1924, найд. 567,1929 (М+Н)+,
д) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H33N4O4Cl2 595,1874, найд. 595,1882 (М+Н)+,
е) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-15 дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H29N4O4Cl2 567,1561, найд. 567,1571 (М+Н)+,
ж) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H33N4O3Cl2 567,1924, найд. 567,1927 (М+Н)+,
з) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H35N4O4Cl2 609,2030, найд. 609,2036 (М+Н)+,
и) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон получали сульфонилированием [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона (пример 10ж), MC-BP (ES, m/z): рассч. для С31Н35Н4O5SCl2 645,1700, найд. 645,1710 (М+Н)+,
к) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](2,5-диметилпиперазин-1-ил)метанон, MC-BP (ES, m/z): рассч. для С32Н37N4O3Cl2 595,2237, найд. 595,2240 (М+Н)+,
л) бис-(2-гидроксиэтил)амид 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты, MC-BP (ES, m/z): рассч. для C30H34N3O5Cl2 586,1870, найд. 586,1878 (М+Н)+,
м) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-этилпиперазин-1-ил)метанон, MC-BP (ES, m/z): рассч. для C32H37N4O3Cl2 595,2237, найд. 595,2241 (М+Н)+,
н) [1,4']бипиперидинил-1'-ил[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]метанон, MC-BP (ES, m/z): рассч. для C36H43N4O3Cl2 649,2707, найд. 649,2712 (М+Н)+,
о) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон, MC-BP (ES, m/z): рассч. для С35Н41N4O3Cl2 635,2550, найд. 635,2559 (М+Н)+,
п) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон, MC-BP (ES, m/z): рассч. для С33H39N4O3Cl2 609,2394, найд. 609,2395 (М+Н)+,
р) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон, MC-BP (ES, m/z): рассч. для C30H32N3O4Cl2 568,1765, найд. 568,1768 (М+Н)+,
с) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон, MC-BP (ES, m/z): рассч. для С33Н39N4O3Cl2 609,2394, найд. 609,2395 (М+Н)+; использованный в синтезе указанного соединения N-изопропилпиперазин получали по методике, описанной Renau Thomas E., Sanchez Joseph Р., и др., J. Med. Chem. 39, 729-35, (1996);
т) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он, MC-BP (ES, m/z): рассч. для С30Н31N4O4Cl2 581,1717, найд. 581,1723 (М+Н)+,
у) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H36N3O4Cl2 596,2078, найд. 596,2081 (M+H)+,
ф) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C33H38N3O4Cl2 610,2234, найд. 610,2236 (М+Н)+,
х) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](3-метилпиперазин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O3Cl2 581,2081, найд. 581,2081 (М+Н)+,
ц) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-2-метилпиперазин-1-ил}этанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C33H37N4O4Cl2 623,2187, найд. 623,2190 (М+Н)+,
ч) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-ил)метанон получали сульфонилированием [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](3-метилпиперазин-1-ил)метанона (пример 10х), МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H37N4O5SCl2 659,1856, найд. 659,1856 (М+Н)+,
ш) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H34N3O4Cl2 582,1921, найд. 582,1926 (М+Н)+,
щ) (4-аминометилпиперидин-1-ил)[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H37N4O3Cl2 595,2237, найд. 595,2243 (М+Н)+,
э) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O4Br2 685,1020, найд. 685,1031 (М+Н)+,
ю) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С29Н31Н40O3Br2 641,0758, найд. 641,0762 (М+Н)+,
я) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон получали сульфонилированием [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона (пример 10ю) по известной методике, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С30Н33N4O5SBr2 719,0533, найд. 719,0540 (М+Н)+,
аа) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H33N4O4Br2 683,0863, найд. 683,0866 (М+Н)+,
бб) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H33N4O3Br2 655,0914, найд. 655,0917 (М+Н)+,
вв) 4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбальдегид, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С30Н31N4O4Br2 669,0707, найд. 669,0713 (М+Н)+,
гг) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C34H39N4O3Br2 709,1384, найд. 709,1401 (М+Н)+,
дд) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С32Н37N4O3Br2 683,1227, найд. 683,1250 (М+Н)+,
ее) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H37N4O3Br2 683,1227, найд. 683,1231 (М+Н)+,
жж) 4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H29N4O4Br2 655,0550, найд. 655,0557 (М+Н)+,
зз) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H33N4O3Br2 655,0914, найд. 655,0918 (М+Н)+,
ии) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С32Н35N4O4Br2 697,1020, найд. 697,1028 (М+Н)+,
кк) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон получали сульфонилированием [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона (пример 10зз) по известной методике, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O5SBr2 733,0690, найд. 733,0696 (М+Н)+,
лл) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С31Н35N4O3Br2 669,1071, найд. 669,1078 (М+Н)+,
мм) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон. МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H32N3O4Br2 656,0754, найд. 656,0762 (М+Н)+,
нн) [1,4']бипиперидинил-1'-ил[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С36Н43N4O3Br2 737,1697, найд. 737,1707 (M+H)+,
оо) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-этилпиперазин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С32Н37N4O3Br2 683,1227, найд. 683,1232 (М+Н)+,
пп) 4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С30Н31N4O4Br2 669,0707, найд. 669,0718 (М+Н)+,
рр) [4,5-бис-(4-цианофенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H33N6O3 549,2609, найд. 549,2614 (М+Н)+,
ее) 1-(4-{4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2-метоксиэтокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С32Н35N4O5Cl2 625,1979, найд. 625,1987 (М+Н)+,
тт) 1-(4-{4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H32N4O4FCl2 613,1779, найд. 613,1775 (М+Н)+,
уу) 4-{4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-2-он, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H28N4O4FCl2 585,1466, найд. 585,1475 (М+Н)+.
Пример 11
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 9:
а) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С29Н31N4O3Cl2 553,1768, найд. 553,1773 (М+Н)+,
б) трифторацетат метил-(2-метиламиноэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С29H33N4O3Cl2 555,1924, найд. 555,1929 (М+Н)+,
в) трифторацетат (2-диметиламиноэтил)метиламида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С30Н35N4O3Cl2 569,2081, найд. 569,2085 (М+Н)+,
г) трифторацетат (2-диметиламиноэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H33N4O3Cl2 555,1924, найд. 555,1940 (М+Н)+,
д) трифторацетат (2-аминоэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C27H29N4O3Cl2 527,1611, найд. 527,1621 (М+Н)+,
е) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C34H39N4O3Cl2 621,2394, найд. 621,2400 (М+Н)+,
ж) трифторацетат [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метокси-2-пропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H33N4O3Cl2 567,1924, найд. 567.1932 (M+H)+,
з) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O3Cl2 581,2081, найд. 581,2086 (М+Н)+,
и) гидрохлорид (2-морфолин-4-илэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H37N4O4Cl2 611,2187, найд. 611,2197 (М+Н)+,
к) гидрохлорид (2-пиперазин-1-илэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H38N5O3Cl2 610,2346, найд. 610,2348 (М+Н)+,
л) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изобутокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O3Cl2 581,2081, найд. 581,2081 (M+H)+,
м) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](3-метилпиперазин-1-ил)метанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O3Cl2 581,2081, найд. 581,2084 (М+Н)+,
н) трифторацетат {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2-метоксиэтокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С30H33N4O4Cl2 583,1874, найд. 583,1875 (М+Н)+,
о) {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H30N4O3FCl2 571,1674, найд. 571,1676 (М+Н)+,
п) гидрохлорид {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C34H38N4O3FCl2 639,2300, найд. 639,2303 (М+Н)+.
Пример12
2-Амино-1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон
К раствору N-(трет-бутоксикарбонил)глицина (21 мг, 0,119 ммоля) в ТГФ (12 мл) добавляли [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон (52 мг, 0,092 ммоля, пример 10) и диизопропилкарбодиимид (19,7 мкл, 0,125 ммоля). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали и разбавляли хлористым метиленом. Смесь промывали водным карбонатом натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель упаривали, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 1-2% метанол в хлористом метилене), при этом получали трет-бутиловый эфир (2-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (54 мг, 81%).
К раствору трет-бутилового эфира (2-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (40 мг, 0,054 ммоля) в хлористом метилене (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 26 ммолей). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч и разбавляли хлористым метиленом. Смесь промывали раствором карбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель упаривали, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 5-10% метанол в хлористом метилене), при этом получали 2-амино-1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон (22 мг, 65%). МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H36N5O4Cl2 624,2139, найд. 624,2147 (М+Н)+.
Пример 13
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 12:
а) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксиэтанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H35N4O5Cl2 625,1979, найд. 625,1984 (М+Н)+,
б) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-2,3-дигидроксипропан-1-он. МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C33H37N4O6Cl2 655,2085, найд. 655,2090 (М+Н)+,
Пример 14
[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2,3-дигидроксипропил)пиперазин-1-ил]метанон
[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон (50 мг, 0,088 ммоля, пример 10ж) растворяли в безводном метаноле (10 мл), добавляли глицидный спирт (0,15 мл, 2,26 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 1-6% метанол в хлористом метилене), при этом получали [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2,3-дигидроксипропил)пиперазин-1-ил]метанон (25 мг, 44%). МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C33H39N4O5Cl2 641,2292, найд. 641,2300 (М+Н)+.
Пример 15
Диметиламид4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
К раствору [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона (60 мг, 0,11 ммоля, пример 10ж) и триэтиламина (97 мкл, 0,70 ммоля) в хлористом метилене (10 мл) добавляли фосген (0,26 мл, 0,5 ммоля, 1,93 М в толуоле). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, растворитель упаривали, остаток высушивали в высоком вакууме в течение 30 мин и снова растворяли в хлористом метилене (10 мл). К полученной смеси добавляли диметиламин (0,993 мл, 1,986 ммоля, 2 М в ТГФ) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали солевым раствором и водный слой экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток очищали обращенно-фазной ЖХВР, при этом получали диметиламид 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (48 мг, 68%). МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C33H38N5O4Cl2 638,2296, найд. 638,2299 (М+Н)+.
Пример 16
Амид 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 15. МС-ВР (m/z): рассч. для C31H34N5O4Cl2 610,1983, найд. 610,1985 (M+H)+.
Пример 17
Трифторацетат [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона
Смесь 2,4-диэтоксибензальдегида (5,0 г, 25,7 ммоля), ацетата натрия (4,23 г, 51,6 ммоля) и нитроэтана (3,86 г, 51,4 ммоля) в уксусной кислоте (7 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали и выливали в ледяную воду. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 2-5% этилацетат в гексане) и перекристаллизовывали из этилацетата, при этом получали 2,4-диэтоксибензонитрил (1,86 г, 38%).
Через раствор 2,4-диэтоксибензонитрила (1,86 г, 9,7 ммоля) в абсолютном этаноле (20 мл), помещенный в устойчивую к давлению пробирку, при -10°С в течение 1 ч пропускали газообразный хлористый водород. Пробирку закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 сут. После упаривания растворителя и растирания остатка в диэтиловом эфире получали гидрохлорид этилового эфира 2,4-диэтоксибензимидокислоты (2,53 г, 95%).
Смесь гидрохлорида этилового эфира 2,4-диэтоксибензимидокислоты (0,76 г, 2,79 ммоля), мезо-1,2-бис-(4-хлорфенил)этан-1,2-диамина (0,65 мг, 2,327 ммоля, полученного по методике, описанной Vogtle F., Goldschmitt E., Chem. Ber., 109, 1-40 (1976)) и триэтиламина (0,489 мл, 3,49 ммоля) в этаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли, при этом получали пасту желтого цвета. Затем добавляли раствор бикарбоната натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 70% этилацетат в гексане), при этом получали 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол (0,50 г, 47%).
К смеси триэтиламина (0,216 мл, 1,54 ммоля) и 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (0,10 г, 0,22 ммоля) в хлористом метилене (10 мл) при 0°С по каплям добавляли фосген (0,558 мл, 1,1 ммоля, 1,93 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и упаривали. Остаток высушивали в высоком вакууме в течение 30 мин, затем растворяли в хлористом метилене (5 мл) и полученный раствор при 0°С в течение 15 мин добавляли по каплям к раствору пиперазина (0,38 г, 4,4 ммоля) в хлористом метилене (5 мл). Через 1 ч реакционную смесь обрабатывали раствором бикарбоната натрия, экстрагировали хлористым метиленом, экстракт промывали водой и солевым раствором. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали. После очистки ЖХВР получали трифторацетат [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона (4,07 г, 87%). МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H33N4O3Cl2 567,1924, найд. 567,1928 (М+Н)+.
Пример 18
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 17:
а) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H32N3O4Cl2 568,1765, найд. 568,1766 (М+Н)+,
б) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H37N4O4Cl2 611,2187, найд. 611,2203 (М+Н)+,
в) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O3Cl2 581,2081, найд. 581,2087 (М+Н)+,
г) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H35N4O4Cl2 609,2030, найд. 609,2035 (М+Н)+,
д) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон получали сульфонилированием [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона (пример 17), МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O5SCl2 645,1700, найд. 645,1704 (М+Н)+,
е) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил}метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C35H41N4O3Cl2 635,2550, найд. 635,2561 (М+Н)+,
ж) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O3Br2 669,1071, найд. 669,1074 (М+Н)+,
з) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-этилпиперазин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H37N4O3Br2 683,1227, найд. 683,1228 (М+Н)+,
и) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H32N3O4Br2 656,0754, найд. 656,0760 (М+Н)+,
Пример 19
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 15, из [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона (пример 17):
а) амид 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H34N5O4Cl2 610,1983, найд. 610,1983 (М+Н)+,
б) диметиламид 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты. МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С33Н38N5O4Cl2 638,2296, найд. 638,2297 (М+Н)+.
Пример 20
[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(4-диметиламино-2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон
К перемешиваемой суспензии ацетата таллия (I) (7,90 г, 30 ммолей) и 3-диметиламинофенола (3,43 г, 25 ммолей) в хлористом метилене (300 мл) по каплям в течение 3 ч добавляли иод (6,35 г, 25 ммолей). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и фильтровали. После упаривания растворителя и хроматографии остатка на силикагеле (элюент: 0-5% диэтиловый эфир в гексане) получали 5-диметиламино-2-иодфенол (2,35 г, 36%).
Смесь 5-диметиламино-2-иодфенола (0,90 г, 3,42 ммоля), карбоната цезия (2,79 г, 8,55 ммоля) и иодэтана (0,81 мл, 10 ммолей) в ацетоне (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и трижды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: гексан), при этом получали N,N-диметил-2-этокси-4-иоданилин (0,75 г, 76%).
N,N-Диметил-2-этокси-4-иоданилин (0,75 г, 2,58 ммоля) растворяли в ДМФА (4 мл), затем добавляли цианид цинка (0,18 г, 1,54 ммоля), через смесь в течение 10 мин пропускали аргон и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (148 мг, 0,13 ммоля). Смесь нагревали при 110°С в течение 24 ч, затем охлаждали, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 20% этилацетат в гексане), при этом получали N,N-диметил-2-этокси-4-цианоанилин (187 мг, 38%).
Через раствор N,N-диметил-2-этокси-4-цианоаналина (0,185 г, 0,97 ммоля) в этаноле (5 мл), помещенный в устойчивую к давлению пробирку, при 0°С в течение 30 мин пропускали газообразный хлористый водород. Пробирку закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 сут. Затем пробирку охлаждали до 0°С и давление сбрасывали. Растворитель выпаривания, остаток растирали в диэтиловом эфире, при этом получали гидрохлорид этилового эфира 4-(N,N-диметиламино)-2-этоксибензимидокислоты в виде порошка белого цвета (0,25 г, 95%).
К смеси гидрохлорида этилового эфира 4-(N,N-диметиламино)-2-этокси-бензимидокислоты (250 мг, 0,92 ммоля) и мезо-1,2-бис-(4-хлорфенил)этан-1,2-диамина (190 мг, 0,68 ммоля, полученного по методике, описанной Vogtle F., Goldschmitt E., Chem. Ber., 109, 1-40 (1976)) в этаноле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,28 мл, 2,0 ммоля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь обрабатывали раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, растворитель упаривали, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 10-30% метанол в хлористом метилене), при этом получали {4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}диметиламин в виде пены белого цвета (0,18 г, 59%).
К перемешиваемому раствору {4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}диметиламина (83 мг, 0,18 ммоля) и триэтиламина (0,14 мл, 1 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С в течение 5 мин добавляли фосген (0,47 мл, 0,91 ммоля, 1,93 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и упаривали. Остаток растворяли в хлористом метилене (2 мл) и при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли по каплям к перемешиваемому раствору пиперазина (0,239 г, 2,77 ммоля) в хлористом метилене (2 мл). Затем смесь разбавляли водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 0-10% метанол в хлористом метилене), при этом получали [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-диметиламино-2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон в виде пены белого цвета (68 мг, 66%). МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С30Н34N5O2Cl2 566,2084, найд. 566,1088 (М+Н)+.
Пример 21
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 20:
а) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-этилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H33N4O2Cl2 551,1975, найд. 551,1984 (М+Н)+,
б) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H31N4O2Cl2 537,1819, найд. 537,1824 (M+H)+,
в) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этил-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O2Cl2 565,2132, найд. 565,2135 (М+Н)+,
г) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метилфенил)-4,5-5 дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H33N4O2Cl2 551,1975, найд. 551,1980 (М+Н)+,
д) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-диметиламино-2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, МС-ВР (ES, m/z); рассч. для C32H36N5O3Cl2 608,2190, найд. 608,2201 (М+Н)+.
Пример 22
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 20:
а) трифторацетат [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H31N4O2Cl2 537,1819, найд. 537,1826 (М+Н)+,
б) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С33Н36N4O2Cl2F 609,2194, найд. 609,2204 (М+Н)+,
в) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H34N4O2Cl2F 583,2038, найд. 583,2041 (М+Н)+,
г) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C28H28N4O2Cl2F 541,1568, найд. 541,1571 (М+Н)+,
д) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C34H38N4O2Cl2F 623,2351, найд. 623,2360 (M+H)+,
е) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H36N4O2Cl2F 597,2194, найд. 597,2197 (М+Н)+,
ж) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-5 дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H32N4O2Cl2F 569,1881, найд. 569,1887 (М+Н)+,
з) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H30N4O2Cl2F 551,1725, найд. 551,1726 (М+Н)+,
и) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H32N4O4SCl2F 633,1500, найд. 633,1506 (М+Н)+,
к) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H28N4O3Cl2F 569,1517, найд. 569,1529 (М+Н)+,
л) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-хроман-8-ил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон получали из 8-бромхромана (полученного из 2,6-дибромфенола по методике, описанной Thomas G.H. и др., Tetrahedron Lett. 39, 2219-22 (1998)), МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С29H29N4O2Cl2 535,1662, найд. 535,1672 (М+Н)+,
м) 4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C28H26N4O3Br2F 643,0350, найд. 643,0349 (М+Н)+,
н) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C28H27N3O3Cl2F 630,0398, найд. 630,0414 (М+Н)+,
о) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C33H36N4O2Br2F 697,1184, найд. 697,1188 (М+Н)+,
п) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С31Н34N4O2Br2F 671,1027, найд. 671,1036 (М+Н)+,
р) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C28H28N4O2Br2F 629,0558, найд. 629,0569 (M+H)+.
Пример 23
[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон
К раствору 2-гидрокси-4-метоксибензонитрила (90 мг, 0,60 ммоля, пример 9), циклопентанола (55 мг, 0,64 ммоля) и трифенилфосфина (167 мг, 0,64 ммоля) в ТГФ (3 мл) при -78°С добавляли диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты (0,16 мл, 0,860 ммоля, 85%). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток очищали экспресс-хроматографией (система Biotage, KP-Sil 32-63 мкм, силикагель 60 Е, элюент: 0-8% диэтиловый эфир в гексане), при этом получали 2-циклопентилокси-4-метоксибензонитрил в виде прозрачной жидкости (125 мг, 90%).
Через раствор 2-циклопентилокси-4-метоксибензонитрила (0,12 г, 0,55 ммоля) в абсолютном этаноле (15 мл), помещенный в устойчивую к давлению пробирку, при 0°С в течение 1 ч пропускали газообразный хлористый водород. Пробирку закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 сут. После упаривания растворителей и растирания остатка в диэтиловом эфире получали гидрохлорид этилового эфира 2-циклопентилокси-4-метоксибензимидокислоты (0,17 г, 100%).
Смесь гидрохлорида этилового эфира 2-циклопентилокси-4-метокси-бензимидокислоты (0,16 г, 0,57 ммоля), мезо-1,2-бис-(4-хлорфенил)этан-1,2-диамина (0,17 г, 0,56 ммоля, полученного по методике, описанной Vogtle F,, Goldschmitt E., Chem. Ber., 109, 1-40 (1976)), в этаноле (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем растворитель удаляли, при этом получали пасту желтого цвета. К пасте добавляли раствор бикарбоната натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 0-5% метанол в хлористом метилене), при этом получали 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
К смеси триэтиламина (0,14 мл, 1 ммоль) и 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (89 мг, 0,185 ммоля) в ТГФ (2 мл) при 0°С добавляли фосген (0,48 мл, 0,925 ммоля, 1,93 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и упаривали. Остаток высушивали в высоком вакууме в течение 30 мин, затем растворяли в хлористом метилене(2 мл) и полученный раствор при 0°С добавляли по каплям к раствору пиперазина (0,24 г, 2,78 ммоля) в хлористом метилене (2 мл). Через 1 ч смесь обрабатывали раствором бикарбоната натрия, экстрагировали хлористым метиленом, промывали водой и солевым раствором. Органический слой экстрагировали 0,5 н. HCl (2×50 мл). Объединенные водные слои охлаждали до 0°С и подщелачивали добавлением 2 н. NaOH. Затем смесь экстрагировали хлористым метиленом (3×50 мл), органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: 3-6% метанол в хлористом метилене), при этом получали [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон (89 мг, 81%). МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С32Н35N4O3Cl2 593,2081, найд. 593,2084 (М+Н)+.
Пример 24
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 23 и примере 9:
а) {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С31Н36N5O3Cl2 596,2190, найд. 596,2196 (М+Н)+,
б) {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-имидазол-1-илэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанон. МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H33N6O3Cl2 619,1986, найд. 619,1988 (М+Н)+.
Пример 25
Гидрохлорид [2-(5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона
К раствору 4-хлор-2-фторбензонитрила (1,0 г, 6,428 ммоля) в этаноле (10 мл) добавляли раствор этоксида натрия (4,8 мл, 12,86 ммоля, 21 мас.% раствор в этаноле). Реакционную смесь нагревали при слабом кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли, остаток распределяли между водой (10 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл), слои разделяли и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл). Органические слои промывали солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (система Biotage, KP-Sil 32-63 мкм, силикагель 60 Е, элюент: 5% этилацетат в гексане), при этом получали 4-хлор-2-этоксибензонитрил (0,67 г, 57%).
Гидрохлорид [2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона получали из 4-хлор-2-этоксибензонитрила аналогично тому, как описано в примере 23. МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С28Н28N4O2Cl3 557,1273, найд. 557,1277 (М+Н)+.
Пример 26
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 23 и примере 25:
а) гидрохлорид [2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H30N4O2Cl2 571,1429, найд. 571,1438 (М+Н)+,
б) гидрохлорид [2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона, МС-ВР (ES. m/z): рассч. для C33H36N4O2Cl3 625,1899, найд. 625,1908 (М+Н)+,
в) [2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](морфолин-4-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C28H27N3O3Cl3 558,1113, найд. 558,1118 (М+Н)+,
г) 1-{4-[2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H30N4O3Cl3 599,1378, найд. 599,1388 (М+Н)+,
д) гидрохлорид [2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С30Н32N4O3Cl3 601,1535, найд. 601,1543 (М+Н)+,
е) 4-[2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C28H26N4O3Cl3 571,1065, найд. 571,1071 (М+Н)+.
Пример 27
[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон
К раствору 4-бромбензол-1,3-диола (1,50 г, 7,94 ммоля) в ацетоне (10 мл) добавляли карбонат калия (1,1 г, 7,94 ммоля) и 2-иодпропан (1,58 мл, 15,87 ммоля). Реакционную смесь нагревали при слабом кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли, при этом получали пасту белого цвета. Пасту переносили в диэтиловый эфир (50 мл), твердое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Остаток очищали экспресс-хроматографией (система Biotage, элюент: 10% этилацетат в гексане), при этом получали 4-бром-3-изопропоксифенол (0,77 г, 42%).
К раствору 4-бром-3-изопропоксифенола (0,50 г, 2,16 ммоля) в ацетоне (3 мл) добавляли карбонат калия (0,30 г, 2,16 ммоля) и йодистый этил (0,35 мл, 4,33 ммоля). Реакционную смесь нагревали при слабом кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч, растворитель удаляли, при этом получали пасту белого цвета. Пасту переносили в диэтиловый эфир (50 мл), твердое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Остаток очищали экспресс-хроматографией (система Biotage, элюент: 10% этилацетат в гексане), при этом получали 1-бром-4-этокси-2-изопропоксибензол (0,48 г, 86%).
К раствору 1-бром-4-этокси-2-изопропоксибензола (0,48 г, 1,85 ммоля) в ДМФА (5 мл) добавляли цианид цинка (217 мг, 1,85 ммоля). Реакционную смесь дегазировали, пропуская поток аргона в течение 2 ч, а затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палалдий (0) (0,21 г, 0,185 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 100-105°С в атмосфере аргона в течение 12 ч, а затем переносили в диэтиловый эфир (50 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл). Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (2×30 мл), органические слои промывали водой (1×10 мл), солевым раствором (1×10 мл), сушили (над сульфатом натрия) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией (система Biotage, элюент: 10-15% этилацетат в гексане), при этом получали 4-этокси-2-изопропоксибензонитрил в виде прозрачного масла (0,31 г, 81%).
Через раствор 4-этокси-2-изопропоксибензонитрила (0,30 г, 1,46 ммоля) в абсолютном этаноле (100 мл), помещенный в устойчивую к давлению пробирку, при 0°С в течение 45 мин пропускали газообразный хлористый водород. Пробирку закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 сут. Пробирку охлаждали до 0°С и после этого сбрасывали давление. Растворители выпаривали, остаток растирали в диэтиловом эфире, при этом получали гидрохлорид этилового эфира 4-этокси-2-изопропоксибензимидокислоты, который использовали без дополнительной очистки.
Смесь неочищенного гидрохлорида этилового эфира 4-этокси-2-изопропоксибензимидокислоты, мезо-1,2-бис-(4-хлорфенил)этан-1,2-диамина (0,41 г, 1,46 ммоля, полученного по методике, описанной Vogtle F., Goldschmitt Е., Chem. Ber., 109, 1-40 (1976)), и триэтиламина (0,205 мл, 1,46 ммоля) в этаноле (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем растворитель удаляли, при этом получали пасту желтого цвета. К пасте добавляли раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 70% этилацетат в гексане), при этом получали 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол (0,50 г, 47%).
К смеси триэтиламина (0,126 мл, 0,896 ммоля) и 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (60 мг, 0,128 ммоля) в хлористом метилене (5 мл) при 0°С по каплям добавляли фосген (0,325 мл, 0,64 ммоля, 1,93 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и упаривали. Остаток высушивали в высоком вакууме в течение 30 мин, затем растворяли в хлористом метилене (5 мл) и полученный раствор при 0°С в течение 15 мин добавляли по каплям к раствору пиперазина (0,22 мг, 2,56 ммоля) в хлористом метилене (5 мл). Через 1 ч смесь обрабатывали раствором бикарбоната натрия, экстрагировали хлористым метиленом, промывали водой и солевым раствором. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали. После обращенно-фазной ЖХВР получали [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон (6,5 мг, 8%). МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С31Н35N4O3Cl2 581,2081, найд. 581,2086 (М+Н)+.
Пример 28
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 27:
а) трифторацетат [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H31N4O3Cl2 553,1768, найд. 553,1776 (М+Н)+,
б) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон получали сульфонилированием [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона (пример 28а), МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H33N4O5SCl2 631,1543, найд. 631,1548 (М+Н)+,
в) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С31Н35N4O4Cl2 597,2030, найд. 597,2037 (М+Н)+,
г) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,5-диэтоксифенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C30H33N4O3Cl2 567,1924, найд. 567,1928 (М+Н)+,
д) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,5-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон получали сульфонилированием [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,5-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона (пример 28г), МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O5SCl2 645,1700, найд. 645,1714 (M+H)+,
е) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C33H39N4O4Cl2 625,2343, найд. 625,2350 (М+Н)+,
ж) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H33N4O4Cl2 595,1874, найд. 595,1879 (М+Н)+,
з) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H35N4O3Cl2 581,2081, найд. 581,2088 (М+Н)+,
и) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон получали сульфонилированием [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона (пример 28з), МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С32Н37N4O5SCl2 659,1856, найд. 659,1864 (М+Н)+,
к) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C33H39N4O4Cl2 625,2343, найд. 625,2352 (М+Н)+,
л) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С33Н37N4O4Cl2 623,2187, найд. 623,2194 (М+Н)+,
м) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C33H37N4O4Cl2 623,2187, найд. 623,2195 (М+Н)+,
н) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C36H43N4O3Cl2 649,2707, найд. 649,2717 (М+Н)+,
о) трифторацетат [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С30H33N4O3Cl2 567,1924, найд. 567,1929 (М+Н)+,
п) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диизопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H37N4O3Cl2 595,2237, найд. 595,2244 (М+Н)+,
р) гидрохлорид [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,5-диизопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C32H37N4O3Cl2 595,2237, найд. 595,2243 (M+H)+.
Пример 29
1-[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-5-морфолин-4-илметилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он
К раствору 4-{3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-4-метоксибензил}морфолина (100 мг, 0,20 ммоля, полученного, как описано в предварительных заявках США, включенных в описание в качестве ссылок, пример 31) в хлористом метилене (10 мл) последовательно добавляли триэтиламин (0,10 мл, 0,712 ммоля) и изобутирилхлорид (42 мл, 0,392 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (2 мл), хлористый метилен (20 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали хлористым метиленом (1×100 мл), объединенные органические экстракты упаривали, неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией (система Biotage, элюент: 0-5% метанол в этилацетате), при этом получали 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-5-морфолин-4-илфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он. МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H34N3O3Cl2 566,1972, найд. 566,1977 (М+Н)+.
Пример 30
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 29:
а) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-гидроксиметил-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он получали из {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-ил]-5-метоксифенил}метанола, как описано в предварительных заявках США, включенных в описание в качестве ссылок, пример 33, MC-BP (ES, m/z): рассч. для C27H27N2O3Cl2 497,1393, найд. 497,1402 (М+Н)+,
б) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-гидроксиметил-5-метоксиметилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]этанон получали из {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилфенил}метанола, как описано в предварительных заявках США, включенных в описание в качестве ссылок, пример 35, MC-BP (ES, m/z): рассч. для C26H24N2O3Cl2 482,1164, найд. 482,1161 (М)+,
в) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-метокси-5-метоксиметилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он получали из 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-метокси-5-метокси-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола, как описано в предварительных заявках США, включенных в описание в качестве ссылок, пример 34, MC-BP (m/z): рассч. для С28Н29N2O3Cl2 511,1550, найд. 511,1556 (М+Н)+,
г) 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-изобутирил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилбензойную кислоту получали из 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилбензоата, как описано в предварительных заявках США, включенных в описание в качестве ссылок, пример 40, MC-BP (ES, m/z): рассч. для C28H27N2O4Cl2 525,1343, найд. 525,1347 (М+Н)+,
д) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этоксиметил-2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он получали из 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-метил-2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола, как описано в предварительных заявках США, включенных в описание в качестве ссылок, пример 32.
Пример 31
[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-6-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон
К перемешиваемому раствору 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-6-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (25 мг, 0,0566 ммоля, полученного, как описано в предыдущем патенте) и триэтиламина (39 мл, 0,283 ммоля) в ТГФ (2 мл) при 0°С в течение 5 мин добавляли фосген (0,147 мл, 0,283 ммоля, 1,93 М раствор в толуоле). Смесь перемешивали в течение 3 ч и упаривали. Остаток растворяли в хлористом метилене (2 мл) и по каплям добавляли к перемешиваемому при комнатной температуре в течение 3 ч раствору пиперазина (24 мг, 0,283 ммоля) в хлористом метилене (2 мл). Затем смесь разбавляли раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 0-10% метанол в хлористом метилене), при этом получали [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-6-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон (19 мг, 61%). МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С29Н31N4O3Cl2 553,1768, найд. 553,1770 (М+Н)+.
Пример 32
[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этоксиметил-2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон
Указанное в заголовке соединение получали из 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этоксиметил-2-(5-этоксиметил-2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (описанного в предыдущем патенте) аналогично тому, как указано в примере 31. МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С31Н35N4O4Cl2 597,2030, найд. 597,2034 (М+Н)+.
Пример 33
[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]метанон
Соединение получали при обработке [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона (пример 10ж) пропиленоксидом в метаноле в закрытой пробирке при 45°С в течение 7 ч в. МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C33H38N4O4Cl2 625,2343, найд. 625,2350 (М+Н)+.
Пример 34
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 33:
а) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-ил]трео[4-(2-гидрокси-1-метилпропил)пиперазин-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C34H40N4O4Cl2 639,2500, найд. 639,2508 (M+H)+,
б) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-ил]эритро[4-(2-гидрокси-1-метилпропил)пиперазин-1-ил]метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С34Н40N4O4Cl2 639,2500, найд. 639,2507 (М+Н)+.
Пример 35
1-{4-[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}пропан-2-он
Соединение получали при обработке [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона (пример 10ж) хлорацетоном и триэтиламином при 40°С в течение ночи. МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C33H36N4O4Cl2 623,2187, найд. 623,2194 (М+Н)+.
Пример 36
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 9:
а) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-ил][1,4]диазепан-1-илметанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H34N4O3Cl2 581,2081, найд. 581,2086 (М+Н)+,
б) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-1-метилпиперазин-2-он, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C31H32N4O4Cl2 595,1874, найд. 595,1880 (М+Н)+,
в) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-2-метилпропан-1-он, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С34Н38N4O4Cl2 637,2343, найд. 637,2348 (М+Н)+,
г) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбальдегид, МС-ВР (ES, m/z):. рассч. для C31H32N4O4Cl2 595,1874, найд. 595,1882 (М+Н)+.
Пример 37
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 9:
а) 4-{4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-2-он получали из 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола, как описано в предварительных заявках США, включенных в описание заявки в качестве ссылок, пример 47а, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С29Н25N4O4F3Cl2 621,1278, найд. 621,1285 (М+Н)+,
б) 4-{4,5-бис-(4-бромфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-2-он получали из 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола, как описано в предварительных заявках США, включенных в описание заявки в качестве ссылок, пример 47б, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для C29H25N4O4F3Br2 709,0268, найд. 709,0280 (M+H)+,
в) [4,5-бис-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон получали из 4,5-бис-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола, как описано в предварительных заявках США, включенных в описание заявки в качестве ссылок, пример 47 г, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С29Н25N4O4F3Cl2 615,3330, найд. 615,3319 (M+H)+,
г) 1-{4-[2-(5-хлор-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-имидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон получали из 2-(5-хлор-2-изопропокси-фенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола, как описано в предварительных заявках США, включенных в описание заявки в качестве ссылок, пример 46, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С31Н31N3О3Cl3 613,1535, найд. 613,1543 (М+Н)+.
Пример 38
Следующие соединения получали из 4-(4-хлорфенил)-5-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола, как описано в предварительных заявках США, включенных в описание заявки в качестве ссылок, пример 47д, аналогично тому, как описано в примере 3:
а) [5-(4-хлорфенил)-4-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С37Н41N4O3Cl 625,2940, найд. 625,2943 (М+Н)+,
б) [4-(4-хлорфенил)-5-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон, МС-ВР (ES, m/z): рассч. для С37H41N4О3Cl 625,2940, найд. 625,2943 (М+Н)+,
4-{4,5-бис(4-бромфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-2-он.
Пример 39
Определение активности in vitro
Способность соединений ингибировать взаимодействие белка р53 и белка MDM2 определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА, анализ с использованием иммобилизованного на иммуносорбенте фермента), при котором рекомбинантный белок MDM2, содержащий метку GST, связывается с пептидом, аналогичным участку связывания белка р53 с белком MDM2 (Bottger и др., J. Mol. Biol., т.269, стр.744-756 (1997)). Указанный пептид иммобилизовали на поверхности 96-луночного планшета через N-концевой фрагмент биотина, связанный со стрептавидином, которым покрыты лунки. В каждую лунку добавляли MDM2 в присутствии мышиных моноклональных антител против MDM2 (SMP-14, фирма Santa Cruz Biotech). После удаления несвязанного белка MDM2 количество связанных с пероксидазой вторичных антител (антимышиный IgG, фирма Roche Molecular Biochemicals) и количество связанного с пептидом белка MDM2 определяли колориметирическим методом после добавления субстрата пероксидазы (МТВ Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs).
Микропланшеты покрывали стрептавидином (5 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе, ФСБ) в течение 2 ч, затем промывали ФСБ и блокировали добавлением в каждую лунку по 150 мкл буферного раствора для блокировки, содержащего 2 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (Sigma) и 0,05% Твин 20 (Sigma) в ФСБ, при 4°С. Затем в каждую лунку добавляли по 50 мкл 1 мкМ биотинилированного пептида в буферном растворе для блокировки и через 1 ч инкубирования лунки тщательно промывали. Анализируемые соединения разбавляли в отдельном 96-луночном планшете и добавляли в трех повторах в лунки планшета для инкубации, содержащие смесь белка MDM2 и антител против MDM2. Через 20 мин инкубации содержимое планшета переносили в аналитический планшет и инкубировали в течение еще 1 ч. После добавления вторичных мышиных антител анти-IgG аналитический планшет трижды промывали 0,05% твином 20 в ФСБ. Наконец, в каждую лунку добавляли субстрат пероксидазы и измеряли поглощение при 450 нм на планшет-ридере (MR7000, фирма Dynatech). Ингибирующую активность анализируемых соединений определяли в виде процента связывания MDM2 в лунках, содержащих анализируемое соединение, по сравнению с лунками, не содержащими анализируемое соединение, и рассчитывали величину IC50.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЦИС-ИМИДАЗОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MDM2 | 2004 |
|
RU2354649C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2,4,5-ТРИФЕНИЛИМИДАЗОЛИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ БЕЛКАМИ P53 И MDM2, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ СРЕДСТВ | 2006 |
|
RU2442779C2 |
| НОВЫЕ ЦИС-ИМИДАЗОЛИНЫ | 2005 |
|
RU2408593C2 |
| ХИРАЛЬНЫЕ ЦИС-ИМИДАЗОЛИНЫ | 2008 |
|
RU2487127C2 |
| ЦИС-2,4,5-ТРИАРИЛИМИДАЗОЛИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | 2006 |
|
RU2411238C2 |
| 2-АРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ N-АРИЛИМИДАЗОЛИНЫ СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2565667C1 |
| ЦИС-ИМИДАЗОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MDM2 | 2002 |
|
RU2312101C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ИМИДАЗО[4,5-с]ПИРИДИНА, В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТА ПУТИ HEDGEHOG | 2010 |
|
RU2533825C2 |
| 4-ПИРИДИНИЛ-N-АЦИЛ-L-ФЕНИЛАЛАНИНЫ | 2000 |
|
RU2270193C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ГЛУТАМИНФРУКТОЗО-6-ФОСФАТАМИДОТРАНСФЕРАЗЫ | 2004 |
|
RU2355686C2 |
Изобретение относится к новым соединениям формулы I,
где R означает -C(O)R1, где R1 выбирают из ряда C1-С6алкил, -C=CHCOOH,-NHCH2CH2R2, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2NHCH3, -N(СН3)СН2СН2N(СН3)СН3, насыщенные 4-, 5- и 6-членные циклы и насыщенные и ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, и необязательно замещенные группой, выбранной из ряда C1-С6алкил, -C=O-R5, -ОН, C1-С6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, C1-С6алкил, необязательно замещенный группой ряда -NH2, -N-(C1-С6)алкил, -SO2СН3, =O, и 5- и 6-членные насыщенные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда N и О, где R5 выбирают из ряда Н, C1-С6алкил, C1-С6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, и C1-С6алкил, необязательно замещенный группой -NH2, R2 выбирают из ряда -N(СН3)СН3, -NH2, морфолинил и пиперазинил, X1, Х2 и Х3 независимо выбирают из ряда -ОН, С1-С2алкил, C1-С6алкокси, -Cl, -Br, -F, -СН2OCH3 и -СН2OCH2СН3, или один из X1, Х2 или Х3 означает водород, а два других независимо выбирают из ряда гидрокси, С1-С6алкил, C1-С6алкокси, 
и 
морфолилметил, -N(СН3)СН3, -СН2OH, -СООН или один из X1, X2 или Х3 означает водород, а два других вместе с двумя атомами углерода, включая связи между ними в составе бензольного цикла, к которому они необязательно присоединены, образуют 5- или 6-членный насыщенный цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, где R3 выбирают из ряда -F, -ОСН3, -N(СН3)СН3, ненасыщенные 5-членный цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом N, R4 означает 3-5-членный насыщенный цикл, a Y1 и Y2 каждый независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C≡N и С≡СН, а также соединения формулы II. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, обладающей антипролиферативной активностью, на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений, обладающих полезными биологическими свойствами. 3 н. и 25 з.п. ф-лы.
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где
R означает -C(O)R1, где
R1 выбирают из ряда C1-С6алкил, -C=CHCOOH, -NHCH2CH2R2, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(СН3)СН2СН2NHCH3, -N(СН3)СН2СН2N(СН3)СН3, насыщенные 4-, 5- и 6-членные циклы и насыщенные и ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, и необязательно замещенные группой, выбранной из ряда C1-С6алкил, -C=O-R5, -ОН, C1-С6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, C1-С6алкил, необязательно замещенный группой ряда -NH2, -N-(С1-С6)алкил, -SO2СН3, =O, и 5- и 6-членные насыщенные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда N и О, где
R5 выбирают из ряда Н, C1-С6алкил, C1-С6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, и C1-С6алкил, необязательно замещенный группой -NH2,
R2 выбирают из ряда -N(СН3)СН3, -NH2, морфолинил и пиперазинил,
X1, Х2 и Х3 независимо выбирают из ряда -ОН, С1-С2алкил, C1-С6алкокси, -Cl, -Br, -F, -СН2ОСН3 и -СН2ОСН2СН3, или один из X1, Х2 или Х3 означает водород, а два других независимо выбирают из ряда гидрокси, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, -Cl, -Br, -F, -CF3, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -ОСН2СН2R3, -ОСН2CF3 и -OR4, морфолилметил, -N(СН3)СН3, -СН2ОН, -СООН или один из X1, X2 или Х3 означает водород, а два других вместе с двумя атомами углерода, включая связи между ними в составе бензольного цикла, к которому они необязательно присоединены, образуют 5- или 6-членный насыщенный цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, где
R3 выбирают из ряда -F, -ОСН3, -N(СН3)СН3, ненасыщенные 5-членный цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом N,
R4 означает 3-5-членный насыщенный цикл, а
Y1 и Y2 каждый независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C≡N и С≡СН.
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где
R означает -C=OR1,
R1 выбирают из ряда C1-С6алкил, насыщенные 5- и 6-членные циклы, насыщенные 5-и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, и необязательно замещенные группой, выбранной из ряда C1-С2алкил, C1-С3спирт, -С=ОСН3, и 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом N,
Х4 выбирают из ряда C1-С2алкил, C1-С6алкокси, фторэтокси, -Cl, -Br, -F, -OCH2C-OOQ, -O-(С1-С6)алкил, -ОСН2-циклопропил, -СН2ОСН2-фенил, насыщенные и ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, насыщенные и ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда N и О, где
Q выбирают из ряда водород и C1-С6алкил,
Y1 и Y2 независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, С≡Н, при условии, если Y1 и Y2 оба означают -Cl, a R1 означает -СН3 или фенил,
то Х4 не означает -Cl.
а) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
б) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]этанон,
в) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2,2-диметилпропан-1-он,
г) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]циклопентилметанон,
д) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]циклогексилметанон,
е) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]тиофен-2-илметанон,
ж) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]изоксазол-5-илметанон,
з) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]фуран-2-илметанон,
и) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,3-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
к) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
л) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
м) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-6-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
н) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
о) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
п) гидрохлорид[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанона,
р) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
с) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
т) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон,
у) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
ф) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
х) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
ц) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
ч) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
ш) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
щ) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](2,5-диметилпиперазин-1-ил)метанон,
э) бис-(2-гидроксиэтил)амид4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
ю) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-этилпиперазин-1-ил)метанон,
я) [1,4']-бипиперидинил-1'-ил[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]метанон,
аа) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
бб) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон,
вв) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон,
гг) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон,
дд) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
ее) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)метанон,
жж) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон,
зз) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](3-метилпиперазин-1-ил)метанон,
ии) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-2-метилпиперазин-1-ил}этанон,
кк) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-ил)метанон,
лл) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон,
мм) (4-аминометилпиперидин-1-ил)[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]метанон,
нн) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
оо) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
пп) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
рр) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
ее) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
тт) 4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбальдегид,
уу) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
фф) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон,
хх) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон,
цц) 4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он и
чч) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон.
а) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
б) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
в) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
г) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон,
д) [1,4']-бипиперидинил-1'-ил[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]метанон,
е) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-этилпиперазин-1-ил)метанон,
ж) 4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
з) [4,5-бис-(4-цианофенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
и) 1-(4-{4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2-метоксиэтокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон,
к) 1-(4-{4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон,
л) 4-{4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-2-он,
м) гидрохлорид[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
н) трифторацетат метил(2-метиламиноэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
о) трифторацетат(2-диметиламиноэтил)метиламида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
п) трифторацетат(2-диметиламиноэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
р) трифторацетат(2-аминоэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
с) гидрохлорид[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона,
т) трифторацетат[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метокси-2-пропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
у) гидрохлорид[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанона,
ф) гидрохлорид(2-морфолин-4-илэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
х) гидрохлорид(2-пиперазин-1-илэтил)амида 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
ц) гидрохлорид[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изобутокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
ч) гидрохлорид[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](3-метилпиперазин-1-ил)метанона,
ш) трифторацетат{4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2-метоксиэтокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанона,
щ) {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанон,
э) гидрохлорид{4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона,
ю) 2-амино-1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
я) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксиэтанон,
аа) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-2,3-дигидроксипропан-1-он,
бб) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2,3-дигидроксипропил)пиперазин-1-ил]метанон,
вв) диметиламид 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
гг) амид 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
дд) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
ее) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон,
жж) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
зз) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
ии) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
кк) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
лл) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
мм) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
нн) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-этилпиперазин-1-ил)метанон,
оо) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон,
пп) амид 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
рр) диметиламид 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
ее) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-диметиламино-2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
тт) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-этилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
уу) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
фф) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этил-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
хх) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
цц) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-диметиламино-2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон и
чч) трифторацетат[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона.
а) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
б) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон,
в) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
г) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
д) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон,
е) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
ж) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
з) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
и) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
к) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-хроман-8-ил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
л) 4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
м) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон,
н) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
о) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон,
п) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
р) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
с) {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанон,
т) {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-имидазол-1-илэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанон,
у) гидрохлорид[2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
ф) гидрохлорид[2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанона,
х) гидрохлорид[2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона,
ц) [2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]морфолин-4-илметанон,
ч) 1-{4-[2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
ш) гидрохлорид[2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанона,
щ) 4-[2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
э) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
ю) трифторацетат[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
я) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
аа) гидрохлорид[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанона,
бб) гидрохлорид[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,5-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
вв) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,5-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
гг) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
дд) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
ее) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
жж) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон,
зз) гидрохлорид[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанона,
ии) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
кк) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
лл) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
мм) трифторацетат[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
нн) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диизопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
оо) гидрохлорид[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,5-диизопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
пп) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-5-морфолин-4-илметилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
рр) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-гидроксиметил-5-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
ее) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-гидроксиметил-5-метоксиметилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]этанон,
тт) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-метокси-5-метоксиметилфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
уу) 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-изобутирил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилбензойная кислота,
фф) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этоксиметил-2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
хх) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-6-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон и
цц) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этоксиметил-2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон.
а) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]метанон,
б) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-трео-[4-(2-гидрокси-1-метилпропил)пиперазин-1-ил]метанон,
в) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-эритро-[4-(2-гидрокси-1-метилпропил)пиперазин-1-ил]метанон,
г) 1-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}пропан-2-он,
д) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][1,4]диазепан-1-илметанон,
е) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-1-метилпиперазин-2-он,
ж) 1-(4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-2-метилпропан-1-он,
з) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-карбальдегид,
и) 4-{4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-2-он,
к) 4-{4,5-бис-(4-бромфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}пиперазин-2-он,
л) [4,5-бис-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
м) 1-{4-[2-(5-хлор-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон и
н) [5-(4-хлорфенил)-4-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон.
а) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
б) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-пара-толил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]этанон,
в) этиловый эфир{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-изобутирил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,
г) {4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-изобутирил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}уксусная кислота,
д) 2-метил-1-[2,4,5-трис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пропан-1-он,
е) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]этанон,
ж) [2-(2-хлорфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
з) [2-(3-бромфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
и) [2-бифенил-3-ил-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
к) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-пирролидин-1-илфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
л) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
м) 1-[5-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-4-(4-нитрофенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
н) 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
о) 1-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
п) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
р) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
с) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон,
т) [1,4']-бипиперидинил-1'-ил[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]метанон,
у) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
ф) {4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-метилбутокси)фенил]-4,5-дигидроимидазол-1-ил}пиперазин-1-илметанон,
х) [4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-пентилоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанон,
ц) трифторацетат[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
ч) трифторацетат[4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
ш) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
щ) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
э) 1-{4-[4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон и
ю) [4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон.
| Прижимная планка к спичечным кассетам | 1930 |
|
SU19994A1 |
| US 5182268 A, 26.01.1993 | |||
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 1995 |
|
RU2157368C2 |
