ВАРИАНТЫ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА ГАММА-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ (GABA) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ (ЖК) РАССТРОЙСТВ Российский патент 2010 года по МПК C07D233/66 C07D233/88 C07D233/84 C07D233/90 C07D409/12 C07D413/06 C07D413/12 C07D401/12 A61K31/4164 A61K31/4178 A61P1/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазола общей формулы I, где R¹ представляет собой C₁-С₁₀алкил или С₃-С₁₀циклоалкил, каждый из которых возможно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из С₃-С₁₀циклоалкила или арильной либо гетероарильной групп, возможно замещенных одним или двумя галогенами; арил или гетероарил; R² представляет собой C₁-С₁₀алкокси или C₁-С₁₀тиоалкил; R³ представляет собой C₁-С₁₀алкокси, возможно замещенный одним C₁-С₁₀алкокси или нитрилом, где указанная группа алкокси может быть циклической и может содержать один гетероатом О; R⁴ представляет собой С₁-С₁₀алкил; С₂-С₁₀алкенил; C₁-С₁₀алкокси или С₃-С₁₀циклоалкил, каждый из которых возможно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из C₁-С₁₀алкокси, С₃-С₁₀циклоалкила, сложного эфира карбоновой кислоты, или одной или двумя арильными или гетероарильными группами, возможно замещенными одним заместителем, выбранным из C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, нитро или галогена; арил или гетероарил, каждый из которых возможно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, C₁-С₁₀алкокси, фенокси, тиофенила, галогена, нитро, нитрила или арильной группы, возможно замещенной одним галогеном; где вплоть до трех атомов водорода алкильной группы могут быть замещены атомами фтора; где указанный циклоалкил независимо может иметь один или два атома углерода, замещенных О или N; где указанный арил означает ароматическое кольцо, имеющее от 6 до 10 атомов углерода, включающее моно- и бициклические соединения; и где указанный гетероарил означает ароматическое кольцо, имеющее от 3 до 10 атомов углерода, включающее моно- и бициклические соединения, в которых от одного до трех кольцевых атомов представляют собой кислород, азот или серу; за исключением указанных в п.1 соединений. Также изобретение относится к применению указанных соединений для приготовления лекарственного средства, способу лечения и профилактики, соединению формулы II (значения радикалов указаны в формуле изобретения). Технический результат: получены новые производные имидазола, обладающие положительным аллостерическим модуляторным действием в отношении рецептора GABA_B. 11 н. и 19 з.п. ф-лы, 1ил.

1. Соединение общей формулы I

где R¹ представляет собой C₁-С₁₀алкил или С₃-С₁₀циклоалкил, каждый из которых возможно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из С₃-С₁₀циклоалкила или арильной либо гетероарильной групп, возможно замещенных одним или двумя галогенами;
арил или гетероарил;
R² представляет собой C₁-С₁₀алкокси или C₁-С₁₀тиоалкил;
R³ представляет собой С₁-С₁₀алкокси, возможно замещенный одним C₁-С₁₀алкокси или нитрилом, где указанная группа алкокси может быть циклической и может содержать один гетероатом О;
R⁴ представляет собой C₁-С₁₀алкил; С₂-С₁₀алкенил; C₁-С₁₀алкокси или С₃-С₁₀циклоалкил, каждый из которых возможно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из C₁-С₁₀алкокси, С₃-С₁₀циклоалкила, сложного эфира карбоновой кислоты, или одной или двумя арильными или гетероарильными группами, возможно замещенными одним заместителем, выбранным из С₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, нитро или галогена;
арил или гетероарил, каждый из которых возможно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, C₁-С₁₀алкокси, фенокси, тиофенила, галогена, нитро, нитрила или арильной группы, возможно замещенной одним галогеном;
где вплоть до трех атомов водорода алкильной группы могут быть замещены атомами фтора;
где указанный циклоалкил независимо может иметь один или два атома углерода, замещенных О или N;
где указанный арил означает ароматическое кольцо, имеющее от 6 до 10 атомов углерода, включающее моно- и бициклические соединения; и
где указанный гетероарил означает ароматическое кольцо, имеющее от 3 до 10 атомов углерода, включающее моно- и бициклические соединения, в которых от одного до трех кольцевых атомов представляют собой кислород, азот или серу;
за исключением:
этилового эфира 4-(ацетиламино)-1-метил-2-(метилтио)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты;
этилового эфира 4-(ацетиламино)-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты;
этилового эфира 4-[(4-хлорбензоил)амино]-1-(2-фуранилметил)-2-(метилтио)-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты;
этилового эфира 4-(ацетиламино)-1-(2-фуранилметил)-2-(метилтио)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты;
этилового эфира 4-(ацетиламино)-2-(метилтио)-1-(2-тиенилметил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты;
этилового эфира 2-(метилтио)-4-[[(5-нитро-2-фуранил)карбонил]амино]-1-(2-тиенилметил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты.

2. Соединение по п.1, где R² представляет собой C₁-С₁₀алкокси.

3. Соединение по п.2, где R² представляет собой С₁-С₅алкокси.

4. Соединение по п.1, где R² представляет собой C₁-С₁₀тиоалкил.

5. Соединение по п.4, где R² представляет собой C₁-С₅тиоалкил.

6. Соединение по п.1, где
R¹ представляет собой С₁-С₇алкил или С₃-С₇циклоалкил, каждый из которых возможно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из С₃-С₁₀циклоалкила или арильной либо гетероарильной групп;
арил или гетероарил.

7. Соединение по п.6, где R¹ представляет собой С₁-С₄алкил, возможно и независимо замещенный одной арильной или гетероарильной группой.

8. Соединение по п.1, где R³ представляет собой С₁-С₇алкокси, возможно и независимо замещенный одним нитрилом.

9. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой С₁-С₇алкил, С₂-С₇алкенил или С₃-С₇циклоалкил, каждый из которых возможно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из С₁-С₇алкокси, сложного эфира карбоновой кислоты, или одной или двумя арильными или гетероарильными группами.

10. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых возможно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, C₁-С₁₀алкокси, тиофенила, галогена, нитро, нитрила или арильной группы.

11. Соединение формулы I по п.1, выбранное из
этилового эфира 4-[(4-хлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты,
этилового эфира 4-[(3,4-дихлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-(2-тиенилметил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты,
этилового эфира 4-[(4-бромбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты,
этилового эфира 4-[(4-хлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-(2-тиенилметил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты,
этилового эфира 2-(метилтио)-4-[(1-оксо-2-фенилбутил)амино]-1-(фенилметил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты,
этилового эфира 4-[(4-хлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты,
этилового эфира 4-[(4-метоксибензоил)амино]-2-(метилтио)-1-(2-тиенилметил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты,
этилового эфира 4-[(4-метоксибензоил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты,
этилового эфира 4-[[4-(1,1-диметилэтил)бензоил]амино]-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты,
этилового эфира 4-[(3,4-дихлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты,
этилового эфира 4-[(4-хлорбензоил)амино]-1-(3-метилбутил)-2-(метилтио)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты,
этилового эфира 4-[(3,4-дихлорбензоил)амино]-1-(3-метилбутил)-2-(метилтио)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты,
этилового эфира 2-(метилтио)-4-[(1-оксо-2-феноксипропил)амино]-1-(фенилметил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты,
этилового эфира 2-(метилтио)-4-[(1-оксо-2-фенилбутил)амино]-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты,
этилового эфира 4-[(4-йодбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты,
трет-бутил-4-[(4-фторбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата,
2-метокси-1-метилэтил-4-[(4-хлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата,
циклопентил-4-[(4-хлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата,
трет-бутил-4-[(метоксиацетил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата,
изопропил-4-[(4-хлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата,
2,2-диметилпропил-4-[(4-хлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата,
1-циано-1-метилэтил-4-[(4-хлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата,
1,1-диметилпентил-4-[(4-хлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата,
тетрагидрофуран-3-ил-4-[(4-хлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата,
2-метокси-1,1-диметилэтил-4-[(4-хлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата,
1,1-диметил-2-оксопропил-4-[(4-хлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата,
1-(метоксиметил)пропил-4-[(4-хлорбензоил)амино]-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата,
2-метокси-1,1-диметилэтил-4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илкарбонил)амино]-2-метокси-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата,
2-метокси-1,1-диметилэтил-4-{[(3-хлорфенокси)ацетил]амино}-2-метокси-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата,
2-метокси-1,1-диметилэтил-4-[(4-хлорбензоил)амино]-2-метокси-1-фенил-1H-имидазол-5-карбоксилата,
2-метокси-1,1-диметилэтил-4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]-2-метокси-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоксилата.

12. Соединение общей формулы I

где R¹ представляет собой C₁-С₁₀алкил или С₃-С₁₀циклоалкил, каждый из которых возможно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из С₃-С₁₀циклоалкила или арильной либо гетероарильной групп, возможно замещенных одним или двумя галогенами;
арил или гетероарил;
R² представляет собой C₁-С₁₀алкокси или C₁-С₁₀тиоалкил;
R³ представляет собой C₁-С₁₀алкокси, возможно замещенный одним C₁-С₁₀алкокси или нитрилом, где указанная группа алкокси может быть циклической и может содержать один гетероатом О;
R⁴ представляет собой С₁-С₁₀алкил; С₂-С₁₀алкенил; C₁-С₁₀алкокси или С₃-С₁₀циклоалкил, каждый из которых возможно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из С₁-С₁₀алкокси, С₃-С₁₀циклоалкила, сложного эфира карбоновой кислоты, или одной или двумя арильными или гетероарильными группами, возможно замещенными одним заместителем, выбранным из C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, нитро или галогена;
арил или гетероарил, каждый из которых возможно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₁-С₁₀алкокси, фенокси, тиофенила, галогена, нитро, нитрила или арильной группы, возможно замещенной одним галогеном;
где вплоть до трех атомов водорода алкильной группы могут быть замещены атомами фтора;
где указанный циклоалкил независимо может иметь один или два атома углерода, замещенных О или N;
где указанный арил означает ароматическое кольцо, имеющее от 6 до 10 атомов углерода, включающее моно- и бициклические соединения; и
где указанный гетероарил означает ароматическое кольцо, имеющее от 3 до 10 атомов углерода, включающее моно- и бициклические соединения, в которых от одного до трех кольцевых атомов представляют собой кислород, азот или серу;
за исключением:
этилового эфира 4-(ацетиламино)-1-метил-2-(метилтио)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты;
этилового эфира 4-(ацетиламино)-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты;
этилового эфира 4-[(4-хлорбензоил)амино]-1-(2-фуранилметил)-2-(метилтио)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты;
этилового эфира 4-(ацетиламино)-1-(2-фуранилметил)-2-(метилтио)-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты;
этилового эфира 4-(ацетиламино)-2-(метилтио)-1-(2-тиенилметил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты;
этилового эфира 2-(метилтио)-4-[[(5-нитро-2-фуранил)карбонил]амино]-1-(2-тиенилметил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты;
для применения в лечении желудочно-кишечных заболеваний.

13. Соединение по любому из пп.1-11 для применения в качестве положительного аллостерического модулятора рецептора γ-аминомасляной кислоты (GABA_B).

14. Применение соединения формулы I по п.12 или 13, возможно в комбинации с агонистом рецептора GABA_B, для приготовления лекарственного средства для лечения гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭФР).

15. Применение соединения формулы I по п.12 или 13, возможно в комбинации с агонистом рецептора GABA_B, для приготовления лекарственного средства для профилактики рефлюкса.

16. Применение соединения формулы I по п.12 или 13, возможно в комбинации с агонистом рецептора GABA_B, для приготовления лекарственного средства для лечения функционального желудочно-кишечного расстройства.

17. Применение по п.16, где указанное функциональное желудочно-кишечное расстройство представляет собой функциональную диспепсию.

18. Применение соединения формулы I по п.12 или 13, возможно в комбинации с агонистом рецептора GABA_B, для приготовления лекарственного средства для лечения синдрома раздраженной кишки (СРК).

19. Применение по п.18, где указанный СРК представляет собой СРК с преобладанием запора.

20. Применение по п.18, где указанный СРК представляет собой СРК с преобладанием диареи.

21. Применение по п.18, где указанный СРК представляет собой СРК с преобладанием чередующейся дефекации.

22. Способ лечения гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭФР), при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество соединения формулы I по п.12, возможно в комбинации с агонистом рецептора GABA_B.

23. Способ профилактики рефлюкса, при котором субъекту, нуждающемуся в такой профилактике, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество соединения формулы I по п.12, возможно в комбинации с агонистом рецептора GABA_B.

24. Способ лечения функционального желудочно-кишечного расстройства, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество соединения формулы I по п.12, возможно в комбинации с агонистом рецептора GABA_B.

25. Способ по п.24, где указанное желудочно-кишечное расстройство представляет собой функциональную диспепсию.

26. Способ лечения синдрома раздраженной кишки (СРК), при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество соединения формулы I по п.12, возможно в комбинации с агонистом рецептора GABA_B.

27. Способ по п.26, где указанный СРК представляет собой СРК с преобладанием запора.

28. Способ по п.26, где указанный СРК представляет собой СРК с преобладанием диареи.

29. Способ по п.26, где указанный СРК представляет собой СРК с преобладанием чередующейся дефекации.

30. Соединение формулы II

где R¹ представляет собой C₁-С₁₀алкил или С₃-С₁₀циклоалкил, каждый из которых возможно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из С₃-С₁₀циклоалкила или арильной группы;
арил;
R² представляет собой С₁-С₁₀тиоалкил;
R³ представляет собой C₁-С₁₀алкокси, возможно замещенный одним С₁-С₁₀алкокси или одним нитрилом, где указанная группа алкокси может быть циклической и может содержать один гетероатом О;
где указанный арил означает ароматическое кольцо, имеющее от 6 до 10 атомов углерода, включающее моно- и бициклические соединения;
за исключением
этилового эфира 4-амино-1-метил-2-(метилтио)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты;
[4-амино-1-метил-2-(метилтио)-1Н-имидазол-5-ил]фенил-метанона;
[4-амино-2-(метилтио)-1-фенил-1Н-имидазол-5-ил]фенил-метанона; и
этилового эфира 4-амино-2-(метилтио)-1-фенил-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты.