КОМБИНАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИНГИБИТОР ТРАНСДУКЦИИ СИГНАЛА И ПРОИЗВОДНОЕ ЭПОТИЛОНА Российский патент 2007 года по МПК A61K31/505 A61K31/426 A61P35/00 

Изобретение относится к фармацевтической комбинации, которая содержит (а) ингибитор трансдукции сигнала, выбранный из ингибитора тирозинкиназного рецептора PDGF (тромбоцитарный фактор роста) и действующего вещества, которое понижает активность эпидермального фактора роста (EGF), и (б) производное эпотилона формулы I и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, которая предназначена для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности, для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, прежде всего, заболевания, связанного с плотной опухолью; фармацевтической композиции, содержащей такую комбинацию; применению указанной комбинации для приготовления лекарственного средства, предназначенного для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания; предназначенной для продажи упаковке или продукту, содержащему такую комбинацию, используемым в качестве комбинированного лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного применения, и способу лечения теплокровного животного, прежде всего, человека.

Уже давно известно, что фосфорилирование протеинов представляет собой важную стадию в регуляции дифференцировки и пролиферации клеток. Фосфорилирование катализируется протеинкиназами, которые подразделяют на серин/треонинкиназы и тирозинкиназы. Рецептор PDGF и рецептор EGF принадлежат к группе тирозинкиназных рецепторов. STI571 и STI571B понижают активность тирозинкиназного рецептора PDGF. РКI166 и IRESSA™ являются примерами соединений, которые понижают активность EGF.

Стабилизирующее микротрубочки действие эпотилонов впервые было описано Bollag и др., Cancer Research, 55 (1995), сс. 2325-2333. Схема лечения, пригодная для различных типов опухолей, прежде всего опухолей, которые не поддаются лечению другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в частности таким средством, как TAXOL™, описана в WO 99/43320.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что антипролиферативное действие комбинации по изобретению, т.е., прежде всего, действие, приводящее к замедлению развития или лечению пролиферативного заболевания, превышает действие, достигаемое при использовании любого из компонентов комбинации индивидуально, т.е. превышает действие монотерапевтического лечения с использованием только одного из указанных выше компонентов комбинации (а) и (б). В частности, было установлено, что действие компонента (б) комбинации усиливается в присутствии ингибитора тирозинкиназного рецептора PDGF.

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, представляющей собой комбинированное лекарственное средство или фармацевтическую композицию, которая содержит (а) ингибитор трансдукции сигнала, выбранный из ингибитора тирозинкиназного рецептора PDGF, прежде всего, N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина (STI571), или его мономезилата, и действующего вещества, понижающего активность эпидермального фактора роста (EGF), и (б) производного эпотилона формулы I

где А представляет собой О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь, содержащей действующие вещества (а) и (б), присутствующие в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, которая предназначена для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Соединение формулы I, где А обозначает О, R обозначает водород и Z обозначает О, имеет название эпотилон А; соединение формулы I, где А обозначает О, R обозначает метил и Z обозначает О, имеет название эпотилон В; соединение формулы I, где А обозначает О, R обозначает водород и Z обозначает связь, имеет название эпотилон С; соединение формулы I, где А обозначает О, R обозначает метил и Z обозначает связь, имеет название эпотилон D.

В контексте настоящего описания понятие "комбинированное лекарственное средство"обозначает, прежде всего, "набор компонентов", при этом подразумевается, что указанные выше входящие в комбинацию компоненты (а) и (б) можно применять независимо или в виде различных фиксированных комбинаций, содержащих различные фиксированные количества входящих в комбинацию компонентов (а) и (б), т.е. одновременно или в различные моменты времени. При этом каждый компонент набора можно вводить, например, одновременно или с определенными промежутками времени, т.е. в различные моменты времени и с равными или различными интервалами времени. Наиболее предпочтительно интервалы времени выбирают таким образом, чтобы действие в отношении подлежащей лечению болезни в случае совместного применения компонентов превышало воздействие, которое можно получать при использовании любого из компонентов (а) и (б), входящих в комбинацию, или таким образом, чтобы действие компонента (б), входящего в комбинацию, усиливалось благодаря присутствию входящего в комбинацию компонента (а). Соотношение общих количеств входящего в комбинацию компонента (а) и входящего в комбинацию компонента (б), предназначенных для введения в виде объединенного лекарственного средства, может варьироваться, например, для обеспечения лечения субпопуляции подлежащих лечению пациентов или лечения отдельного пациента, в зависимости от возраста, пола, веса тела и т.д. пациентов. Предпочтительно должно достигаться по меньшей мере одно благоприятное действие, например взаимное усиливающее действие входящих в состав комбинации компонентов (а) и (б), прежде всего синергетическое действие, например действие, превышающее аддитивное, дополнительные благоприятные действия, меньшие побочные действия, усиление действия, т.е. достижение терапевтического действия при совместном применении входящих в комбинацию компонентов в дозах, которые являются неэффективными в случае индивидуального использования одного или обоих из входящих в состав комбинации компонентов (а) и (б), и наиболее предпочтительно выраженное синергетическое действие входящих в состав комбинации компонентов (а) и (б).

В контексте настоящего описания понятие применение для "замедления развития" означает введение композиции пациентам, находящимся на ранней стадии подлежащего лечению пролиферативного заболевания.

В контексте настоящего описания понятие "заболевание, связанное с плотной опухолью" включает (но не ограничиваясь ими) глиому, рак щитовидной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак ободочной кишки и рак желудочно-кишечного тракта в целом, рак шейки матки, рак легкого, в частности мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы или саркому Капоши. Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения связанное с опухолью заболевание, подлежащее лечению, представляет собой глиому, рак предстательной железы или рак щитовидной железы. Комбинация по настоящему изобретению ингибирует рост плотных опухолей, а также неплотных опухолей. Кроме того, в зависимости от типа опухоли и конкретного состояния можно достигать уменьшения объема опухоли. Представленные в настоящем описании комбинации можно применять также для предупреждения распространения метастазов опухолей и роста или развития микрометастазов.

Следует понимать, что если упоминаются входящие в состав композиции компоненты (а) и (б), то при этом подразумеваются также фармацевтически приемлемые соли. Если входящие в состав композиции компоненты (а) и (б) имеют, например, по меньшей мере один основный центр, то они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. При необходимости соответствующие кислотно-аддитивные соли можно получать в том случае, если также присутствует дополнительный основный центр. Входящие в состав композиции компоненты (а) и (б), содержащие кислотную группу (например, СООН), могут образовывать также соли присоединения оснований. Входящие в состав композиции компоненты (а) и (б) или их фармацевтически приемлемые соли можно применять также в форме гидрата, или они могут включать другие растворители, используемые для кристаллизации.

Соединения, обладающие способностью понижать активность тирозинкиназного рецептора PDGF, и способы их получения, описанные, в частности, в целом и конкретно в заявках на патент ЕР 0564409 А1 и WO 99/03854, в частности, заявленные соединения и конечные продукты, описанные в примерах получения, предмет изобретения, касающийся конечных продуктов, фармацевтические композиции и формула изобретения включены в настоящее описание в качестве ссылки на эти публикации.

Действующие вещества, обладающие способностью понижать активность EGF, выбирают из группы, включающей соединения, ингибирующие тирозинкиназный рецептор EGF, соединения, ингибирующие рецептор EGF и соединения, связывающиеся с EGF, и они представляют собой, в частности, соединения, описанные в целом и конкретно в WO 97/02266, ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, патенте США 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и, прежде всего, в WO 96/33980; в каждом случае заявленные соединения и конечные продукты, описанные в примерах получения, предмет изобретения, касающийся конечных продуктов, фармацевтические композиции и формула изобретения включены в настоящее описание в качестве ссылки на эти публикации. Это относится также к соответствующим стереоизомерам, а также соответствующим кристаллическим модификациям, например, сольватам и полиморфам, представленным в этих описаниях. Соединения, применяемые в качестве действующих веществ в комбинациях, указанных в настоящем описании, можно соответственно получать и вводить, как описано в процитированных документах. Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения применяемое действующее вещество, понижающее активность EGF, представляет собой PKI166, OSI774, С225 (цетуксимаб), CI-1033, ABX-EGF, EMD-72000, IRESSA™ или MDX-447. Согласно более предпочтительному варианту осуществления изобретения применяемое действующее вещество, понижающее активность EGF, представляет собой PKI166, OSI774, С225 или IRESSA™. Наиболее предпочтительно таким действующим веществом является PKI166 {(R)-6-(4-гидроксифенил)-4-[(1-фенилэтил)амино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин}, описанный в WO 97/02266.

Производные эпотилона формулы I, где А представляет собой О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь, и способы получения таких производных эпотилона в целом и конкретно описаны в патентах и заявках на патент WO 93/10121, патенте US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247, при этом в каждом случае заявленные соединения и конечные продукты, описанные в примерах получения, предмет изобретения, касающийся конечных продуктов, фармацевтические композиции и формула изобретения включены в настоящее описание в качестве ссылки на эти публикации. Это относится также к соответствующим стереоизомерам, а также соответствующим кристаллическим модификациям, например сольватам и полиморфам, представленным в этих описаниях.

Трансформация эпотилона В в соответствующий лактам описана на схеме 21 (сс.31, 32) и в примере 3 WO 99/02514 (сс.48-50). Трансформацию соединения формулы I, отличного от эпотилона В, в соответствующий лактам можно осуществлять аналогичным образом. Соответствующие производные эпотилона формулы I, где R_N обозначает (низш.)алкил, можно получать известными в данной области методами, например, с помощью реакции восстановительного алкилирования, применяя в качестве исходного продукта производное эпотилона, где R_N обозначает водород.

Структуры действующих веществ, указанных под соответствующими кодовыми номерами, родовыми названиями или названиями, под которыми они поступают в продажу, можно найти в последнем издании стандартного справочника "Merck Index" или в базах данных, например Patents International (например, IMS Word Publications). Соответствующее содержание этих источников включено в настоящее описание в качестве ссылки. Специалист в данной области может определить действующие вещества и на основе указанных ссылок также способен приготовить фармацевтическую композицию и протестировать ее фармацевтические действия и свойства на стандартных тест-моделях как в опытах in vitro, так и in vivo.

Соединения, применяемые в качестве указанных выше входящих в состав комбинации компонентов (а) и (б), можно соответственно получать и вводить, как описано в процитированных документах. Ингибиторы PDGF формулы II можно включать в состав композиции, например, как описано в WO 99/03854, в частности мономезилат N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина можно включать в состав композиции, как описано в примерах 4 и 6 WO 99/03854. Производные эпотилона формулы I, прежде всего эпотилон В, можно вводить в качестве компонента фармацевтических композиций, описанных в WO 99/39694.

Ниже в настоящем описании комбинация, содержащая (а) ингибитор трансдукции сигнала, выбранный из ингибитора тирозинкиназного рецептора PDGF (тромбоцитарный фактор роста) и действующего вещества, которое понижает активность эпидермального фактора роста (EGF), и (б) производное эпотилона формулы I, где А обозначает О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь, в которой действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, обозначена как комбинация по изобретению.

Природа пролиферативных заболеваний, таких как заболевания, связанные с плотной опухолью, зависит от многих факторов. При определенных условиях можно совместно применять лекарственные средства с различным механизмом действия. Однако не всякая комбинация лекарственных средств, обладающих различными механизмами действия, обязательно позволяет создавать композиции, обладающие более эффективным действием.

Наиболее неожиданным результатом экспериментальных исследований in vivo является то, что комбинация по изобретению приводит не только к благоприятному, в частности, синергетическому терапевтическому действию, но также и к другим неожиданным благоприятным действиям, например к побочным действиям, которые являются менее, чем аддитивными, и к уменьшению смертности и заболеваемости по сравнению с обладающей одинаковой эффективностью монотерапией, основанной на применении только одного из фармацевтических действующих средств, входящих в комбинацию по изобретению. В частности, наблюдается увеличение поглощения производного эпотилона формулы I тканью опухоли, если производное эпотилона формулы I применяют в сочетании с ингибитором тирозинкиназного рецептора PDGF, прежде всего одним из тех, которые представлены выше и ниже в настоящем описании, даже в том случае, если сами опухолевые клетки не имеют рецепторов PDGF.

Еще одним преимуществом является то, что можно применять меньшие дозы действующих веществ, входящих в комбинацию по изобретению, например, часто дозы по меньшей мере одного компонента комбинации могут быть не только более низкими, но их также можно применять реже для уменьшения случаев возникновения побочных действий. Это согласуется с желаниями и требованиями подлежащих лечению пациентов.

С использованием общепринятых моделей для тестирования, в частности моделей для тестирования, приведенных в настоящем описании, можно продемонстрировать, что применение комбинации по изобретению приводит к более эффективному замедлению развития или лечению пролиферативного заболевания по сравнению с действиями, наблюдаемыми в случае индивидуального применения входящих в состав комбинации компонентов. Специалист в данной области может выбрать пригодную модель для тестирования с целью оценки эффективности с точки зрения указанных выше и ниже в настоящем описании терапевтических показаний и благоприятных действий. Фармакологическую активность комбинации по изобретению можно продемонстрировать, например, в клиническом опыте или с помощью процедуры тестирования, приведенной в целом в настоящем описании.

Клинические исследования, которые можно применять для указанной цели, представляют собой, в частности, открытые нерандомизированные основанные на увеличении дозы исследования на пациентах, имеющих развитые плотные опухоли. Результаты таких исследований доказывают, в частности, наличие синергизма при использовании действующих веществ, входящих в комбинации по изобретению. Благоприятные воздействия в отношении пролиферативных заболеваний можно оценивать непосредственно по результатам таких исследований или с помощью исследований, в схему которых вносят модификации, известные специалисту в данной области. Такие исследования можно использовать, в частности, для сравнения результатов действия монотерапевтического лечения с применением рассматриваемых действующих веществ и комбинации по изобретению. Предпочтительно ингибитор трансдукции сигнала вводят в фиксированной дозе, а дозу производного эпотилона формулы I, например эпотилона В, повышают до достижения максимальной переносимой дозы.

В предпочтительном варианте исследования каждому пациенту дают ежедневно дозы ингибитора тирозинкиназного рецептора PDGF, при этом производное эпотилона формулы I вводят внутривенно (i.v.) один раз в неделю в течение трех недель, после чего следует перерыв в одну неделю. Каждый четырехнедельный период рассматривается как один цикл. За день 1 каждого цикла принимается день введения производного эпотилона формулы I и ингибитора тирозинкиназного рецептора PDGF. При таких исследованиях эффективность лечения можно оценивать, например, через 18 или 24 недели путем радиологического анализа опухолей каждые 6 недель. В альтернативном варианте осуществления такого клинического исследования ингибитор PDGF дают перед обработкой, т.е. до начала обработки комбинацией по изобретению, при этом ингибитор PDGF вводят индивидуально пациенту в течение определенного периода времени, например, путем ежедневного введения только ингибитора PDGF в течение 2 или 3 дней.

Одной из задач настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей обладающее в совокупности терапевтической эффективностью в отношении пролиферативного заболевания количество комбинации по изобретению. В такой композиции входящие в состав комбинации компоненты (а) и (б) можно вводить одновременно, один после другого или раздельно в виде одной объединенной стандартной дозы или в виде двух раздельных доз. Стандартная доза может присутствовать также в составе фиксированной комбинации.

Фармацевтические композиции по изобретению можно приготавливать хорошо известным способом и их можно применять для энтерального, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, таким образом, чтобы они содержали терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного обладающего фармакологической активностью, входящего в комбинацию компонента индивидуально или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, прежде всего пригодными для энтерального или парентерального введения.

Новая фармацевтическая композиция содержит, например, приблизительно от 10 до приблизительно 100%, предпочтительно приблизительно от 20 до приблизительно 60% действующих веществ. Фармацевтические композиции для совместной терапии, предназначенные для энтерального или парентерального введения, представляют собой, например, композиции в виде стандартных лекарственных средств, например таблеток, имеющих сахарное покрытие, таблеток, капсул или суппозиториев, а также ампул. Если не указано иное, их получают хорошо известным способом, например, с помощью обычных методов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Следует иметь ввиду, что содержание компонента, входящего в комбинацию, в отдельной дозе каждого лекарственного средства не обязательно должно представлять собой эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество можно получать путем введения нескольких стандартных доз.

При изготовлении композиций для вводимых пероральным путем лекарственных средств можно применять любые общепринятые фармацевтические среды, например, такие как вода, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители, или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, агенты, способствующие грануляции, замасливатели, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае пероральных твердых форм лекарственных средств, например, таких как порошки, капсулы и таблетки, причем твердые формы лекарственных средств являются более предпочтительными по сравнению с жидкими формами лекарственных средств. Благодаря удобству введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительной стандартной дозой лекарственного средства для введения пероральным путем, очевидно, что в этом случае применяют твердые фармацевтические носители.

В частности, терапевтически эффективное количество входящих в состав комбинации по изобретению компонентов можно вводить одновременно или последовательно или в произвольном порядке, при этом компоненты можно вводить по отдельности или в виде фиксированной композиции. Например, согласно изобретению способ замедления развития или лечения связанного с пролиферацией заболевания может предусматривать (I) введение первого входящего в состав комбинации компонента, находящегося в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и (II) введение второго входящего в состав комбинации компонента, находящегося в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно или в любом порядке в обладающих в совокупности терапевтической эффективностью количествах, предпочтительно в обладающих синергетическим действием количествах, например в суточных или еженедельных дозах, соответствующих дозам, указанным в настоящем описании.

Индивидуальные компоненты, входящие в состав комбинации по изобретению, можно вводить в процессе терапевтического лечения по отдельности в различные моменты времени или одновременно в виде разделенных доз или в виде однократных объединенных доз лекарственного средства. Кроме того, понятие "введение" относится также к применению пролекарства компонента, входящего в состав комбинации, которое превращается in vivo в активный компонент, входящий в состав комбинации. Таким образом, следует иметь ввиду, что под объем изобретения подпадают все такие режимы одновременного или чередующегося введения и понятие "введение" следует интерпретировать соответствующим образом.

Эффективная доза каждого из входящих в состав комбинации компонентов, которые применяют в комбинации по изобретению, может варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения или фармацевтической композиции, пути введения, подлежащего лечению состояния, серьезности подлежащего лечению состояния. Так, режим доз для комбинации по изобретению выбирают с учетом различных факторов, включая путь введения и функцию почек и печени пациента. Лечащий врач, клиницист или ветеринар легко могут определить и назначить эффективное количество каждого действующего вещества, необходимое для предупреждения, реверсии или прекращения развития состояния. Максимально точную концентрацию действующих веществ, находящуюся в диапазоне, который обеспечивает эффективность, не вызывая токсичности, можно выбирать с учетом режима, установленного на основе данных о кинетике доступности действующих веществ к сайтам-мишеням. Это включает изучение распределения, равновесия и элиминации действующих веществ.

Если входящие в состав комбинации компоненты, используемые в комбинации по изобретению, применяют в форме, поступающей в продажу в виде индивидуальных лекарственных средств, то, если не указано иное, можно применять дозу и путь введения согласно информации, указанной в инструкции для упаковки соответствующего, поступающего в продажу лекарственного средства, для достижения продемонстрированного в настоящем описании благоприятного действия.

Если теплокровное животное представляет собой человека, то доза соединения формулы I предпочтительно составляет приблизительно 0,25-75, предпочтительно 0,5-50, например 2,5 мг/м², которую взрослому пациенту вводят один раз в неделю в течение 2-4, например, трех недель, после чего следует перерыв в течение 6-8 дней. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения эпотилон В вводят в соответствии со схемой применения лекарственного средства, указанной в патенте США 6302838, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Если не указано иное, то ингибиторы тирозинкиназного рецептора PDGF предпочтительно вводят 1-4 раза в день. Кроме того, ингибиторы тирозинкиназного рецептора PDGF, в частности мономезилат N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидиламина, предпочтительно вводят теплокровному животному, если теплокровным животным является человек, в дозе, составляющей от приблизительно 2,5 до 1000 мг/день, более предпочтительно от 5 до 750 мг/день и наиболее предпочтительно от 25 до 300 мг/день, например 100 или 200 мг/день.

Доза РКI166, в том случае, если он применяется, предпочтительно составляет приблизительно 50-700, более предпочтительно приблизительно 100-500 и наиболее предпочтительно приблизительно 150-300 мг/день. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения РКI166 вводят человеку реже, чем один раз в день. В частности, применяют режим лечения, при котором на протяжении 3-недельного периода РКI166 вводят только в течение от приблизительно 40 до приблизительно 71% дней.

Если не указано иное, в контексте настоящего изобретения подразумевается, что органические радикалы и соединения, обозначенные как "низш.", содержат не более 7, предпочтительно не более 4 атомов углерода.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения комбинация по изобретению содержит (а) ингибитор тирозинкиназного рецептора PDGF, представляющий собой производное N-фенил-2-пиримидинамина формулы II

где R₁ обозначает 4-пиразинил; 1-метил-1H-пирролил; фенил, замещенный амино или амино(низш.)алкилом, где аминогруппа в каждом случае находится в свободной алкилированной или ацетилированной форме; 1H-индолил или 1Н-имидазолил, связанный с атомом углерода 5-членного кольца; или незамещенный или замещенный (низш.)алкилом пиридил, связанный с кольцевым атомом углерода, который является незамещенным или замещен на атоме азота кислородом; R₂ и R₃ каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш.)алкил; один или два из радикалов R₄, R₅, R₆, R₇, и R₈ каждый обозначает нитрогруппу, замещенную фтором (низш.)алкоксигруппу или радикал формулы III

где R₉ обозначает водород или (низш.)алкил, Х обозначает оксо, тио, имино, N-(низш.)алкилимино, гидроксиимино или O-(низш.)алкилгидроксиимино, Y обозначает кислород или группу NH, n равно 0 или 1 и R₁₀ обозначает алифатический радикал, содержащий по меньшей мере 5 атомов углерода, или ароматический, ароматический алифатический, циклоалифатический, циклоалифатический алифатический, гетероциклический или гетероциклический алифатический радикал, а остальные радикалы R₄, R₅, R₆, R₇, и R₈ каждый независимо друг от друга обозначают водород, (низш.)алкил, который является незамещенным или замещен свободной или алкилированной аминогруппой, пиперазинилом, пиперидинилом, пирролидинилом или морфолинилом, или (низш.)алканоил, трифторметил, свободную, этерифицированную с образованием простого или сложного эфира гидроксигруппу, свободную, алкилированную или ацилированную аминогруппу или свободную или этерифицированную с образованием сложного эфира карбоксигруппу, и (б) производное эпотилона формулы I, где А представляет собой О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь, где действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

1-Метил-1H-пирролил предпочтительно представляет собой 1-метил-1H-пиррол-2-ил или 1-метил-1H-пиррол-3-ил.

Фенил R₁, замещенный амино- или амино(низш.)алкиламиногруппой, где в каждом случае аминогруппа находится в свободной, алкилированной или ацилированной форме, представляет собой фенил, замещенный в любом требуемом положении (орто, мета, пара), причем алкилированная аминогруппа предпочтительно представляет собой моно- или ди(низш.) алкиламиногруппу, например диметиламиногруппу, а (низш.)алкильный фрагмент амино(низш.)алкила предпочтительно представляет собой линейный C₁-С₃алкил, например, такой как метил или этил.

1H-Индолил, связанный с атомом углерода 5-членного кольца, представляет собой 1Н-индол-2-ил или 1H-индол-3-ил.

Незамещенный или замещенный (низш.)алкилом пиридил, связанный с кольцевым атомом углерода, представляет собой замещенный (низш.)алкилом или предпочтительно незамещенный 2-, 4- или предпочтительно 3-пиридил, например 3-пиридил, 2-метил-3-пиридил или 4-метил-3-пиридил. Пиридил, замещенный на атоме азота кислородом, представляет собой радикал, полученный из N-оксида пиридина, т.е. N-оксидопиридил.

Замещенная фтором (низш.)алкоксигруппа представляет собой (низш.)алкоксигруппу, несущую по меньшей мере один, предпочтительно несколько атомов фтора, прежде всего трифторметокси- или 1,12,4-тетрафторэтоксигруппу.

Если Х обозначает оксо, тио, имино, Н-(низш.)алкилимино, гидроксимино или O-(низш.)алкилгидроксиимино, группы С=Х представляют собой перечисленные в указанном выше порядке соответственно радикалы С=O, C=S, C=N-H, С=N-(низш.)алкил, C=N-OH или С=N-O-(низш.)алкил. Предпочтительно Х обозначает оксо.

n предпочтительно обозначает 0, т.е. это означает, что Y не присутствует.

Y, если эта группа присутствует, предпочтительно обозначает NH.

(Низш.)алкил в радикалах R₁, R₂, R₃ и R₉ предпочтительно представляет собой метил или этил.

Алифатический радикал R₁₀, содержащий по меньшей мере 5 атомов углерода, предпочтительно имеет не более 22 атомов углерода, как правило, не более 10 атомов углерода, и представляет собой замещенный или предпочтительно незамещенный алифатический углеводородный радикал, например замещенный или предпочтительно незамещенный алкинильный, алкенильный или предпочтительно алкильный радикал, такой как С₅-С₇алкил, например н-пентил. Ароматический радикал R₁₀ имеет до 20 атомов углерода и представляет собой незамещенный или замещенный, например, в каждом случае незамещенный или замещенный нафтил, прежде всего такой, как 2-нафтил, или предпочтительно фенил, причем заместители предпочтительно выбирают из ряда, включающего циано, незамещенный или замещенный гидрокси-, аминогруппой или 4-метилпиперазинилом (низш.)алкил, прежде всего такой, как метил, трифторметил, свободную, этерифицированную до простого или сложного эфира гидроксигруппу, свободную, алкилированную или ацилированную аминогруппу и свободную или этерифицированную с образованием сложного эфира карбоксигруппу. В ароматическом алифатическом радикале R₁₀ ароматический фрагмент имеет указанные выше значения, а алифатический фрагмент предпочтительно представляет собой (низш.)алкил, прежде всего такой, как С₁-С₂алкил, который является замещенным или предпочтительно незамещенным, например бензил. Циклоалифатический радикал R₁₀ предпочтительно несет до 30, более предпочтительно до 20 и наиболее предпочтительно до 10 атомов углерода, и является моно- или полициклическим и замещенным или предпочтительно незамещенным, например, представляет собой циклоалкильный радикал, прежде всего 5- или 6-членный циклоалкильный радикал, предпочтительно такой, как циклогексил. В циклоалифатическом алифатическом радикале R₁₀ циклоалифатический фрагмент имеет указанные выше значения, а алифатический фрагмент предпочтительно представляет собой (низш.)алкил, прежде всего такой, как C₁-С₂алкил, который является замещенным или предпочтительно незамещенным. Гетероциклический радикал R₁₀ предпочтительно несет до 20 атомов углерода и предпочтительно представляет собой насыщенный или ненасыщенный моноциклический радикал, имеющий 5 или 6 кольцевых члена и 1-3 гетероатома, которые предпочтительно выбирают из ряда, включающего азот, кислород и серу, прежде всего, например, тиенил или 2-, 3- или 4-пиридил, или би- или трициклический радикал, в котором с указанным моноциклическим радикалом сконденсированы (слиты), например, один или два бензольных радикала. В гетероциклическом алифатическом радикале R₁₀ гетероциклический фрагмент имеет указанные выше значения, а алифатический фрагмент предпочтительно представляет собой (низш.)алкил, прежде всего такой, как С₁-С₂алкил, который является замещенным или предпочтительно незамещенным.

Этерифицированная с образованием простого эфира гидроксигруппа предпочтительно представляет собой (низш.)алкоксигруппу. Этерифицированная с образованием сложного эфира гидроксигруппа предпочтительно представляет собой гидроксигруппу, этерифицированную с помощью органической карбоновой кислоты, такой как (низш.)алкановая кислота, или минеральной кислоты, такой как галогенводородная кислота, например, (низш.)алканоилоксигруппу, или предпочтительно с помощью галогена, такого как йод, бром или предпочтительно фтор или хлор.

Алкилированная аминогруппа представляет собой, например, (низш.)алкиламино-, например метиламино- или ди-(низш.)алкиламино-, например, диметиламиногруппу. Ацилированная аминогруппа представляет собой, например, (низш.)алкиламино- или бензоиламиногруппу.

Этерифицированная с образованием сложного эфира карбоксигруппа представляет собой, например, (низш.)алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил.

Замещенный фенильный радикал может нести до 5 заместителей, таких как фтор, но в том случае, когда заместители имеют относительно крупные размеры, он обычно имеет только 1-3 заместителя. Примерами замещенного фенила, которые следует особо отметить, являются 4-хлорфенил, пентафторфенил, 2-карбоксифенил, 2-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-цианфенил и 4-метилфенил.

Солеобразующие группы в соединении формулы I представляют собой группы или радикалы, обладающие основными или кислотными свойствами. Соединения, имеющие по меньшей мере одну основную группу или по меньшей мере один основный радикал, например, свободную аминогруппу, пиразинильный радикал или пиридильный радикал, могут образовывать кислотно-аддитивные соли, например, с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или с приемлемыми органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, например алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами, такими как трифторуксусная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота или щавелевая кислота, или аминокислотами, такими как аргинин или лизин, ароматическими карбоновыми кислотами, такими как бензойная кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, ароматическими алифатическими карбоновыми кислотами, такими как миндальная кислота или коричная кислота, гетероароматическими карбоновыми кислотами, такими как никотиновая кислота или изоникотиновая кислота, алифатическими сульфоновыми кислотами, такими как метан-, этан- или 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, или ароматическими сульфоновыми кислотами, например бензол-, пара-толуол-или нафталин-2-сульфоновая кислота. Если присутствуют несколько основных групп, то могут образовываться моно- или поли-кислотно-аддитивные соли.

Соединения формулы II, имеющие кислотные группы, например свободную карбоксигруппу в радикале R₁₀, могут образовывать соли с металлами или аммонием, такие как соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов, например соли натрия, калия, магния или кальция, или аммонийные соли аммиака или приемлемых органических аминов, таких как третичные моноамины, например, триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или гетероциклическими основаниями, например N-этилпиперидином или N,N'-диметилпиперазином.

Соединения формулы II, имеющие как кислотные группы, так и основные группы, могут образовывать внутренние соли.

Для целей выделения или очистки, а также в случает применения соединений, используемых в качестве промежуточных продуктов, можно применять также неприемлемые с фармацевтической точки зрения соли. Однако для терапевтических целей применяют только фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, поэтому такие соли являются предпочтительными.

Предпочтительно такая комбинация по изобретению содержит ингибитор тирозинкиназного рецептора PDGF формулы II, где R₁ обозначает пиридил или N-оксидопиридил, каждый из которых связан с атомом углерода, R₂ и R₃ каждый обозначает водород, R₄ обозначает водород или (низш.)алкил, R₅ обозначает водород, (низш.)алкил или трифторметил, R₆ обозначает водород, R₇ обозначает нитро, замещенную фтором (низш.)алкоксигруппу или радикал формулы II, где R₉ обозначает водород, Х обозначает оксогруппу, n равно 0 и R₁₀ обозначает пиридил, связанный с атомом углерода, фенил, который является незамещенным или замещен галогеном, циано-, (низш.)алкокси-, карбоксигруппой, (низш.)алкилом или 4-метилпиперазинилметилом или С₅-С₇алкил, тиенил, 2-нафтил или циклогексил, и R₈ обозначает водород.

Более предпочтительно в ингибиторе тирозинкиназного рецептора PDGF формулы II R₁ обозначает пиридил, связанный с атомом углерода, R₂, R₃, R₅, R₆ и R₈ каждый обозначает водород, R₄ обозначает (низш.)алкил, R₇ обозначает радикал формулы III, где R₉ обозначает водород, Х обозначает оксо, n равно 0 и R₁₀ обозначает 4-метилпиперазинилметил.

Еще более предпочтительной является комбинация по изобретению, содержащая (а) ингибитор тирозинкиназного рецептора PDGF формулы II, представляющий собой N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, наиболее предпочтительно в форме мономезилата, и (б) производное эпотилона формулы I, где А представляет собой О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь, где действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В соединении формулы I А предпочтительно представляет собой О. R обозначает (низш.)алкил, например этил или наиболее предпочтительно метил. Z предпочтительно обозначает О.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения комбинация по изобретению содержит STI571 и эпотилон В. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения комбинация по изобретению содержит РКI166 и эпотилон В.

Комбинация по изобретению может представлять собой объединенное лекарственное средство или фармацевтическую композицию.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, имеющего пролиферативное заболевание, который заключается во введении животному комбинации по изобретению в количестве, которое в совокупности является терапевтически эффективным в отношении пролиферативного заболевания, и в которой компоненты комбинации могут присутствовать также в форме фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, настоящее изобретение касается применения комбинации по изобретению для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания и для приготовления лекарственного средства, предназначенного для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения, понижающего активность тирозинкиназного рецептора PDGF, в сочетании с производным эпотилона формулы I, где А представляет собой О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь, прежде всего для приготовления лекарственного средства, предназначенного для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является предназначенная для продажи упаковка, содержащая в качестве действующих веществ комбинацию по изобретению в сочетании с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного применения для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения совместно с комбинацией по изобретению вводят противодиарейный агент для предупреждения, контроля или прекращения диареи, которая иногда возникает при введении эпотилонов, прежде всего эпотилона В. Таким образом, настоящее изобретение относится также к способу предупреждения или контроля диареи, связанной с введением производного эпотилона формулы I, который заключается во введении эффективного количества противодиарейного агента пациенту, подвергающемуся лечению с помощью комбинации по изобретению. Противодиарейные агенты и протоколы для их применения известны специалистам в данной области. Противодиарейные агенты, которые можно применять в способах и композициях по изобретению, включают (но не ограничиваясь ими) природные опиоиды, например настойку опия, парегорик и кодеин, синтетические опиоиды, например, дифеноксилат, дифеноксин и лоперамид, субсалицилат висмута, октреотид (например, имеющийся в продаже под товарным знаком SANDOSTATIN™, антагонисты мотилина и традиционные противодиарейные лекарства, например каолин, пектин, берберин и агенты на основе мускарина.

Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации описанного выше изобретения; однако они никоим образом не ограничивают его объем. Благоприятные действия комбинации по изобретению можно оценивать также с помощью других моделей для тестирования, известных специалисту в данной области.

Пример 1. Оценка действия STI571, применяемого индивидуально, эпотилона В (ЕР0906), применяемого индивидуально, и комбинации STI571 плюс эпотилон В в отношении ксенотрансплантатов крысиной опухоли глиомы линии С6 с использованием самок мышей линии BALB/c.

Опухоли инициировали путем подкожной (s.c.) инъекции 1×10⁶ клеток крысиной линии С6 (n=8 особей/группу). После того как опухоли достигали объема ˜75 мм³, начинали обработку с помощью STI571, который вводили перорально (р.о.) в дозе 200 мг/кг каждые 24 ч. Входящий в состав комбинации эпотилон В вводили в дни 3 и 10 в дозе 1 или 2 мг/кг внутривенно (i.v.). Были выявлены следующие изменения объемов опухолей (среднее значение (в мм³)±С.К.О.): контроль: 1289±178, STI571 (200 мг/кг, р.о. каждые 24 ч): 883±169, ЕРО906 (2 мг/кг, каждые 7 дней): 419±116), ЕРО906 (1 мг/кг, каждые 7 дней): 864±115), STI571 (200 мг/кг, р.о. каждые 24 ч) плюс ЕРО906 (2 мг/кг, каждые 7 дней): 122±61, STI571 (200 мг/кг, р.о. каждые 24 ч) плюс ЕРО906 (1 мг/кг, каждые 7 дней): 598±112.

Анализ результатов свидетельствует о тенденции к синергетическому действию STI571 и ЕРО906: ЕРO906/контроли = 0,325; STI571/контроли = 0,685; ЕРО плюс STI571/контроли = 0,095. Поскольку действие комбинации ЕРО плюс STI571/контроли меньше произведения: действие ЕРO906/контроли × действие STI571/контроли, то это свидетельствует о наличии синергетического действия (Clark Br. Canc. Res. Treat., 46 (1997), с.255).

Кроме того, при использовании комбинации STI571 плюс эпотилон В потеря веса тела не являлась аддитивной.

Пример 2. Исследование воздействий комбинированного лечения с использованием эпотилона Б и STI571 карциномы щитовидной железы линии КАТ-4 мыши.

Опухоли линии КАТ-4 создавали в организме мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) путем подкожной инъекции 2×10⁶ опухолевых клеток. Лечение начинали, когда опухоли достигали объема 50-150 мм³. Эпотилон В вводили s.c. один раз в неделю. STI571 вводили с помощью желудочного зонда один раз в день в дозе 100 мг/кг. Объем опухоли определяли путем измерений с помощью циркуля.

В этом опыте анализировали четыре группы мышей, имеющих опухоль: мышей, обработанных контролем, мышей, обработанных либо только STI571 (100 мг/кг), либо только ЕРO906 (0,3 мг/кг), и мышей, обработанных обеими лекарственными средствами. Проводили обработку мышей, имеющих средний исходный объем опухоли приблизительно 100 мм³. ЕР0906 вводили в дни 6, 13 и 20, а STI571 вводили ежедневно, начиная с дня 3. У животных, подвергавшихся комбинированному лечению, не обнаружено уменьшения веса тела. Результаты: обработка только одним STI571 не оказывала влияния на рост опухоли. Обработка ЕРO906 (0,3 мг/кг) вызывала статистически достоверное снижение роста опухоли, в результате чего конечный размер опухоли составлял 69% размера контрольной опухоли. Рост опухолей у животных, подвергавшихся комбинированной обработке, был статистически существенно меньше, чем у мышей, которых обрабатывали только одним ЕРO906. В конце эксперимента размер опухолей у мышей, подвергавшихся комбинированной обработке, составлял только 45% от размера опухолей животных, обработанных контролем.

Данный пример свидетельствует о том, что ингибитор PDGF-R STI571 усиливает противоопухолевое действие эпотилона В in vivo, не влияя при этом на токсичность.

Изобретение относится к медицине. Описана комбинация, содержащая (а) ингибитор трансдукции сигнала, выбранный из ингибитора тирозинкиназного рецептора PDGF (тромбоцитарный фактор роста) и действующего вещества, которое понижает активность эпидермального фактора роста (EGF), и (б) производное эпотилона формулы I, где А представляет собой О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности, для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания; фармацевтическая композиция, содержащая такую комбинацию; применение такой комбинации для приготовления лекарственного средства, предназначенного для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания; предназначенная для продажи упаковка или продукт, содержащий такую комбинацию, используемую в качестве комбинированного лекарственного средства, и способ лечения теплокровного животного. Комбинация превышает действие, достигаемое при использование любого из компонентов комбинации. 5 н. и 9 з.п. ф-лы.

1. Комбинация, для лечения пролиферативного заболевания, включающая синергетически эффективные количества компонента (а) ингибитора трансдукции сигнала, выбранного из ингибитора тирозинкиназного рецептора PDGF (тромбоцитарный фактор роста) и действующего вещества, понижающего активность эпидермального фактора роста (EGF) и компонента (б) производного эпотилона формулы I

где А представляет собой О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь, где действующие вещества (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель; предназначенная для одновременного, раздельного или последовательного введения.

R₁ обозначает 4-пиразинил; 1-метил-1H-пирролил; фенил, замещенный амино или амино(низш.)алкилом, где аминогруппа в каждом случае находится в свободной алкилированной или ацетилированной форме; 1H-индолил или 1Н-имидазолил, связанный с атомом углерода 5-членного кольца; или незамещенный или замещенный (низш.)алкилом пиридил, связанный с кольцевым атомом углерода, который является незамещенным или замещен на атоме азота кислородом;

R₂ и R₃ каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш.)алкил; один или два из радикалов R₄, R₅, R₆, R₇, и R₈ каждый обозначает нитро, замещенную фтором (низш.)алкоксигруппу или радикал формулы III

где R₉ обозначает водород или (низш.)алкил,

Х обозначает оксо, тио, имино, Н-(низш.)алкилимино, гидроксиимино или O-(низш.) алкилгидроксиимино,

Y обозначает кислород или группу NH,

n равно 0 или 1,

R₁₀ обозначает алифатический радикал, содержащий по меньшей мере 5 атомов углерода, или ароматический, ароматический алифатический, циклоалифатический, циклоалифатический алифатический, гетероциклический или гетероциклический алифатический радикал,

а остальные радикалы R₄, R₅, R₆, R₇, и R₈ каждый независимо друг от друга обозначают водород, (низш.)алкил, который является незамещенным или замещен свободной или алкилированной аминогруппой, пиперазинилом, пиперидинилом, пирролидинилом или морфолинилом, или (низш.)алканоил, трифторметил, свободную, этерифицированную с образованием простого или сложного эфира гидроксигруппу, свободную, алкилированную или ацилированную аминогруппу или свободную или этерифицированную с образованием сложного эфира карбоксигруппу, и (б) производное эпотилона формулы I, где А представляет собой О или

NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь,

где действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

R₈ обозначает водород и

(б) производное эпотилона формулы I, где А представляет собой О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь, где действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

(б) производное эпотилона формулы I, где А представляет собой О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь,

где действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.