Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 307 831

(13)

(51)

МПК

C07D235/06(2006-01-01)

C07D403/06(2006-01-01)

C07D417/06(2006-01-01)

C07D413/06(2006-01-01)

C07D405/06(2006-01-01)

C07D413/04(2006-01-01)

C07D401/06(2006-01-01)

A61K31/4184(2006-01-01)

A61P35/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2004127926/04, 2003-03-13

(24)

Дата начала отсчета патента

2003-03-13

(22)

дата подачи заявки

2003-03-13

(45)

опубликовано

2007-10-10

(72)

авторы

Уоллес Эли М.Лиссикэйтос Джозеф П.Херли Брайан Т.Марлоу Элисон Л.

(73)

патентообладатели

Эррэй Биофарма, Инк.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

WO 00/42022 A1, 20.07.2000RU 94042466 A1, 20.07.1996.

N3-АЛКИЛИРОВАННЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MEK Российский патент 2007 года по МПК C07D235/06 C07D403/06 C07D417/06 C07D413/06 C07D405/06 C07D413/04 C07D401/06 A61K31/4184 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2307831C9

Текст описания представлен в факсимильном виде

Реферат патента 2007 года N3-АЛКИЛИРОВАННЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MEK

Данное изобретение относится к ряду алкилированных (1Н-бензимидазол-5-ил)-(4-замещенных-фенил)-аминных производных Описываются бензимидазольное соединение формулы:

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где: R¹, R² и R⁹ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,

-OR³, -C(О)R³, -C(О)OR³, -OC(О)R³, -SO₂NR³R⁴,

-NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, или C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -O(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила или -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³,

-NR⁴C(O)R³, -С(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³; R³ выбран из водорода, трифторметила или C₁-С₁₀алкила, C₂-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,

-NR'SO₂R"", -SO₂NR'R", -C(O)R',

-C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"",

-NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SR"",

-S(O)R"", -SO₂R', -NR'R", -NR'C(O)NR"R'",

-OR'; R', R" и R'" независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила; R"" выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила; любые два из R', R", R'" могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного карбоциклического кольца, возможно замещенного группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо; R³ и R⁴могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO₂R"",

-SO₂NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R',

-NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R",

-SO₂R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -OR';

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил; R⁶ выбран из трифторметила или C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо; R⁷ выбран из C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,

-C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -C(O)NR³R⁴,

-SO₂R⁶, -NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила; А выбран из -OR³ или -NR⁴OR³; R⁸ выбран из водорода, -Cl, -Br, -F, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(О)R³,

-NR⁴SO₂R⁶, -NH₂, или C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,

-C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -C(O)NH₂,

-NH₂, -OR³, арила; m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; j равен 1 или 2; где арил представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное ароматическое кольцо; гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; и гетероциклил представляет собой систему 5-, 6- или 7-членных колец, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при условии, что кольцо данной группы не содержит два соседних атома О или S. Также описывается композиция для ингибирования МЕК и применение бензимидазольных соединений. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 8 н. и 24 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 307 831 C9

1. Бензимидазольное соединение формулы

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,

где R¹, R² и R⁹ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴ или

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -O(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила или -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, --OC(O)R³, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³;

R³ выбран из водорода, трифторметила или

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, NR'SO₂R'''', -SO₂NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR'''', -S(O)R'''', -SO₂R', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R'', -OR';

R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

любые два из R', R'', R''' могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного карбоциклического кольца, возможно замещенного группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;

R³ и R⁴ могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил;

R⁶ выбран из трифторметила или С₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;

R⁷ выбран из С₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -SO₂R⁶, -NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

А выбран из -OR³ или -NR⁴OR³;

R⁸ выбран из водорода, -CL, -Br, -F, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴SO₂R⁶, -NH₂ или

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -C(O)NH₂, -NH₂, -OR³, арила;

m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

j равен 1 или 2;

где арил представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное ароматическое кольцо;

гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; и

гетероциклил представляет собой систему 5-, 6- или 7-членных колец, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при условии, что кольцо данной группы не содержит два соседних атома О или S.

2. Соединение по п.1, представляющее собой

где R¹, R⁷, R⁸, R⁹ и А такие, как они определены в п.1.

3. Соединение по п.2, где R⁷ представляет собой C₁-С₁₀алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкилалкил, С₃-С₇гетероциклоалкил или С₃-С₇гетероциклоалкилалкил, каждый из которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂R⁶, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R⁹ представляет собой водород или галоген;

R¹ представляет собой низший алкил или галоген и

R⁸ представляет собой -OCF₃, F, C1 или Br.

4. Соединение по п.3, где R⁹ представляет собой фтор.

5. Соединение по п.4, где R¹ представляет собой метил или хлор.

6. Соединение по п.5, где R⁸ представляет собой хлоро или бром.

7. Соединение по п.3, где А представляет собой -NR⁴OR³.

8. Соединение по п.2, где R⁷ представляет собой C₁-С₁₀алкил, С₃-С₇циклоалкил или С₃-С₇циклоалкилалкил, каждый из которых возможно может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂R⁶, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R¹ представляет собой низший алкил или галоген;

R⁸ представляет собой -OCF₃, Cl или Br и

R⁹ представляет собой фтор или хлор.

9. Соединение по п.8, где А представляет собой NR⁴OR³ и R⁴ представляет собой Н.

10. Соединение по п.2, выбранное из

(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.

11. Соединение по п.2, выбранное из

(2,3-дигидрокси-пропокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.

12. Соединение по п.2, выбранное из

(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-2-илметил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.

13. Соединение по п.2, выбранное из

(2-гидрокси-1,1-диметил-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.

14. Соединение по п.2, выбранное из

(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-(тетрагидрофуран-2-илметил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.

15. Соединение по п.2, выбранное из

(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-фтор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.

16. Соединение по п.2, выбранное из

(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(2,4-дихлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.

17. Бензимидазольное соединение формулы

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,

где ---- представляет собой возможную связь при условии, что один и только один атом азота данного кольца соединен посредством двойной связи;

R¹, R², R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, или

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -O(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила или -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴C(O)R³, C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³;

R³ выбран из водорода, трифторметила и

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO₂R'''', -SO₂NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO₂R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -OR';

R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила,арила и арилалкила;

R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

или

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил;

R⁶ выбран из трифторметила и C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;

R⁷ представляет собой водород;

W представляет собой гетероарил, который возможно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из -NR³R⁴, -OR³, -R² и C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила и С₂-С₁₀алкинила, каждый из которых возможно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из -NR³R⁴ и -OR³;

R⁸ выбран из водорода, -Cl, -Br, -F, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NH₂ или C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -C(O)NH₂, -NH₂, -OR³, арила;

m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

j равен 1 или 2;

18. Соединение по п.17, где

R⁸ представляет собой -OCF₃, -Br или -Cl;

R² представляет собой водород;

R¹ представляет собой низший алкил или галоген;

R⁹ представляет собой водород или галоген и

R¹⁰ представляет собой водород.

19. Бензимидазольное соединение формулы

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,

R¹, R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴ или C₁-С₁₀алкила, C₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -O(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила или -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³;

R³ выбран из водорода, трифторметила или С₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO₂R'''', -SO₂NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO₂R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -OR';

R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил;

R⁶ выбран из трифторметила или

C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;

R⁷ представляет собой водород;

W представляет собой гетероарил, который возможно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из -NR³R⁴, -OR³, -R² или

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила и С₂-С₁₀алкинила, каждый из которых возможно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из -NR³R⁴ и -OR³;

R⁸ выбран из водорода, -Cl, -Br, -F, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NH₂, или

m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

j равен 1 или 2;

20. Соединение по п.19, где

R⁸ представляет собой -OCF₃, -Br или -Cl;

R¹ представляет собой низший алкил или галоген;

R⁹ представляет собой водород или галоген и R¹⁰ представляет собой водород.

21. Соединение по п.17, выбранное из

[6-(5-амино-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)-4-фтор-1Н-бензимидазол-5-ил]-(4-бром-2-метил-фенил)-амина;

[6-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-4-фтор-1Н-бензимидазол-5-ил]-(4-хлор-2-метил-фенил)-амина;

[6-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-4-фтор-1Н-бензимидазол-5-ил]-(4-бром-2-хлор-фенил)-амина;

6-(4-хлор-2-метил-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты гидразида;

5-[6-(4-хлор-2-метил-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ола;

(4-хлор-2-метил-фенил)-(4-фтор-6-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-1Н-бензимидазол-5-ил)-амина;

5-[6-(4-хлор-2-метил-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-тиола;

(4-бром-2-хлор-фенил)-(4-фтор-6-оксазол-5-ил-1Н-бензимидазол-5-ил)-амина;

(4-бром-2-хлор-фенил)-[4-фтор-6-(3Н-имидазол-4-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-амина,

и их фармацевтически приемлемых солей.

22. Бензимидазольное соединение формулы

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -O(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила или -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³;

R³ выбран из водорода, трифторметила, или

С₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO₂R'''', -SO₂NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO₂R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -OR';

R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил;

R⁶ выбран из трифторметила или C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;

R⁷ представляет собой водород;

W представляет собой С(O)(С₁-С₁₀алкил);

m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

j равен 1 или 2;

23. Соединение по п.22, выбранное из

1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-гидрокси-этанона;

1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-гидрокси-этанона;

1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-этокси-этанона;

1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-метокси-этанона;

2-бензилокси-1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-этанона;

1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-метансульфонил-этанона;

1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-этан-1,2-диола;

[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил]-пиридин-2-ил-метанола,

и их фармацевтически приемлемых солей.

24. Бензимидазольное соединение формулы

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,

где ---- представляет собой возможную связь, при условии, что один и только один атом азота данного кольца соединен посредством двойной связи;

R¹ представляет собой низший алкил или галоген;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, или C₁-С₁₀алкила, C₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -O(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила или -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³;

R³ выбран из водорода, трифторметила и

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO₂R'''', -SO₂NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO₂R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -OR';

R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

или

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или С₁-С₆алкил;

R⁶ выбран из трифторметила и

С₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;

R⁷ выбран из водорода и

С₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -SO₂R⁶, -NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

W выбран из гетероарила, гетероциклила, -C(O)OR³, -С(O)NR³R⁴, -C(O)NR⁴OR³, -C(O)R⁴OR³, -С(O)(С₃-С₁₀циклоалкил), -С(O)(С₁-С₁₀алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) и -С(O)(гетероциклил), каждый из которых возможно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из

-NR³R⁴, -OR³, -R², и

С₁-С₁₀алкила, возможно замещенного 1 или 2 группами, независимо выбранными из -NR³R⁴ и -OR³;

R⁸ выбран из OCF₃, Br и Cl;

m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и

j равен 1 или 2;

25. Соединение по п.24, где

R⁹ представляет собой водород или галоген и

R¹⁰ представляет собой водород.

26. Соединение по п.24, где

W представляет собой -C(O)OR³ или -C(O)NR⁴OR³.

27. Бензимидазольное соединение по п.24, выбранное из

и его фармацевтически приемлемых солей.

28. Бензимидазольное соединение по п.24, выбранное из

и его фармацевтически приемлемых солей.

29. Бензимидазольное соединение по п.24, выбранное из

и его фармацевтически приемлемых солей.

30. Композиция для ингибирования активности МЕК, содержащая соединение по любому из пп.1-29 и фармацевтически приемлемый носитель.

31. Применение соединения по любому из пп.1-29 в изготовлении лекарства для ингибирования активности МЕК у млекопитающего.

32. Применение соединения по любому из пп.1-29 в изготовлении лекарства для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2307831C9

WO 00/42022 A1, 20.07.2000
RU 94042466 A1, 20.07.1996.

RU 2 307 831 C9

Авторы

Уоллес Эли М.

Лиссикэйтос Джозеф П.

Херли Брайан Т.

Марлоу Элисон Л.

Даты

2007-10-10—Публикация

2003-03-13—Подача

название	год	авторы	номер документа
N3-АЛКИЛИРОВАННЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МЕК	2003	Уоллес Эли М. Лиссикэйтос Джозеф П. Херли Брайан Т. Марлоу Элисон Л.	RU2300528C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ МЕК И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2004	Марлоу Элисон Л. Уоллес Эли Сео Джеонгбеоб Лиссикатос Джозеф П. Янг Хонг Вун Блейк Джим	RU2351593C2
ПРОИЗВОДНЫЕ N4-ФЕНИЛХИНАЗОЛИН-4-АМИНА И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНОЙ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТИПА ERBB ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ	2006	Лиссикатос Джозеф П. Мармсатер Фредрик П. Чао Чжань Гресчук Джули Мари Вейдонг Лью Хеннингс Дэвид Д.	RU2428421C2
ИНГИБИТОРЫ ТИПА ErbB	2006	Лиссикатос Джозеф П. Мармсатер Фредрик П. Чао Чжань Гресчук Джули Мари Вейдонг Лью Хеннингс Дэвид Д.	RU2592703C9
ИНГИБИРУЮЩИЕ CDK-КИНАЗЫ ПИРИМИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ	2002	Брумби Томас Яутелат Рольф Прин Олаф Шефер Мартина Зимайстер Герхард Люкинг Ультрих Хуве Кристоф	RU2330024C2
ВАРИАНТЫ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА ГАММА-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ (GABA) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ (ЖК) РАССТРОЙСТВ	2005	Бауэр Удо Брейлсфорд Уэйн Чхайлани Виджай Эгнер Брайан Фьелльстрём Ола Густафссон Линда Маттссон Ян Нильссон Каролина Ольссон Томас	RU2389722C2
НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ BRD4	2016	Мулакала Чандрика Сиванандхан Дханалакшми Гондрала Паван Кумар Чиннапатту Муруган Раджагопал Сридхаран Вадивелу Сараванан	RU2721120C2
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ	2003	Фостер Каролин Анн Хиштанд Петер С. Глу Пол Уилльям	RU2478378C2
ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТА РЕЦЕПТОРА S1P И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, ОБЛЕГЧЕНИЯ ИЛИ ЗАДЕРЖКИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ НЕВРИТА ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА ИЛИ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ	2003	Фостер Каролин Анн Хиштанд Петер С. Глу Пол Уилльям	RU2391094C2
НЕКОТОРЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ СТРУКТУРЫ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ	2009	Рен Пингда Лиу Йи Уилсон Трой Эдвард Чан Катрина Роммель Кристиан Ли Лианшенг	RU2537549C2

N3-АЛКИЛИРОВАННЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MEK Российский патент 2007 года по МПК C07D235/06 C07D403/06 C07D417/06 C07D413/06 C07D405/06 C07D413/04 C07D401/06 A61K31/4184 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2307831C9

Похожие патенты RU2307831C9

Реферат патента 2007 года N3-АЛКИЛИРОВАННЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MEK

Формула изобретения RU 2 307 831 C9

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2307831C9

RU 2 307 831 C9