ФЕНИЛСОДЕРЖАЩИЕ N-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Российский патент 2007 года по МПК C07C233/51 A61K31/165 A61P29/00 A61P25/16 

Настоящее изобретение относится к области биоорганической химии и касается новых соединений - фенилсодержащих N-ацильных производных биогенных аминов, а также способа синтеза новых и известных соединений, их применения в медицине в качестве потенциальных анальгетических и противовоспалительных средств.

Предшествующий уровень техники

В публикации международной заявки WO 97/23202 раскрыты фенилсодержащие N-ацильные производные аминов общей формулы (XV)

включающие, среди прочих, 3-(п-гидроксифенил) пропионилфенилэтиламин, 3-(п-гидроксифенил)пропионилтирамин и 3-фенилпропионилфенилэтиламин (соединения IX, X, XI настоящего изобретения, соответственно), в качестве промежуточных соединений, а также их синтез и применение в качестве селективных лигандов подтипов NMDA рецепторов, используемых для лечения хронической боли, мигреневой головной боли, а также анестетиков. Однако, ни в описании, ни в формуле изобретения указанной публикации не описаны и не охарактеризованы конкретные структуры, соответствующие соединениям X и XI настоящего изобретения, и отсутствуют какие-либо данные, подтверждающие заявленный вид активности, а соединение IX в качестве промежуточного соединения и его синтез раскрыты лишь в способе получения других производных аминов.

Соединения IX, X и XI настоящего изобретения также описаны в более ранних публикациях, ставших общедоступными до даты приоритета вышеуказанной международной заявки WO 97/23202, для использования по иному назначению.

3-(п-Гидроксифенил)пропионилфенилэтиламин (IX) раскрыт в Jacobson K.A., Kirk K.L. New high-performance liguid chromatographic procedure for the detection and quantification of β-phenyletylamine. // J. Chromatography. 1987. V.415. P. 124-128); (3-(п-гидроксифенил)пропионилтирамин (X) - в R.B. Herbert, A.E.Kattah. The biosynthesis of Sceletium alkaloids in Sceletiumsubvelutinum L. Bolus. // Tetrahedron. 1990. V.46. № 20. P.7105-7118 и (3-фенилпропионилфенилэтиламин (XI) - в Maldonado E., Hernandez E., Ortega A. Amides, coumarine and other constituents from simsia cronquistii. // Phytochem. 1992. P. 1413-1414.

В публикации международной заявки WO 97/23202 указана возможность использования соединений общей формулы (XV) для предотвращения лишь некоторых специфических видов боли, таких как мигреневая головная боль, хроническая боль, а также применение их для анестезии, обусловленная способностью данных соединений проявлять действие селективных лигандов подтипов NMDA рецепторов. Однако следует отметить, что в описании WO 97/23202 нет подтверждения заявляемой активности и, следовательно, возможности применения соединений по указанному назначению, на конкретных моделях на животных in vivo, и, таким образом, выводы о возможных фармакологических эффектах основаны исключительно на утверждении о том, что вообще все заявленные в патенте соединения являются селективными лигандами подтипов NMDA-рецепторов.

В публикации международной заявки WO 97/23202 описан способ синтеза 3-(п-гидроксифенил)пропионилфенилэтиламина (IX) с использованием 1-гидроксибензотриазола в присутствии N,N'- дициклогексилкарбодиимида (DCC). Не описан способ выделения и очистки данного соединения, из физико-химических констант приведены температура плавления и данные ¹H-ЯМР-спектроскопии.

В статье Jacobson K.A., Kirk K.L. New high-performance liguid chromatographic procedure for the detection and quantification of β-phenyletylamine. // J. Chromatography. 1987. V.415. P.124-128 раскрыт синтез 3-(п-гидроксифенил)пропионилфенилэтиламина (IX) с применением модифицированного N-оксисукцинимидного эфира 3-(п-гидроксифенил)пропионовой кислоты. Реакцию проводят в смеси метанол- 1M Na₂HPO₄, pH 8 (1:1), используя сульфосукцинимидил-3-(п-гидроксифенил)пропионат (сульфатированный реагент Bolton-Hunte). Полученный продукт охарактеризован только температурой плавления. В соответствии с данной статьей, полученный 3-(п-гидроксифенил)пропионилфенилэтиламин используют в качестве внутреннего стандарта в электрохимическом детекторе при количественном определении уровня эндогенного фенилэтиламина в биологических жидкостях методом ВЭЖХ.

В статье Herbert R.B., Kattah A.E. The biosynthesis of Sceletium alkaloids in Sceletiumsubvelutinum L. Bolus. // Tetrahedron. 1990. V.46. № 20. P.7105-7118 описано применение 3-(п-гидроксифенил)пропионилтирамина (X) в качестве промежуточного продукта в синтезе алкалоидов Sceletium subvelutinum, а также его способ синтеза методом DCC. Недостатком данного способа является необходимость применения для очистки целевого продукта колоночной хроматографии, его сравнительно невысокий выход - около 48%.

В статье Maldonado E., Hernandez E., Ortega A. Amides, coumarine and other constituents from simsia cronquistii. // Phytochem. 1992. P.1413-1414 описано выделение 3-фенилпропионилфенилэтиламина (XI) из наземной части растений Simsia cronquistii и представлены данные масс-спектрометрии, ¹Н-ЯМР-спектроскопии, температура плавления. Данных по биологической активности не приведено.

Синтез соединения XI с применением конденсирующего агента 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина хлорида (DMT-MM) описан в Kunishima M., Kawachi C., Hioki K. et al. Formation of carboxamides by direct condensation of carboxylic acids and amines in alcohols using a new alcohol- and water-soluble condensing agent: DMT-MM. // Tetrahedron. 2001. V.57. № 8. P.1551-1558. Недостатком данного способа синтеза является образование побочного продукта и необходимость применения препаративной тонкослойной хроматографии для очистки целевого продукта, что усложняет процесс и должно с неизбежностью приводить к снижению выхода. Несмотря на это, указывается высокий выход продукта (XI), составляющий 98%. Соединение XI было синтезировано с целью изучения применимости нового конденсирующего агента DMT-MM.

Синтез производных аминокислот тирозина и фенилаланина 3-(п-гидроксифенил)пропионилтирозина, фенилпропионилтирозина, фенилацетилтирозина, фенилпропионилфенилаланина и фенилпропионилтирозина метилового эфира (соединения XIV, XV, XVI XVIII и XXI настоящего изобретения, соответственно) и изучение их ингибирующего действия на нейрон TAN, идентифицированный в ганглии улитки Achatina fulica ferussac описаны в статьях Takeuchi H., Ariyoshi Y., Effects of N-beta-phenylpropionyl-L-tyrosine and its derivatives on the excitability of an identifiable giant neuron of Achatina fulica ferussac. // Comparative biochemistry and physiology. C: Comparative pharmacology. 1982. V.72. № 2. P. 225-229 и Y.Ariyoshi. H. Takeuchi. Structure-activity relationships of N-β-phenylpropionyl-L-tyrosine and its derivatives on the inhibition of an identifiable giant neurone of an identifiable giant neurone of an African giant snail. // Br. J. Pharmacol. 1982. V.77. P.631-639. В статье Y.Ariyoshi. H. Takeuchi. Structure-activity relationships of N-β-phenylpropionyl-L-tyrosine and its derivatives on the inhibition of an identifiable giant neurone of an identifiable giant neurone of an African giant snail. // Br. J. Pharmacol. 1982. V.77. P.631-639. Описана типичная методика синтеза соединений XIV, XV, XVI, XVIII, XXI методом активированных N-оксисукцинимидных эфиров с использованием в качестве аминопроизводного метилового эфира тирозина, с последующим его омылением (для соединений XIV, XV, XVI, XVIII), но физико-химические константы и выходы не приведены. Кроме того, синтез фенилацетилтирозина (XV) с высоким выходом (94%) с использованием 1-гидроксибензотриазола и этил-3(3-диметиламино)пропилкарбодиимида, с использованием в качестве исходных соединений этилового эфира тирозина и фенилпропионовой кислоты, с последующим омылением этилового эфира описан в Tangpasuthadol V., Pendharkar S.M., Kohn J. Hydrolytic degradation of tyrosine-derived polycarbonates, a class of new biomaterials. Part I: Study of model compounds. // Biomaterials. 2000. V. 21. № 23. P. 2371-2378. Приведены данные ¹H-ЯМР-спектроскопии и температура плавления.

Синтез фенилпропионилфенилаланина (XVIII) хлорангидридным методом в присутствии KOH раскрыт в Lustig N., Spiegelstein-Klarfeld H., Schneider E., Lichtenstein N. Phenylacetyl and phenylpropionyl amino acids. Their inhibitory effect on glutamine synthetase and their resistance to acylase. I. // Israel Journal of Chemistry. 1974. V.12. № 3. P.757-763. Приведены температура плавления и элементный анализ. Синтез был проведен для изучения степени ингибирования данным соединением XVIII глутаминсинтетазы.

Фенилпропионилтирозин метиловый эфир (XXI) упоминается в качестве промежуточного соединения в патенте Японии JP 57193437, где его синтез осуществлен методом активированных N-оксисукцинимидных эфиров.

Снтез фенилацетилфенилаланина (XIX), подобный синтезу соединения XVIII, с использованием хлорангидрида фенилуксусной кислоты раскрыт в Chen H.M., Hsu M.S., Huang L.J., et al. Effect of N-phenylacetyl L-amino acids on the differentiation of HL-60 cells // Chinese Pharmaceutical Journal. 2001. V.53. №3. Р.157-167. Приведены физико-химические характеристики целевого соединения: температура плавления, данные ¹H-ЯМР- и ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии. Было установлено, что фенилацетилфенилаланин (XIX) является индуктором дифференцировки клеток.

3-(п-Гидроксифенил)пропионилтирозина метиловый эфир (XX) упоминается в публикации международной заявки WO 99/52962, однако методика синтеза и физико-химические характеристики не приведены. Соединение (XX) было синтезировано с целью его использования в качестве мономера для получения биоразлагаемых полимеров, совместимых с тканями.

Природное соединение, выделенное из симбиотической бактерии Xenorhabdus nematophilus, фенилацетилфенилэтиламин (XXIII) было синтезировано хлорангидридным методом и охарактеризовано физико-химическими данными ¹H-ЯМР-, ¹³С-ЯМР- и ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, температурой плавления в Park S.H., Paik S.U., Suh S.I. et al. Novel aliphatic amide having anticancer property. Int pat. WO 01/49656 (PCT). С07С 255/60. 2001; Paik S.U., Park Y.H., Suh S.I. et al. Unusual cytotoxic phenethylamides from Xenorhabdus nematophilus. // Bulletin of the Korean Chemical Society. 2001. V.22. №4. Р.372-374. Приведены результаты исследований соединения, соответствующего структуре XXIII, на противоопухолевую активность in vitro.

Под общую формулу соединений, раскрытых в публикации международной заявки WO 01/49656, подпадают и другие соединения настоящего изобретения: п-гидроксифенилацетилтирамин, п-гидроксифенилацетилфенилэтиламин и фенилацетилтирамин (соединения VII, VIII и VI настоящего изобретения, соответственно). Однако, ни формул указанных соединений, ни методик синтеза, ни физико-химических констант, ни данных по биологической активности для них не приведено.

Фенилпропионилтирамин (XII) упоминается в статье Takeuchi Hiroshi; Tamura Hiroko. The effects of aromatic amino acid derivatives on the excitability of an identifiable giant neuron of the African giant snail (Achatina fulica Ferussac). // British Journal of Pharmacology. 1980. V.69. №1. Р.29-34, но без описания его синтеза, физико-химических характеристик и назначения.

В статье Garrett C.E., Jiang X., Prasad К., Repic О. New observations on peptide bond formation using CDMT. // Tetrahedron Letters. 2002. V.43. №23. Р.4161-4165 раскрыт фенилпропионилфенилаланина метиловый эфир (XXIV) и способ его синтеза с применением конденсирующего агента 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина (CDMT) в присутствии N-метилморфолина. Конкретной методики синтеза и физико-химических характеристик соединения XXIV не приведено, но сообщается, что данный способ синтеза имеет преимущества: синтез в одну стадию и выделение продукта путем высаживания водой приводят к хроматографически чистому продукту с высоким выходом 90%. Соединение, соответствующее структуре XXIV, было синтезировано с целью изучения применимости нового конденсирующего агента CDMT.

В статье Peric M., Vercek В., Petric А. ω-Diazoacetophenones as reagents for a mild and selective protection of an amino group. // Acta Chimica Slovenica. 1996. V.43. №2. Р.163-173 описан синтез фенилацетилтирозина метилового эфира (XXII), промежуточного соединения для синтеза пептидов, конденсацией фенилуксусной кислоты с метиловым эфиром тирозина через образование диазокетона. Для очистки соединения XXII обязательно использовали колоночную хроматографию. Приведены температура плавления, данные ¹H-ЯМР спектроскопии и элементного анализа.

Фенилацетилфенилаланин метиловый эфир (XXV), в соответствии с Votano J. R., Altman J., Wilchek M., Potential use of biaromatic L-phenylalanyl derivatives as therapeutic agents in the treatment of sickle cell disease. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1984. V.81, №10. P. 3190-3194, был синтезирован методом активированных N-оксисукцинимидных эфиров, с последующей очисткой колоночной хроматографией. Физико-химических констант для него не приведено. В указанной статье соединение XXV является промежуточным в синтезе соединения XIX, которое исследуется в качестве потенциального средства для лечения серповидноклеточного заболевания.

Кроме того, известен ферментативный способ синтеза соединения XXV [Didziapetris R., Drabnig В., Schellenberger V., Jakubke H.D., Svedas V. Penicillin acylase-catalyzed protection and deprotection of amino groups as a promising approach in enzymic peptide synthesis. // FEBS Letters. 1991. V.287. №1-2. Р.31-33].

В статье Bok S., Lee S., Jeong Т., Phenolic acid derivatives and composition for preventing or treating blood lipid level-related diseases comprising the same. Pat. US. US 2003199566 описан синтез 3-(п-гидроксифенил)пропионилфенилаланина (XVII) и 3-(п-гидроксифенил)пропионилфенилаланина метилового эфира (XIII) с использованием 1-гидроксибензотриазола и 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида в присутствии триэтиламина. В случае 3-(п-гидроксифенил)пропионилфенилаланина (XVII) далее проводили омыление с выходом 78%. Для обоих соединений приведены данные ¹H-ЯМР- и ¹³С-ЯМР- спектроскопии. Соединения XVII и XIII предлагается использовать для предупреждения и лечения заболеваний, связанных с уровнем липидов в крови.

Известно, что анальгетическое действие может осуществляться в соответствии с различными механизмами, в частности, путем ингибирования фермента циклооксигеназы в каскаде арахидоновой кислоты [Машковский М.Д. Лекарственные средства. / М., Медицина, 1993, т.2].

Наиболее выраженным обезболивающим эффектом среди препаратов, снижающих синтез альгогенов, обладают ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства. Ненаркотические анальгетики представлены салицилатами (аспирин), производными пиразолона (амидопирин, анальгин) и пара-аминофенола (парацетамол). К нестероидным противовоспалительным средствам относятся производные салициловой, уксусной, пропионовой и антраниловой кислот. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства, наряду с болеутоляющим эффектом, обладают противовоспалительным и жаропонижающим действием [Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. / Москва, Медицина, 2004, 142 с.]. Основным побочным эффектом нестероидных противовоспалительных средств является ульцерогенность.

Целью настоящего изобретения является синтез и применение новых и известных фенилсодержащих N-ацильных производных биогенных аминов и аминокислот в качестве нетоксичных, более эффективных анальгетиков и потивовоспалительных средств, без побочных эффектов, в частности ульцерогенности.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым фенилсодержащим N-ацильным производным аминам общей формулы I:

где R₁ представляет водород или гидроксигруппу;

R₂ представляет водород, -COOH, -COOR₄, где R₄ представляет С₁-С₆алкил;

R₃ представляет водород, гидроксигруппу;

n равно 1 или 2;

при условии, что

когда n равно 1, R₁ представляет водород и R₂ представляет -COOH, -COOR₄, где R₄ представляет метил, то R₃ не является гидроксигруппой;

когда n равно 1, R₁ и R₃ одновременно представляют водород, то R₂ не является -COOH, -COOR₄, где R₄ представляет метил; и

n не равно 2,

и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей циклооксигеназу активностью, противовоспалительным и анальгетическим действием, не проявляющим побочного ульцерогенного эффекта.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений общей формулы I:

где R₁ представляет водород или гидроксигруппу;

R₂ представляет водород, -СООН, -COOR₄, где R₄ представляет C₁-С₆алкил;

R₃ представляет водород, гидроксигруппу;

n равно 1 или 2;

и их фармацевтически приемлемых солей в качестве ингибиторов циклооксигеназы, анальгетических и противовоспалительных средств.

Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или средству, обладающим ингибирующей циклооксигеназу активностью, противовоспалительным и анальгетическим действием, не проявляющим побочного ульцерогенного эффекта, содержащим эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, а также, если требуется фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одним объектом изобретения является способ лечения болевых синдромов различного генеза, а также воспалительных заболеваний, включающий введение эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к новым способам получения соединений общей формулы I.

Детальное описание изобретения

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R₂ представляет -СООН, -СООСН₃.

Новые предпочтительные соединения общей формулы I представлены в Таблице 1.

Таблица 1Соединение№ соедин.R₁nR₂R₃II-ОН1-СООН-ОНIII-ОН1-СООННIV-ОН1-СООСН₃-ОНV-ОН1-СООСН₃НVII-ОН1Н-ОНVIII-ОН1НН

Известные предпочтительные соединения общей формулы I представлены в Таблице 2.

Таблица 2Соединение№ соед.R₁nR₂R₃VIН1Н-ОНIX-ОН2ННX-ОН2Н-ОНXIН2ННXIIН2Н-ОНXIII-ОН2-СООСН₃НXIV-ОН2-СООН-ОНXVН2-СООН-ОНXVIН1-СООН-ОНXVII-ОН2-СООННXIXН1-СООННXX-ОН2-СООСН₃-ОНXXIН2-СООСН₃-ОНXXIIН1-СООСН₃-ОНXXIIIН1ННXXIVН2-СООСН₃НXXVН1-СООСН₃НXVIIIН2-СООНН

Соединения общей формулы I получают активацией карбоксильной группы п-гидроксифенилуксусной кислоты или фенилуксусной кислоты взаимодействием с дифенилфосфорилазидом (DPPA) и триэтиламином (TEA) в органическом растворителе при охлаждении, с последующим осуществлением взаимодействия с аминопроизводным. Предпочтительно активацию карбоксильной группы осуществляют с использованием 1-1,2 эквивалентов DPPA и TEA. В качестве аминопроизводного могут быть использованы эфиры тирозина и фенилаланина. Для получения соединений II и III, в качестве исходного аминопроизводного используют бензиловые эфиры тирозина и фенилаланина, соответственно, с последующим удалением бензильной группы путем каталитического гидрогенолиза. В отличие от ранее используемых способов синтеза известных соединений общей формулы I, применение дифенилфосфорилазидного способа позволило уменьшить число стадий, а именно, исключить стадию выделения активированного производного карбоксильного компонента, ограничиться экстракцией для выделения целевых веществ и повысить выходы (≥90%).

Общая схема синтеза дифенилфосфорилазным методом представлена на Схеме 1.

Схема 1

Новые соединения II, III, IV, V, VII, VIII, в том числе, содержащие фенольные гидроксильные группы, могут быть получены также методом активированных N-оксисукцинимидных эфиров, преимуществами которого являются доступность реагентов, водорастворимость выделяющегося N-гидроксисукцинимида, быстрота протекания как реакции получения N-оксисукцинимидных эфиров карбоксильных компонентов, так и реакции образования амидной связи, и возможность достижения высоких выходов целевых продуктов (70-80%), несмотря на наличие в них фенольного гидроксила. В соответствии с предлагаемым способом синтез N-оксисукцинимидных эфиров карбоксильных компонентов осуществляется превращением п-гидроксифенилуксусной кислоты или фенилуксусной кислоты в активированный N-оксисукцинимидный эфир N,N'-дициклогексилкарбодиимидным методом (DCC-методом) с высоким выходом (около 90%), с последующим образованием амидной связи реакцией N-оксисукцинимидных эфиров с аминопроизводным, также с высокими выходами (70-80%), за короткое время (1-2 часа) и без применения хроматографической очистки. В качестве аминопроизводного могут быть использованы эфиры тирозина и фенилаланина. Аналогично могут быть получены известные соединения X, XI, XII, XIII, XV, XVII, XIX, XX, XXII, XXIII, XXIV, синтез которых методом активированных N-оксисукцинимидных эфиров не описан в литературе.

Общая схема синтеза соединений общей формулы I методом активированных N-оксисукцинимидных эфиров представлена на Схеме 2.

Схема 2

Синтез гидроксифенилпропионилтирозина (XIV) может быть осуществлен также методом активированных N-оксисукцинимидных эфиров, причем с целью уменьшения числа стадий может быть использован незащищенный по С-концу тирозин. Кроме того, это позволяет избежать длительного воздействия щелочи, которая была бы необходима для омыления метилового эфира тирозина и могла бы неблагоприятно отразиться на оптической чистоте получаемого соединения [Шредер Э., Любке К. // Пептиды. / М., Мир, 1967, 2 т.; Гросс Э., Майенхофер И.// Пептиды. Основные методы образования пептидной связи / Москва, Мир, 1983 г., с.422]. Проблема весьма низкой растворимости незащищенного тирозина как в органических растворителях, так и в воде решена путем его перевода в растворимую Na-соль в результате добавления к суспензии тирозина в DMF 2-х эквивалентов 1N раствора NaOH, в результате чего наблюдалось полное растворение аминокислоты. Реакция полученного таким образом раствора аминопроизводного с N-оксисукцинимидным эфиром 3-(п-гидроксифенил)пропионовой кислоты проходит практически полностью и быстро (за 2 часа). После выделения экстракцией без применения хроматографической очистки, выход целевого (XIV) продукта составил около 63%.

Соединения общей формулы I также могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей с нетоксичными кислотами, такими как фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, оксалиновая кислота и подобные, и солей с основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и подобные.

Соединения общей формулы I обладают ингибирующей циклооксигеназу активностью и могут быть использованы для лечения болевых синдромов различного генеза, воспалительных и воспалительно-дегенеративных заболеваний суставов и соединительной ткани, а также костно-мышечной системы, других заболеваний, сопровождающихся воспалением.

В частности, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения послеоперационной боли, посттравматической боли, а также болевых синдромов гинекологической, неврологической, онкологической, стоматологической природы, ревматоидного артрита, артропатии, болезни Бехтерева, неспецифических спондилоартритов, подагрического артрита, остеоартроза, внесуставного ревматизма и тромбофлебита.

Соединения настоящего изобретения вводятся в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.

Для лечения болевых синдромов различного генеза, таких как послеоперационные боли, посттравматические боли, а также болевых синдромов гинекологической, неврологической, онкологической, стоматологической природы, воспалительных и воспалительно-дегенеративных заболеваний суставов и соединительной ткани, а также костно-мышечной системы, таких как ревматоидный артрит, артропатия, болезнь Бехтерева, неспецифические спондилоартриты, подагрический артрит, остеоартроз, внесуставный ревматизм и тромбофлебит, других заболеваний, сопровождающихся воспалением, соединения формулы (I) могут быть введены перорально, местно, парентерально, путем ингаляций и ректально в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Используемый в настоящем описании термин «парентеральное введение» означает подкожные, внутривенные, внутримышечные или внутригрудные инъекции или вливания.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 10 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,5 до 5 мг/кг один или более раз в день.

При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания, подвергаемого лечению.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение по настоящему изобретению в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного и интраректального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, суппозиториев, эмульсий, суспензий, мазей, гелей и любых других лекарственных форм.

В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например глюкоза, лактоза или сахароза, манит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.

Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция и/или пропиленгликоль.

Ядро драже обычно покрывают слоем, который устойчив к действию желудочного сока. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, и подходящие органические растворители или их смеси.

В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.

В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции, такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens); мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum); водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.

В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол.

В качестве основы для суппозитория могут быть использованы основы, нерастворимые в воде, такие как масло какао;

основы, растворимые в воде или смешиваемые с водой, такие как желатино-глицериновые или полиэтиленоксидные; комбинированные основы - мыльно-глицериновые.

При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.

Так, например, при использовании соединений настоящего изобретения в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет 0,01-5%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений настоящего изобретения в виде таблеток и суппозиториев, их количество составляет 5,0-500 мг на стандартную лекарственную форму.

Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.

Следует отметить, что соединения настоящего изобретения проявляют биологическую активность в дозах на два-три порядка ниже по сравнению с известными препаратами, использованными для сравнения, при практически одинаковой эффективности, и для них не выявлено отрицательных побочных действий и не обнаружено противопоказаний к применению. При этом, при исследовании токсичности соединений настоящего изобретения в дозе 1000 мкг/кг, перорально, не зарегистрировали гибели экспериментальных животных.

Детальное описание соединений настоящего изобретения, их получения и исследования фармакологической активности представлено в нижеследующих примерах, предназначенных для иллюстрации предпочтительных вариантов изобретения и не ограничивающих его объем.

Примеры синтеза соединений настоящего изобретения

В качестве исходных соединений в синтезе использовали п-гидроксифенилуксусную кислоту, 3-(п-гидроксифенил)пропионовую кислоту, 3-фенилпропионовую кислоту ("Sigma", США), фенилэтиламин, тирамин ("Fluka", Швейцария).

Индивидуальность полученных соединений проверяли методом ТСХ на пластинках "Kieselgel 60 F₂₅₄" ("Merck", Германия) в системе растворителей: хлороформ - метанол 9:1 (1).

Хроматограммы проявляли хлор-толидиновым реактивом, нингидрином, йодом и по свечению в УФ-свете.

¹H-ЯМР регистрировали на приборе "АМХ-400 Bruker" (Германия).

ИК-Фурье спектры снимали в таблетках KBr на приборе "Magna 750" ("Nicolet" США).

Температуру плавления определяли на приборе "Boetius" (Германия).

Масс-спектры высокого разрешения получали на времяпролетном масс-спектрометре методом матриксной лазернодесорбционной ионизации, с использованием в качестве матрицы 2,5-дигидроксибензойной кислоты, на приборах и REFLEX™ III (Bruker, Германия).

Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на приборах:

- хроматограф "Breeze", детектор "Waters" (США), детекция при 214 нм, скорость элюирования 1 мл/мин, в условиях (1): колонка Symmetry 300 C₁₈, 4,6×250 мм, 20 мкм, элюция 0,1%-ной TFA с градиентом 0,09% TFA в смеси 60:40 ацетонитрил-вода от 0% до 100% за 15 мин; в условиях (2): колонка Symmetry 300 C₁₈, 3,9×150 мм, 5 мкм, элюция 0,1%-ной водной TFA с градиентом ацетонитрила от 0% до 60% за 18 мин;

- хроматографах "System Gold" ("Beckman", США), скорость элюирования 0,25 мл/мин, детекция при 220 нм, в условиях (3): колонка "Phenomenex" (США) C₁₈, 2×250 мм, 5 мкм, элюция 0,1%-ной TFA с градиентом 0,08% TFA в 100% MeCN от 0% до 100% за 50 мин.

Пример 1

п-Гидроксифенилацетилтирамин (VII)

Методика А.

При перемешивании к раствору 0,40 г (2,63 ммоль) п-гидроксифенилуксусной кислоты в 3,5 мл DMF прибавляли 0,35 г (2,63 ммоль) тирамина. Раствор охлаждали до -10°С и прибавляли 0,68 мл (3,16 ммоль) дифенилфосфорилазида и 0,44 мл (3,16 ммоль) триэтиламина. Перемешивали 2 ч при -10°С и оставляли при 20°С на 15 ч. К реакционной массе прибавляли 35 мл воды, экстрагировали 20 мл этилацетата. Этилацетатный слой промывали 10 мл 5% раствора Na₂CO₃, водой до pH 7, 10 мл 5% раствора HCl, водой до pH 7. Этилацетатный слой сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали Na₂SO₄, этилацетат удаляли в вакууме. Маслообразный остаток растирали со смесью эфир-гексан (1:1). Образующийся белый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме над CaCl₂. Выход 0,68 г (95%).

R_f 0,7 (1).

Т_пл= 147-149°С.

[М]⁺ 271,6.

¹H-ЯМР, CD₃OD, δ, м.д.: 2,65 (т, J=7 Гц, 2H, α-CH₂-TA), 3,29-3,32 (м, 4H, β-CH₂-TA, CH₂-(OH-PhAc)), 6,63-6,75 (м, 4H, o-CH-аром.), 6,90-7,06 (м, 4H, м-CH-аром.).

ИК-Фурье, см^-1: 3276 (вал. OH); 3108 (вал., =C-H, аром.); 1612 (амид I); 1591 (амид II); 1515 (аром. -C-C-); 1226 (вал., -C-O, фенольный).

Найдено, %: С 70,57; H 6,43; N 5,50 C₁₆H₁₇NO₃.

Вычислено, %: С 70,83; H 6,32; N 5,16.

ВЭЖХ в условиях (2): индивидуальный пик, время удерживания 8,71 мин.

Методика Б

К раствору 0,70 г (4,60 ммоль) п-гидроксифенилуксусной кислоты в 17 мл этилацетата при перемешивании прибавляли 0,53 г (4,60 ммоль) N-гидроксисукцинимида, раствор охлаждали до 0°С и прибавляли 0,95 г (4,60 ммоль) N,N'- дициклогексилкарбодиимид (DCC). Перемешивали 2 часа при 0°С и оставили на 20 часов при 4°С. Осадок N,N'- дициклогексилмочевины (DCU) отфильтровали. Растворитель удалили в вакууме. Маслообразный остаток растирали с гексаном. Образовавшийся белый твердый осадок отфильтровывали, промывали гексаном и сушили в вакууме над CaCl₂. Получили 1,08 г (94,6%). R_f 0,58 (1).

При перемешивании к раствору 0,30 г (1,2 ммоль) N-оксисукцинимидного эфира п-гидроксифенилуксусной кислоты в 8 мл N,N-диметилформамида (DMF) прибавляли 0,16 г (1,2 ммоль) тирамина. Реакционную смесь перемешивали 2 часа при 20°С, оставляли при 4°С на 20 часов. DMF удаляли в вакууме. Маслообразный остаток растирали с водой. Образующийся белый осадок отфильтровывали, промывали водой. Выход 0,26 г (80%).

R_f 0,68 (1).

Т_пл= 146-148°С.

[М+H]⁺ 272,3.

Найдено, %: С 71,05; H 6,10; N 5,25 C₁₆H₁₇NO₃.

Вычислено, %: С 70,83; H 6,32; N 5,16.

Пример 2

п-Гидроксифенилацетилфенилэтиламин (VIII)

Синтез проводили в соответствии с методикой А, приведенной для соединения VII.

Выход 0,57 г (90,5%).

R_f 0,82 (1).

Т_пл= 69-70°С.

[М]⁺ 255,5.

¹Н-ЯМР DMSO-d₆, δ, м.д.: 2,68 (т, J=8Гц, 2H, β-CH₂-PEA), 3,22-3,26 (м, α-CH₂- PEA), 3,36 (с, 2H, CH₂-(OH-PhAc)), 6,66 (д, J=4Гц, 2H, м-CH-аром. OH-PhAc), 7,00 (д, J=4Гц, 2H, м-CH-аром. OH-PhAc), 7,14-7,28 (м, 5H, аром.-CH-PEA), 8,0 (уш с., 1H, NH-PEA), 9,20 (с, 1H, OH-(OH-PhAc)).

ИК-Фурье, см^-1: 3332 (вал. OH); 3087 (вал., =C-H, аром.); 1626 (амид I); 1558 (амид II); 1515 (аром. -C-C-); 1249 (вал., -C-O, фенольный).

Найдено, %: С 75,57; H 6,80; N 5,77 C₁₆H₁₇NO₂.

Вычислено, %: С 75,27; H 6,71; N 5,49.

ВЭЖХ в условиях (2): индивидуальный пик, время удерживания 11,17 мин.

Синтез проводили в соответствии с методикой Б, приведенной для соединения VII.

Выход 0,50 г (79,4%).

R_f 0,85 (1).

Т_пл= 68-70°С.

[М]⁺ 255,7.

Найдено, %: С 75,17; H 6,87; N 5,75 C₁₆H₁₇NO₂.

Вычислено, %: С 75,27; H 6,71; N 5,49.

Пример 3

3-(п-Гидроксифенил)пропионилтирамин (X)

Синтез проводили в соответствии с методикой А, приведенной для соединения VII.

Выход 0,41 г (95%).

R_f 0,38 (1).

Т_пл 174-176°С.

¹H-ЯМР, DMSO-d₆, δ, м.д.: 2,26 (т, J=8 Гц, 2H, α-CH₂-(HO-PhPr)), 2,53 (т, J=6 Гц, 2H, β-CH₂-Tyra), 2,67 (т, J=8 Гц, 2H, β-CH₂-(HO-PhPr)), 3,16 (т, J=6 Гц, 2H, α-CH₂-Tyra), 6,62 (д, J=7 Гц, 2H, м-CH-Bzl-Tyra), 6,65 (д, J=7 Гц, 2H, м-CH-Bzl-(HO-PhPr)), 6,92 - 6,96 (м, 4H, o-CH-Bzl-Tyra и o-CH-Bzl-(HO-PhPr)), 7,79 (c, 1H, NH-Tyra), 9,09 (уш. c, 2H, OH-Tyra и OH-(HO-PhPr)).

ИК-Фурье, см^-1: 3249 (вал. OH), 1621 (амид I), 1515 (аром.), 1541 (амид II).

Найдено %: С 71,56; H 6,78; N 4,97.

Вычислено %: С 71,56; H 6,71; N 4,91, C₁₇H₁₉NO₃.

ВЭЖХ в условиях (3): индивидуальный пик, время удерживания 25,62 мин.

Синтез проводили в соответствии с методикой Б, приведенной для соединения VII.

Выход 0,37 г (85%).

R_f 0,35 (1).

Т_пл 172-174°С.

[M]⁺ 285,3.

Пример 4

3-Фенилпропионилфенилэтиламин (XI)

Синтез проводили в соответствии с методикой А, приведенной для соединения VII.

Выход 0,26 г (97%).

R_f 0,78 (1).

Т_пл 94-96°С.

¹H-ЯМР, DMSO-d₆, δ, м.д.: 2,34 (т, J=8 Гц, 2H, α-CH₂-PhPro), 2,66 (т, J=6 Гц, 2H, β-CH₂-PEA), 2,79 (т, J=8 Гц, 2H, β-CH₂-PhPro), 3,24 (т, J=6 Гц, 2H, α-CH₂-PEA), 7,25-7,30 (м, 10H, CH-аром.), 7,89 (уш. c,1H, NH-PEA).

ИК-Фурье, см^-1: 1637 (амид I), 1546 (амид II).

Найдено %: С 80,24; H 7,61; N 5,54.

Вычислено %: С 80,60; H 7,56; N 5,53. C₁₇H₁₉NO₃.

ВЭЖХ в условиях(3): индивидуальный пик, время удерживания 37,86 мин.

Синтез проводили в соответствии с методикой Б, приведенной для соединения VII.

Выход 0,20 г (77%).

R_f 0,80 (1).

Найдено %: С 80,39; H 7,53; N 5,30.

Вычислено %: С 80,60; H 7,56; N 5,53. C₁₇H₁₉NO₃.

Пример 5

3-(п-гидроксифенил)пропионилфенилэтиламин (IX)

Синтез проводили в соответствии с методикой А, приведенной для соединения VII.

Выход 0,20 г (90%).

R_f (11) 0,4.

Т_пл= 102-104°С. Лит. [84] 102-104°

[М]⁺ 269,6.

¹H-ЯМР, CDCl₃, δ, м.д.: 2,39 (т, J=7 Гц, 2H, α-CH₂-(HO-PhPr)), 2,73 (м, 2H, β-CH₂-PEA), 2,86 (т, J=7 Гц, 2H, β-CH₂-(HO-PhPr)), 3,48 (м, 2H, α-CH₂-PEA), 6,75 (м, 2H, м-CH-аром. HO-PhPr), 7,03 (м, 2H, o-CH-аром. HO-PhPr), 7,09 (м, 2H, o-CH-аром. PEA), 7,3 (м, 3H, м,п-CH-аром. PEA).

ИК-Фурье, см^-1: 3263 (вал. OH); 1618 (амид I); 1537 (амид II).

Найдено %: С 75,57; H 6,93; N 5,09. C₁₇H₁₉NO₂.

Вычислено %: С 75,81; H 7,11; N 5,20.

ВЭЖХ в условиях (1): индивидуальный пик, время удерживания 14,77 мин.

Тесты на биологическую активность

Пример 6

Исследование влияния соединений общей формулы I на метаболизм [¹⁴C]арахидоновой кислоты в бесклеточном гомогенате легочной ткани мыши in vitro

Исследования метаболизма арахидоновой кислоты проводили на мышах-самках линии СВА, находившихся на стандартном рационе вивария. Животных (мышей) забивали, извлекали легкие, гомогенизировали в стеклянном гомогенизаторе фирмы "Wheaton" (США) при 4⁰С в 10 объемах 0,05 М трис-HCl буфера. Аликвоты (0,5 мл) супернатанта инкубировали с 0,5 мкКю [1-С¹⁴]-арахидоновой кислоты ([C¹⁴]-АА), "Amersham", Англия; удельная активность 50-60 мКю/ммоль) при 37⁰С в течение 30 мин. Экстракцию неметаболизированной [C¹⁴]-АК и продуктов ее метаболизма осуществляли в 20 объемах смеси хлороформа и метанола (1:1), при эффективности экстракции не менее 90%, оцененной с помощью [C¹⁴]-ПГF_2α. Разделение и идентификацию [C¹⁴]-АА и ее метаболитов осуществляли при помощи ТСХ (пластины Kieselgel 60 фирмы "Merck", Германия), с использованием в качестве органической фазы системы растворителей (этилацетат, изооктан, уксусная кислота, вода - 110:50:20:100) и меченых стандартов. Авторадиохроматограммы, полученные на рентгеновской пленке X-Omat AR ("Kodak", США) и HS 11 ("ORWO", Германия), денситометрировали на денсискане KS 3 ("Kipp and Zonnen", Голландия). Количественный анализ отдельных эйкозаноидов проведен с помощью радиометрии фракций, полученных высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ-система фирмы "Gilson", Франция; колонка ZORBAX C8 фирмы "Du Pont", США) и элюированием пятен на ТСХ-пластинках. Тестируемые соединения вводили в концентрации 10^-4М.

Полученные данные представлены в Таблице 3.

Таблица 3
Влияние соединений общей формулы I (в концентрации 10^-4 М) на метаболизм [¹⁴C]арахидоновой кислоты в бесклеточном гомогенате легочной ткани мыши in vitro№ соед.6-кето-ПГF_1αПГF_2αTXB₂ПГЕ₂АКПростаноидыIX-30-27-40-38+47-33X-9-15-42-38+27-22XIV-24-24-49-54+84-35XII-42-47+42-44VII-45-32+22-40VIII-45-33+40-40

ПГ- простагландиныТХ- тромбоксанАК- арахидоновая кислота

Полученные данные по профилю эйкозаноидов демонстрируют способность соединений общей формулы I ингибировать циклооксигеназу на 22-44% и свидетельствуют об их перспективности в качестве потенциальных анальгетических и противовоспалительных средств.

Пример 7

Анальгетическая и противовоспалительная активность соединений, соответствующих общей формуле (I)

Исследование анальгетической активности на модели "уксусные корчи"

Тесты проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 22-24 г. Специфическую болевую реакцию ("корчи") вызывали внутрибрюшинным введением мышам 0,75% раствора уксусной кислоты. Учитывали количество судорожных сокращений брюшных мышц, сопровождающихся вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины. Анальгетическое действие оценивали по уменьшению числа корчей у животных в % к контролю в течение 15 мин после введения уксусной кислоты. Методика проведения тестов описана в Koster R., Anderson M., de Beer E. // Fed. Proc. 1959. V.18. P.412. Исследуемые соединения вводили внутрижелудочно (с помощью зонда) в дозе 10 мг/кг за 60 мин до инъекции кислоты. В качестве препарата сравнения использовали диклофенак (10 мг/кг). Анальгетический эффект рассчитывали по формуле:

где С_к - количество корчей в контрольной группе,

С_о- количество корчей в опытной группе.

Полученные данные представлены в Таблице 4.

Таблица 4
Анальгетическая активность исследуемых соединений общей формулы I в дозе 10 мг/кг в тесте "уксусные корчи" (число корчей за 15 мин)СоединениеЧисло мышейС±mС, % к контролюАнальгетический эффект (%)IX811,8±2,93268контроль 1836,8±3,5100-X811,0 ± 2,4*46,054диклофенак
10 мг/кг812,9±3,13*50,849,2контроль 2825,4 ± 2,41000XI1021,2±2,5**61,838,2XII1020,1±2,1**58,641,4контроль 3934,3±3,0100-VIII816,0±4,543,556,5контроль 4836,8±3,5100-V1016,2±2,6*60,739,3контроль 51026,7±0,79100-

* Р < 0,05 относительно контрольной группы

** Р < 0,01 относительно контрольной группы

Соединения, соответствующие общей формуле I, в тесте "корчи" проявляют анальгетическую активность, близкую к диклофенаку - препарату сравнения (табл.4), при этом анальгетический эффект большинства соединений составляет от 38 до 68 %.

Пример 8

Исследование анальгетической активности на модели "горячая пластина"

Анальгетическое действие соединений, соответствующих общей формулеI, изучали на модели "горячая пластина" по методике, представленной в Woolfe G., McDonald A.D. //The evaluation of the analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol). // J.Pharmacol. Exp. Ther. 1944. V.80. P. 300-307. Тесты проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 22-24 г. Животных по одиночке помещают на горячую пластину (фирмы "Ugo Basile"), температура которой оставалась постоянной и равнялась 55° С. Регистрировали время первых проявлений болевой реакции: облизывание лап, подпрыгивание до введения вещества (фоновые показатели) и через 0,5, 1, 2, 3 и 4 часа после введения вещества. Вещества вводили внутрижелудочно (с помощью зонда). Навеску вещества тщательно размешивали в 0,1 мл Твин 80 до получения раствора, затем добавляли физиологический раствор до объема 0,5 мл. Вычисляли среднее латентное время порога болевой чувствительности (ПБЧ, сек) в каждой группе. Полученные результаты выражали в % от фоновых значений. Анальгетический эффект (%) рассчитывали по формуле:

А-100% = Х, где А - фоновый показатель; Х - анальгетический эффект (%)

А = (время через 0,5-4 часа ×100%): фоновое время

В качестве препаратов сравнения использовали: анальгин (150 мг/кг), парацетамол (200 мг/кг), кеторол (10 мг/кг).

Полученные данные представлены в Таблице 5.

Таблица 5
Сравнительная оценка анальгетического действия соединений общей формулы I в дозе 10 мг/кг и эталонных препаратов - анальгина и парацетамола в тесте "горячая пластина" у мышей по величине латентного периода порога болевой чувствительности (ПБЧ, сек)N=10Время после введения соединения, мин0 (фон)3060120180240Соединение VII М±m5,1±0,49 6,9±0,728,2±0,94*  Латентное время ПБЧ (%)100 134,5158,9  Анальгезия (%)  34,558,9  Соединение VIII М±m5,1±0,49 8,5±0,27*6,5±1,16  Латентное время ПБЧ (%)100 159,6123,3  Анальгезия (%)  59,623,3  Соединение X М±m4,3±0,257,54±0,78*5,75±0,838,50±1,03* 8,84±0,925*Латентное время ПБЧ (%)100175,3133,7197,7 200,6Анальгезия (%) 75,333,897,7 100,6Соединение XI М±m3,73±0,195,35±0,986,49±1,1* 6,27±0,334,07±0,26Латентное время ПБЧ (%)100143,4174,0 141,3135,9Анальгезия (%) 43,474,0 41,335,9Соединение IX М±m4,14±0,258,4±1,23*7,36±1,04*9,83±2,52* 7,72±0,24*Латентное время ПБЧ (%)100202,9177,8237,0 186,5Анальгезия (%) 102,977,8137,0 86,5Соединение XIV М±m3,72±0,425,59±1,124,7±0,517,3±1,09* 6,78±0,504*Латентное время ПБЧ (%)100150,3126,3196,2 182,3Анальгезия (%) 50,326,396,2 82,3Анальгин, 150 мг/кгМ±m4,85±0,447,44±1,22*7,29±0,71*6,25±0,75 5,35±0,38Латентное время ПБЧ (%)100153,4150,3128,9 110,3Анальгезия (%) 53,450,328,9 10,3Парацетамол, 200 мг/кгМ±m3,95±0,219,44±1,3*6,24±0,82*7,6±1,15*  Латентное время ПБЧ (%)100238,9158192,0  Анальгезия (%) 138,958,092,0  

* Р<0,01, относительно фоновых показателей

Полученные данные показывают, что соединения общей формулы I в тесте "горячая пластина" также демонстрируют значительную активность, достоверно увеличивая порог болевой чувствительности. Важно подчеркнуть, что сравнимый с эталонными препаратами анальгетический эффект достигается при использовании доз 0,1-10 мг/кг, преимущественно 1-10 мг/кг, которая, на один-два порядка ниже дозы препарата сравнения - парацетамола, обладающего болеутоляющим и жаропонижающим действием. Данные, представленные в таблице 5, также показывают, что анальгетический эффект соединений общей формулы I в среднем составляет от 50 и максимум до 140%, можно расценивать как пролонгированный, т.к. он сохраняется в течение длительного времени - более 4 часов.

Таким образом, по степени выраженности обезболивающего эффекта соединения общей формулы I сравнимы с известными ненаркотическими анальгетиками (анальгин, парацетамол), а по длительности анальгетического действия превосходят препараты сравнения, причем их действующие дозы оказались на порядок ниже, чем у эталонных ненаркотических анальгетиков.

Пример 9

Исследование воздействия вещества на каррагениновый отек лапы крыс

Тесты проводили на аутбредных белых крысах самцах массой 250-270 г. Использовали модель каррагенин индуцированного отека по методу, описанному в Winter et al. In: De Rosa M., Giroud J.P., Willoughby D.A. Studies of the mediators of the acute inflammatory response induced in rats in different sites by carrageenan and turpentine. // J.Phamacol. 1971. V.104. P.15-29.

В правую лапу крысы субплантарно вводили 1% раствор каррагенина (SERVA) 0,1 мл. Животные рассаживались в индивидуальные камеры. 1% Мазь наносили на лапу непосредственно после введения каррагенина, через 1 и 2 часа. Измерение объема лап проводили с помощью плетизмометра (Ugo Basile) через 4 часа после введения каррагенина. Эффект терапевтического воздействия мази оценивали по степени угнетения воспалительной реакции в сравнении с интактной левой лапой данного животного и реакцией лап крыс контрольной (нелеченой) группы. Торможение воспалительной реакции, выраженное в процентах, рассчитывали по формуле:

Прирост объема =разность × 100--------------объем лев. лапы

Торможение отека = 100 -(прирост объема _(опыт) × 100)----------------------прирост объема _{(контроль)}

Полученные данные представлены в Таблице 6.

Таблица 6
Влияние соединения IX (1% мазь) на развитие каррагенинового отека лапы крыс (М ± m)Группы
N=8Прирост объема лапы (%)Торможение отека (%)Контроль70,2-Соединение IX (1% мазь)32,953,1Индометацин (10% мазь)45,050,0

Результаты, представленные в таблице 6, демонстрируют выраженную локальную противовоспалительную активность соединений общей формулы I, сопоставимую с активностью эталонного препарата из группы НПВС - индометацина, при этом действующая доза соединения на порядок ниже, чем у препарата сравнения.

Пример 10

Исследование ульцерогенного действия

Тесты проводили на белых аутбредных крысах самках массой 300-320 г. Тестируемые соединения вводили в дозе 30 мк/кг, однократно, внутрижелудочно крысам, лишенным пищи на 24 часа до опыта. Животным в контрольной группе вводили дистиллированную воду в том же объеме. Через 24 часа животных забивали, извлекали желудки. В пустой желудок вводили 2% р-р формалина и помещали его в стакан с формалином. Через 30 минут вскрывали желудок по большой кривизне, расправляли на предметном столике, фиксировали и промывали дистиллированной водой. С помощью лупы МБС-9 (8-кр. ув.) измеряли длину и ширину дефектов слизистой желудка и подсчитывали общую площадь в мм² (1 деление линейки лупы = 0,1 мм). Ульцерогенный эффект вещества оценивали по площади язвенного поражения слизистой желудка по методике, представленной в Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Москва, Ремедиум, 2000, 398 с.

Полученные данные представлены в таблице 7.

Таблица 7
Сравнительное изучение влияния соединений общей формулы I и индометацина в дозе 30 мг/кг на слизистую оболочку желудка крыс (M±m)Группы, n=5Площадь язвенного поражения, мм²Контроль0Соединение IX0Индометацин7,3±1,75

Полученные данные показывают, что при внутрижелудочном введении соединений общей формулы I, в дозе 30 мг/кг, язвенное поражение слизистой оболочки желудка крыс отсутствует.

ПРИМЕРЫ СТАНДАРТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

ПРИМЕР 11

А. Таблетированная форма

Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты:

Соединение, соответствующее
общей формуле (I)
Крахмал картофельный
Магния стеарат
Аэросил
Лактоза 
5-100 мг
20-50 мг
3 мг
1 мг
до 300 мг

Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 300 мг каждая.

Б. Суппозитории

Пример состава суппозитория:

Соединение, соответствующее общей формуле (I)
Масло какао  
5-100 мг
количество, необходимое для получения суппозитория.

При необходимости возможно изготовление ректальных, вагинальных и уретральных суппозиториев с соответствующими наполнителями.

В. Мази

Пример состава мази:

Соединение, соответствующее общей формуле (I)
Вазелин 0,05-0,5 г
10 г

Мази изготавливают по общеизвестной технологии.

Г. Гели

Пример состава геля:

Соединение, соответствующее общей формуле (I)
карбопол
бензиловый спирт
этиловый спирт
вода 
100 мг
200 мг
20 мг
300 мг
до 10 г

Таким образом, настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, простым и препаративным способам синтеза новых и известных соединений и их применению в качестве нестероидных противовоспалительных средств, ингибиторов циклооксигеназы, обладающих противовоспалительным и преимущественным анальгетическим действием, не проявляющих побочного ульцерогенного эффекта.

Дополнительные данные

Примеры синтеза соединений настоящего изобретения

В качестве исходных соединений в синтезе использовали п-гидроксифенилуксусную кислоту ("Sigma"), метиловый и бензиловый эфиры L-тирозина, а также метиловый и бензиловый эфиры L-фенилаланина ("Bachem", Германия), тирамин и 3-(п-гидроксифенил)пропионовую кислоту ("Fluka"). Все аминокислоты L-ряда.

Индивидуальность полученных соединений проверяли методом ТСХ на пластинках "Kieselgel 60 F₂₅₄" ("Merck", Германия) в системе растворителей: хлороформ - метанол - этилацетат 6:1:3 (1), хлороформ - метанол - аммиак 6:3:0,5 (2). Хроматограммы проявляли хлор-толидиновым реактивом, нингидрином и по свечению в УФ-свете.

Углы оптического вращения измеряли на поляриметре «Perkin Elmer 341» (Швеция).

Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на хроматографе "Breeze", детектор "Waters" (США) в условиях:

детекция при 214 нм, скорость элюирования 1 мл/мин, колонка Symmetry 300 C₁₈, 3,9×150 мм, 5 мкм, элюция 0,1%-ной водной TFA с градиентом ацетонитрила от 0% до 60% за 15 мин (1);

в условиях, указанных выше с градиентом ацетонитрила от 0% до 60% за 18 мин (2).

Пример 12

Бензиловый эфир п-гидроксифенилацетилтирозина

Синтез проводили в соответствии с методикой А, приведенной для соединения VII.

Выход 0.59 г (55.7%). R_f 0.57 (1). [М+1]⁺ 406.0. [α]_D ²⁰ -9.18 (С 0.20, МеОН). ИК-Фурье, δ, см^-1: 1649 (амид I); 1515 (амид II); 1737 (вал С=O слож.эф). Найдено, %: С 71.05; Н 5.70; N 3.43. Вычислено, %: С 71.10; Н 5.72; N 3.45.

п-Гидроксифенилацетилтирозин (II)

К раствору 0.59 г (1.47 ммоль) бензилового эфира п-гидроксифенилацетилтирозина в 10 мл метанола прибавляли 0.20 г 10%-ного палладия на угле и при интенсивном перемешивании гидрировали в токе водорода в течение 1.5 ч. Катализатор отфильтровывали. Растворитель из фильтрата удаляли в вакууме. Маслообразный остаток растирали со смесью эфир-гексан (1:1). Образующийся белый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме над CaCl₂ и Р₂O₅. Получали 0.32 г (68%).

Выход 37%. R_f 0.28 (2). [M+1]⁺ 316.07. [α]_D ²⁰ +28.03 (С 0.31, МеОН). ¹H-ЯМР, DMSO-d6, δ, м.д.: 2.75 (дд, 1Н, CH₂-Tyr), 2.9 (дд, 1Н, CH₂-Tyr), 3.2-3.4 (м, 2Н, CH₂-HOPhAc), 4.3-4.4 (м, 1Н, α-CH-Tyr), 6.55-7.1 (м, 8Н, аром. Н), 8.05 (д, 1Н, NH-Tyr). ИК-Фурье, δ, см^-1: 1614 (амид I); 1516 (амид II); 1254 (амид III). Найдено, %: С 64.65; Н 5.41; N 4.37. C₁₇H₁₇NO₅ Вычислено, %: С 64.75; Н 5.43; N 4.44. ВЭЖХ в условиях (2), индивидуальный пик, время удерживания 6.33 мин.

Пример 13

Бензиловый эфир п-гидроксифенилацетилфенилаланина

Синтез проводили в соответствии с методикой А, приведенной для соединения VII.

Выход 0.76 г (74%). R_f 0.87 (1). [M+1]⁺ 390.1. [α]_D ²⁰ -19.47 (С 0.19, МеОН). ИК-Фурье, δ, см^-1: 1649 (амид I); 1515 (амид II); 1740 (вал С=O слож.эф). Найдено, %: С 74.12; Н 5.92; N 3.57. Вычислено, %: С 74.02; Н 5.95; N 3.60.

п-Гидроксифенилацетилфенилаланин (III)

К раствору 0.65 г (1.67 ммоль) бензилового эфира п-гидроксифенилацетилфенилаланина в 10 мл метанола прибавляли 0.30 г 10%-ного палладия на угле и при интенсивном перемешивании гидрировали в токе водорода в течение 1.5 ч. Катализатор отфильтровывали. Растворитель из фильтрата удаляли в вакууме. Маслообразный остаток растирали с гексаном. Образующийся белый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме над CaCl₂ и Р₂O₅. Получали 0.27 г (53%).

Выход 39.2%. R_f 0.42 (2). [M+1]⁺ 300.09. [α]_D ²⁵ +18.57 (С 0.44; МеОН). ¹H-ЯМР, DMSO-d6, δ, м.д.: 2.85 (дд, 1Н, CH₂-Phe), 3.1 (дд, 1Н, CH₂-Phe), 3.2-3.35 (м, 2Н, CH₂-HOPhAc), 4.4-4.5 (м, 1Н, α-CH-Phe), 6.55-6.95 (м, 4Н, аром. Н HOPhAc), 7.1-7.3 (м, 5Н, аром. Н Phe), 8.15 (д, 1H, NH-Phe). ИК-Фурье, δ, см^-1: 1611 (амид I); 1512 (амид II). Найдено, %: С 68.30; Н 5.68; N 4.65. Вычислено, %: С 68.21; Н 5.72; N 4.68. ВЭЖХ в условиях (1), индивидуальный пик, время удерживания 7.59 мин.

Пример 14

п-Гидроксифенилацетилтирозина метиловый эфир (IV)

Синтез проводили в соответствии с методикой А, приведенной для соединения VII.

Выход 0.17 г (39%). R_f 0.56 (1). [M]⁺ 329.85. [α]_D ²⁵ +12.22 (С 0.36; МеОН). ¹H-ЯМР, DMSO-d6, δ, м.д.: 2.78 (дд, 1Н, СН₂-Tyr), 2.9 (дд, 1Н, CH₂-Tyr), 3.25-3.45 (м, 2Н, CH₂-HOPhAc), 4.3-4.4 (м, 1Н, α-CH-Tyr), 3.6 (с, 3Н, ОСН₃ Туг), 6.55-7.1 (м, 8Н, аром. Н), 8.25 (д, 1Н, NH-Tyr). ИК-Фурье, δ, см^-1: 1649 (амид I); 1515 (амид II); 1263 (амид III). Найдено, %: С 65.75; Н 5.75; N 4.23. Вычислено, %: С 65.64; Н 5.81; N 4.25. ВЭЖХ в условиях (1), индивидуальный пик, время удерживания 7.25 мин.

Пример 15

п-Гидроксифенилацетилфенилаланина метиловый эфир (V)

Синтез проводили в соответствии с методикой А, приведенной для соединения VII.

Выход 0.40 г (39%), масло. Rf 0.70 (1). [M]⁺ 313.83. [α]_D ²⁰ +35.05 (С 0.19, этилацетат). ¹H-ЯМР, DMSO-d6, δ, м.д.: 2.9 (дд, 1Н, СН₂-Phe), 3.05 (дд, 1H, CH₂-Phe), 3.25-3.4 (м, 2Н, СН₂-HOPhAc), 3.6 (с, 3Н, ОСН₃ Phe), 4.4-4.5 (м, 1H, α-CH-Phe), 6.55-6.95 (м, 4Н, аром. Н HOPhAc), 7.1-7.3 (м, 5Н, аром. Н Phe), 8.3 (д, 1H, NH-Phe), 9.2 (с, 1H, ОН-Ar HOPhAc). ИК-Фурье, δ, см^-1: 1663 (амид I); 1515 (амид II); 1263 (амид III). Найдено, %: С 69.08; Н 6.05; N 4.45. Вычислено, %: С 68.99; Н 6.11; N 4.47. ВЭЖХ в условиях (1), индивидуальный пик, время удерживания 8,57 мин.

Пример 16

3-(п-Гидроксифенил)пропионилфенилаланина метиловый эфир (XIII)

Синтез проводили в соответствии с методикой А, приведенной для соединения VII.

Выход 0.37 г (38%), масло. R_f 0.73 (1). [М+1]⁺ 328.21. [α]_D ²⁵ -6.95 (С 0.46; МеОН). ¹H-ЯМР, DMSO-d6, δ, м.д.: 2.3 (т, 2Н, 1-CH₂ HOPhPr), 2.6 (т, 2Н, 2-СН₂ HOPhPr), 2.85 (дд, 1Н, СН₂-Phe), 3.0 (дд, 1Н, CH₂-Phe), 3.6 (с, 3Н, ОСН₃ Phe), 4.4-4.5 (м, 1Н, α-CH-Phe), 6.6-6.95 (м, 4Н, аром. Н HOPhPr), 7.15-7.3 (м, 5Н, аром. Н Phe), 8.22 (д, 1Н, NH-Phe), 9.1 (с, 1Н, ОН-Ar HOPhAc). ИК-Фурье, δ, см^-1: 1651 (амид I); 1516 (амид II); 1266 (амид III). Найдено, %: С 69.61; Н 6.49; N 4.29. Вычислено, %: С 69.71; Н 6.47; N 4.28. ВЭЖХ в условиях (1), индивидуальный пик, время удерживания 8,9 мин.

Пример 17

Фенилацетилтирамин (VI)

Синтез проводили в соответствии с методикой А, приведенной для соединения VII.

Выход 0.35 г (37.6%). R_f 0.85 (1). Т_пл 105-108°С. [M+1]⁺ 256.2. ¹H-ЯМР, DMSO-d6, δ, м.д.: 2.6 (т, 2Н, α-CH₂-TA), 3.2 (кв, 2Н, β-СН₂-ТА), 3.4 (с, 2Н, CH₂-PhAc), 6.6-7.0 (м, 4Н, аром. Н ТА), 7.15-7.3 (м, 5Н, аром. Н PhAc), 8.0 (т, 1Н, NH-TA), 9.1 (с, 1Н, ОН-ТА). ИК-Фурье, δ, см^-1: 1646 (амид I); 1516 (амид II); 1264 (амид III). Найдено, %: С 75.37; Н 6.69; N 5.45. Вычислено, %: С 75.27; Н 6.71; N 5.49. ВЭЖХ в условиях (1), индивидуальный пик, время удерживания 8.06 мин.

Тесты на биологическую активность

Пример 18

Анальгетическая и противовоспалительная активность соединений,

соответствующих общей формуле (I)

Исследование анальгетической активности на модели "уксусные корчи" (см. табл.8).

Таблица 8Анальгетическая активность исследуемых соединений общей формулы I в дозе 10 мг/кг в тесте "уксусные корчи" (число корчей за 15 мин)СоединениеЧисло мышейC±mС, % к контролюАнальгетический эффект (%)II1024,2±1,9*75,224,8III819,4±3,3*60,239,9контроль 11032,2±1,6100-IV1020,8±1,9*77,922,1V1016,2±2,6*60,739,3контроль 21026,7±0,79100-VI821,1±1,8*74,525,5XIII814,6±1,8**51,648,4Вольтарен 8 мг/кг815,8±2,6*55,544,5контроль 3828,4±2,5100-*- Р<0,05, **- Р<0,01 - статистически значимо относительно контрольной группы

Пример 19

Исследование анальгетической активности на модели "горячая пластина" (см. табл.9).

Таблица 9
Сравнительная оценка анальгетического действия соединений общей формулы I в дозе 10 мг/кг и эталонных препаратов - анальгина и парацетамола в тесте "горячая пластина" у мышей по величине латентного периода порога болевой чувствительности (ПБЧ, сек)N=10Время после введения соединения, мин0 (фон)3060120Соединение IIМ±m3,4±0,36,0±0,6*6,1±0,8*7,3±0,6**Латентное время ПБЧ (%)100176,5179,4214,7Анальгезия (%) 76,579,4114,7Соединение IIIM±m3,7±0,36,7±0,9*5,9±0,8*7,0±0,6**Латентное время ПБЧ (%)100181,0159,5189,2Анальгезия (%) 81,059,589,2Соединение IVМ±m5,03±0,165,24±0,885,54±0,325,93±0,59Латентное время ПБЧ (%)100104,2110,1117, 9Анальгезия (%) 4,210,117,9Соединение VМ±m3,74±0,164,85±0,39*5,9±0,81*6,58±0,72*Латентное время ПБЧ (%)100129,7157,8175,9Анальгезия (%) 29,757,875,9Соединение VIМ±m5,9±0,47,8±0,8*8,3±1,0*6,8±0,5Латентное время ПБЧ (%)100132,2140,7115,3Анальгезия (%) 32,240,715,3Соединение XIIIМ±m5,5±0,45,9±0,36,7±0,76,8±0,3*Латентное время ПБЧ (%)100107,3121,8123,6Анальгезия (%) 7,321,823,6* -Р<0,05; ** -Р<0,01 - относительно фоновых показателей

Изобретение относится к фенилсодержащим N-ацильным производным аминам общей формулы I, где R₁ представляет водород или гидроксигруппу; R₂ представляет водород, -СООН, -COOR₄, где R₄ представляет C₁-С₆алкил; R₃ представляет водород, гидроксигруппу; n равно 1; и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I (где n равно 1 или 2), осуществляемому за счет активации карбоксильной группы п-гидроксифенилуксусной кислоты или фенилуксусной кислоты, взаимодействием с дифенилфосфорилазидом и триэтиламином в органическом растворителе при охлаждении с последующим взаимодействием с аминосоединением. Изобретение относится к способу получения соединений формулы I (где n равно 1), осуществляемому за счет превращения п-гидроксифенилуксусной кислоты или фенилуксусной кислоты в активированный N-оксисукцинимидный эфир N'-дициклогексилкарбодиимидным методом, с последующим взаимодействием активированного N-сукцинимидного эфира с аминопроизводным. Изобретение относится к фармацевтической композиции и средству, обладающим ингибирующей циклооксигеназу активностью, включающим в качестве активного агента эффективное количество соединения общей формулы (I) (где n равно 1 или 2). Также изобретение относится к способу ингибирования циклооксигеназы, осуществляемому путем введения млекопитающему эффективного количества соединения общей формулы (I) (где n равно 1 или 2) или его фармацевтически приемлемой соли. Технический результат - получение фенилсодержащих N-ацильных производных аминов, обладающих ингибирующей циклооксигеназу активностью и применяемых для лечения болевых синдромов, воспалительных и воспалительно-дегенеративных заболеваний суставов и соединительной ткани, а также костно-мышечной системы, других заболеваний, сопровождающихся воспалением. 7 н. и 12 з.п. ф-лы, 9 табл.

1. Фенилсодержащие N-ацильные производные аминов общей формулы I

где R₁ представляет водород или гидроксигруппу;

R₂ представляет водород, -СООН, -COOR₄, где R₄ представляет C₁-С₆алкил;

R₃ представляет водород, гидроксигруппу;

n равно 1;

при условии, что

1) когда п равно 1, R₁ представляет водород и R₂ представляет -СООН, -COOR₄, где R₄ представляет метил или этил, то R₃ не является гидроксигруппой;

2) когда п равно 1, R₁ и R₃ одновременно представляют водород, то R₂ не является -СООН, -COOR₄, где R₄ представляет метил или этил;

3) когда п равно 1, R₂ представляет водород, R₁ и R₃ одновременно не являются водородом;

4) когда п равно 1, R₁ и R₂ одновременно представляют водород, то R₃ не является гидроксигруппой;

и их фармацевтически приемлемые соли.

п-гидроксифенилацетилтирозина,

п-гидроксифенилацетилфенилаланина,

п-гидроксифенилацетилтирозина метилового эфира,

п-гидроксифенилацетилфенилаланина метилового эфира,

п-гидроксифенилацетилтирамина,

п-гидроксифенилацетилфенилэтиламина,

и их фармацевтически приемлемых солей.

где R₁ представляет водород или гидроксигруппу;

R₂ представляет водород, -СООН, -COOR₄, где R₄ представляет C₁-С₆алкил;

R₃ представляет водород, гидроксигруппу;

n равно 1 или 2; или их фармацевтически приемлемых солей, включающий активацию карбоксильной группы п-гидроксифенилуксусной кислоты или фенилуксусной кислоты общей формулы

взаимодействием с дифенилфосфорилазидом и триэтиламином в органическом растворителе при охлаждении с последующим взаимодействием с аминосоединением общей формулы

где R₁-R₃ принимают значения, определенные для соединений общей формулы I.

в активированный N-оксисукцинимидный эфир общей формулы

N'-дициклогексилкарбодиимидным методом, с последующим взаимодействием активированного N-сукцинимидного эфира с аминопроизводным общей формулы

где R₁-R₃ принимают значения, определенные для соединений общей формулы I в п.1.

где R₁ представляет водород или гидроксигруппу;

R₂ представляет водород, -СООН, -COOR₄, где R₄ представляет C₁-С₆алкил;

R₃ представляет водород, гидроксигруппу;

n равно 1 или 2; или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

где R₁ представляет водород или гидроксигруппу;

R₂ представляет водород, -СООН, -COOR₄, где R₄ представляет C₁-С₆алкил;

R₃ представляет водород, гидроксигруппу;

n равно 1 или 2; или его фармацевтически приемлемую соль.

где R₁ представляет водород или гидроксигруппу;

R₂ представляет водород, -СООН, -COOR₄, где R₄ представляет C₁-С₆алкил;

R₃ представляет водород, гидроксигруппу;

n равно 1 или 2; или их фармацевтически приемлемых солей, в качестве ингибиторов циклооксигеназы.

где R₁ представляет водород или гидроксигруппу;

R₂ представляет водород, -СООН, -COOR₄, где R₄ представляет C₁-С₆алкил;

R₃ представляет водород, гидроксигруппу;

n равно 1 или 2; или его фармацевтически приемлемой соли.