КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ЭПОТИЛОНЫ, И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/427 A61K31/5025 A61P35/00 

Изобретение относится к комбинации, которая включает (а) бисфосфонат, соединение платины или сосудостатическое соединение и (б) производное эпотилона формулы I и необязательно, как минимум, один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения, в особенности, для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, особенно заболевания солидной опухолью; к фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию; к применению такой комбинации для приготовления лекарственного средства для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания; к товарной упаковке или к продукту, включающему такую комбинацию, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения и к способу лечения теплокровного животного, главным образом человека.

Несмотря на широко распространенное применение таксола^® и таксотера^® при лечении опухолей различных типов, влияние таксанов на выживаемость больного было умеренным, и подавляющее большинство метастатических опухолей не поддавались лечению. Лечение таксанами связано с рядом существенных побочных эффектов, как, например, периферическая невропатия и стоматит, и эффективность таксанов может быть серьезно ограничена быстроразвивающимися механизмами устойчивости к лекарственным препаратам, возможно включающими мутации тубулина или повышенную экспрессию фосфогликопротеинов, которые действуют в качестве насосов для оттока лекарственного препарата. Имея в виду такие ограничения, а также учитывая побочные эффекты, обычно наблюдаемые в случае лечения стандартными комбинациями, становится ясной необходимость выявления новых комбинаций, которые проявляют улучшенный общий профиль, включая более широкий спектр противоопухолевой активности, эффективность против опухолей, устойчивых к многим лекарственным препаратам, и большую безопасность и переносимость.

Терапевтическая эффективность бисфосфонатов была продемонстрирована при лечении болезни костей Педжета, вызванной опухолью гиперкальциемии, метастазов в кости и множественной миеломы (Н.Fleisch в сборнике "Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient". Изд.: The Parthenon Publishing Group, Нью-Йорк/Лондон, 1997, стр.68-163).

Прямое доказательство роли "фактора роста сосудистого эндотелия" (VEGF) в качестве фактора ангиогенеза опухоли in vivo было получено в результате исследований, при которых ингибировалась экспрессия VEGF или активность VEGF. Это достигалось с помощью антител, которые ингибируют активность VEGF, с помощью доминантно-негативных мутантов VEGFR-2, которые ингибировали передачу сигнала, или при использовании РНК-методик антисмыслового VEGF. Малые молекулы, ингибирующие тирозинкиназу VEGF, раскрываются в международной заявке на патент WO 98/35958. Одна из этих молекул известна как РТК787.

Стабилизирующее влияние эпотилонов на микроканальцы было впервые описано Bollag и др. в "Cancer Research", 55, 1995, 2325-33. Подходящая схема лечения различных типов опухолей, особенно опухолей, которые не поддаются лечению с помощью других химиотерапевтических средств, в частности таксола™, описывается в международной заявке на патент WO 99/43320.

Настоящее изобретение относится к комбинации, как, например, комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которая включает (а) бисфосфонат, соединение платины или сосудостатическое соединение и (б) производное эпотилона формулы I,

где А означает О или NR_N, где R_N означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь, в которой активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, как минимум, один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Если не указано иначе, в настоящем раскрытии органические радикалы и соединения, обозначенные как "низшие", содержат не более семи, предпочтительно не более четырех атомов углерода.

Соединение формулы I, где А означает кислород, R означает водород и Z означает кислород, известно как эпотилон А; соединение формулы I, где А означает кислород, R означает метил и Z означает кислород, известно как эпотилон В; соединение формулы I, где А означает кислород, R означает водород и Z означает связь, известно как эпотилон С; соединение формулы I, где А означает кислород, R означает метил и Z означает связь, известно как эпотилон D.

Термин "комбинированный препарат", как он используется в контексте, означает, в частности, "комплект частей" в том смысле, что компоненты (а) и (б) комбинации, как определено выше, могут быть дозированы независимо или путем использования различных установленных комбинаций с известными количествами компонентов (а) и (б) комбинации, то есть одновременно или в различные моменты времени. Части из комплекта частей могут затем быть применены, например, одновременно или хронологически дифференцированно, то есть в различные моменты времени и с равными или различными временными интервалами для любой части комплекта частей. Очень предпочтительно временные интервалы выбираются таким образом, чтобы воздействие на подвергающееся лечению заболевание при комбинированном использовании частей было большим, чем эффект, который мог быть получен при использовании только любого из компонентов (а) и (б) комбинации. Отношение общего количества компонента (а) комбинации к общему количеству компонента (б) комбинации, которые должны применяться в комбинированном препарате, может варьироваться, например, с целью удовлетворения потребностей субпопуляции больных, подвергающихся лечению, или потребностей отдельного больного, эти различные потребности у больных могут объясняться возрастом, полом, массой тела и т.д. Предпочтительно наблюдается, как минимум, один полезный эффект, например общее увеличение эффекта компонентов (а) и (б) комбинации, в частности синергизм, например, больший, чем аддитивный эффект, дополнительные полезные эффекты, меньшие побочные эффекты, комбинированный терапевтический эффект при неэффективной дозировке одного или обоих компонентов (а) и (б) комбинации, и очень предпочтителен сильный синергизм компонентов (а) и (б) комбинации.

Термин "заболевание солидной опухолью" означает, в частности, рак молочной железы, рак яичника, рак ободочной кишки и обычно рак желудочно-кишечного тракта, включая рак желудка, рак шейки матки, рак легкого, например мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, рак почки, глиому, меланому, злокачественную опухоль головы и шеи, рак мочевого пузыря, печеночно-клеточный рак, рак предстательной железы и саркому Капоши. Предпочтительно пролиферативными заболеваниями, подвергающимися лечению с помощью комбинации, включающей соединение платины, являются рак яичника, рак легкого, злокачественная опухоль головы или шеи, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак почки, карциноидные опухоли, рак желудка или печеночно-клеточный рак. Предпочтительно пролиферативными заболеваниями, подвергающимися лечению с помощью комбинации, включающей бисфосфонат, являются рак молочной железы, рак яичника или рак легкого. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения пролиферативным заболеванием, подвергающимся лечению комбинацией по изобретению, включающей сосудостатическое соединение, в частности РТК787, является рак яичника, рак молочной железы, рак легкого, злокачественная опухоль головы или шеи, рак шейки матки, рак предстательной железы или рак ободочной кишки.

Термин "пролиферативное заболевание", как он используется в контексте, включает заболевания солидными опухолями, такими как перечисленные выше, и, кроме того, болезнь костей Педжета, вызванную опухолью гиперкальциемию, метастазы в кости и множественную миелому.

Термин "заболевание, связанное с разрегулированным ангиогенезом" относится особенно к заболеваниям, вызванным глазной реваскуляризацией, в частности к ретинопатиям, как, например диабетическая ретинопатия или связанная с возрастом дегенерация пятна, к псориазу, гемангиобластоме, как, например, гемангиома, к пролиферативным нарушениям клеток мезангия, как, например, хронические или острые заболевания почек, например диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, к синдромам тромботической микроангиопатии или отторжению трансплантата, или особенно к воспалительному заболеванию почек, как, например, гломерулонефрит, особенно мезангиопролиферативный гломерулонефрит, гемолитический уремический синдром, диабетическая нефропатия, гипертензивный нефросклероз, к атероме, артериальному рестенозу, аутоиммунным заболеваниям, острому воспалению, фиброзным нарушениям (например, цирроз печени), к нейродегенеративным нарушениям и особенно к пролиферативным заболеваниям, в частности к пролиферативным заболеваниям, включающим опухоли, экспрессирующие рецепторы c-kit, KDR или flt-1.

Термин "бисфосфонаты", как он используется в контексте, включает, но не ограничивает этим, этридоновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту и золедроновую кислоту. "Этридоновая кислота" может быть применена, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например под товарным знаком дидронел™. "Клодроновая кислота" может быть применена, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например под товарным знаком скелид^тм. "Памидроновая кислота" может быть применена, например в той форме, в которой она имеется в продаже, например под товарным знаком аредиа^тм. "Алендроновая кислота" может быть применена, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например под товарным знаком фозамакс^тм. "Ибандроновая кислота" может быть применена, например в той форме, в которой она имеется в продаже, например под товарным знаком бондранат^тм. "Ризедроновая кислота" может быть применена, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например под товарным знаком актонел^тм. "Золедроновая кислота" может быть применена, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например под товарным знаком зомета^тм.

Термин "соединение платины", как он используется в контексте, означает карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин.

Термин "карбоплатин", как он используется в контексте, относится к противоопухолевому средству цис-диамин(1,1-циклобутандикарбоксилато)платина(II), которое раскрывается, например, в патенте США № 4140707 или R.C.Harrison и др. в Inorg. Chim. Acta 46, L15 (1980). Это лекарственное средство может быть применено, например, в той форме, в которой оно имеется в продаже, например под товарным знаком карбоплат^тм или параплатин^тм.

Термин "оксалиплатин", как он используется в контексте, относится к противоопухолевому средству, которое раскрывается, например, в патенте США № 5716988. Это лекарственное средство может быть применено, например, в форме, описанной в цитируемом патенте США, или в форме, в которой оно имеется в продаже, например под товарным знаком элоксантин^тм или 1-ОНР^тм.

Термин "цисплатин", как он используется в контексте, относится к противоопухолевому средству, также известному как цис-диаминдихлорплатина, это соединение и его применение в качестве противоопухолевого средства раскрывается, например, в патенте Германии DE 2318020.

Термин "сосудостатические соединения", как он используется в контексте, включает, но не ограничивает этим, активные ингредиенты, которые понижают активность VEGF, ингибиторы металлопротеиназ и другие соединения, обладающие сосудостатическим действием.

Активный ингредиент, который понижает активность VEGF, выбирается, в частности, из группы, состоящей из соединений, которые ингибируют тирозинкиназный рецептор VEGF, соединений, которые ингибируют рецептор VEGF, и соединений, связывающихся с VEGF. Активный ингредиент, который понижает активность VEGF, является, в частности, одним из тех соединений, белков и моноклональных антител, которые в общем и конкретно раскрываются в международных заявках на патенты WO 98/35958 (описывающей соединения формулы II), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 и в заявке на европейский патент ЕР 0 769 947, которые описываются М.Prewett и др. в Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, F.Yuan и др. в Proc. Natl. Acad. Sci. USA, том 93, стр.14765-14770, декабрь 1996, Z. Zhu и др. в Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, и J.Mordenti и др. в Toxicologic Pathology, том 27, № 1, стр.14-21, 1999, из тех соединений, которые в общем и конкретно раскрываются в международных заявках на патенты WO 00/37502 и WO 94/10202; и из тех соединений, которые описываются М.S.O'Reilly и др., Cell 79, 1994, 315-328 (ангиостатин^тм) и М.S.O'Reilly и др., Cell 88, 1997, 277-285 (эндостатин^тм), в каждом случае, в частности в пунктах формулы изобретения на соединения, фармацевтические препараты и конечные продукты рабочих примеров, объект изобретения которых включен таким образом в настоящую заявку путем ссылки на эти публикации. Включены подобным же образом соответствующие стереоизомеры, а также и соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, которые там раскрываются. Соединения, используемые в качестве активных ингредиентов в раскрываемых здесь комбинациях, могут быть получены и применены, как описано в цитируемых здесь документах, соответственно.

Термин "РТК787", как он используется в контексте, означает соединение формулы II,

где r, n и m означают каждый кислород, R₁ и R₂ вместе образуют мостик субформулы II*,

А, В, D и Е означают каждый СН, G означает метилен, Х означает иминогруппу, Y означает 4-хлорфенил и связи, изображенные волнистой линией, являются двойными связями, раскрываемое, например, в примере 38 международной заявки на патент WO 98/35958. Предпочтительно такое соединение применяется в виде его соли с янтарной кислотой. Это лекарственное средство или его соль может быть применено, например, в такой форме, как раскрывается в цитируемой заявке РСТ на патент.

"Ингибиторами металлопротеиназ", как здесь определено, являются, например, маримастат (ВВ-2516), приномастат (AG3340), бай 12-9566, BMS-275291, ММ1270В и метастат (NSC 683551).

Термин "другие соединения, обладающие сосудостатическим действием", как определено здесь, относится, в частности, к соединениям EMD-121974, доксорубицину, паклитакселу, IM-862, талидомиду^®, линомиду^®, РКС412, AGM-1470, сурамину и полисульфату пентозана.

Производные эпотилона формулы I, где А представляет кислород или NR_N, где R_N означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь, и способы получения таких производных эпотилона, в частности, раскрываются и в общем виде и конкретно в патентах и в международных заявках на патенты WO 93/10121, в патенте США № 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247 в каждом случае, в частности в пунктах формулы изобретения на соединения и конечные продукты рабочих примеров, объект изобретения в виде конечных продуктов, фармацевтические препараты и пункты формулы изобретения включены таким образом в настоящую заявку путем ссылки на эти публикации. Включены подобным же образом соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, которые здесь раскрываются. Производные эпотилона формулы I, в частности эпотилон В, может быть применен как часть фармацевтических композиций, которые раскрываются в международной заявке на патент WO 99/39694.

Превращение эпотилона В в соответствующий лактам раскрывается на схеме 21 (стр.31, 32) и в примере 3 международной заявки на патент WO 99/02514 (стр.48-50). Превращение соединения формулы I, которое отличается от эпотилона В, в соответствующий лактам может быть осуществлено аналогично. Соответствующие производные эпотилона формулы I, где R_N означает низший алкил, могут быть получены способами, известными в данной области, как, например, с помощью реакции восстановительного алкилирования, проведенной с использованием в качестве исходного вещества производного эпотилона, в котором R_N означает водород.

К тому же, структуры активных средств, упомянутых здесь по названиям, могут быть взяты из имеющегося издания стандартного краткого руководства "The Merck Index" или из базы данных, например Международные патенты (например, IMS World Publications). Соответствующее содержание включено в данном описании в виде ссылки. Любой специалист в данной области техники на основании этих ссылок сможет получить и исследовать фармацевтические симптомы и свойства на стандартных экспериментальных моделях как in vitro, так и in vivo.

Соединения, используемые в качестве компонентов (а) и (б) комбинации и описанные в данном изобретении, могут быть получены и введены, соответственно, как описано в цитируемых документах.

Будет понятным, что ссылки, описывающие компоненты (а) и (б) комбинаций, как предполагается, также включают фармацевтически приемлемые соли. Если эти компоненты (а) и (б) комбинации имеют, например, по крайней мере один центр, то они могут образовывать кислотные аддитивные соли. Соответствующие кислотные аддитивные соли могут быть также образованы, при необходимости, имея дополнительно существующий основной центр. Компоненты (а) и (б) комбинации, имея кислотную группу (например, -СООН), могут также образовывать соли с основаниями. Компонент (а) или (б) комбинации или его фармацевтически приемлемая соль может также использоваться для образования гидрата или включать другие растворители, используемые для кристаллизации.

Комбинация, которая включает (а) бисфосфонат, соединение платины или сосудостатическое соединение и (б) производное эпотилона формулы I, где А означает кислород или NR_N, где R_N означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь, комбинация, в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и необязательно присутствует, как минимум, один фармацевтически приемлемый носитель, далее будет упоминаться как комбинация по изобретению.

Комбинация по изобретению тормозит рост солидных опухолей, но также жидких опухолей. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения заболеванием, подвергающимся лечению, является рак предстательной железы, в частности резистентный к гормону рак предстательной железы с метастазом в кости. Более того, комбинации по изобретению, включающие сосудостатическое соединение, в частности РТК787, проявляют полезные эффекты при лечении заболеваний, связанных с разрегулированным ангиогенезом.

Природа пролиферативных заболеваний, подобных заболеваниям солидными опухолями, является многофакторной. При некоторых обстоятельствах могут быть объединены лекарственные препараты с различными механизмами действия. Однако как раз любая комбинация лекарственных препаратов, имеющих различный способ действия, необязательно приведет к комбинациям с полезными эффектами.

Еще более удивительными являются полученные экспериментальные данные, заключающиеся в том, что применение in vivo комбинации по изобретению по сравнению с монотерапией, использующей только один из фармацевтически активных ингредиентов, применяемых в комбинации по изобретению, приводит не только к более полезному, в частности синергистическому, антипролиферативному эффекту, например, в отношении замедления развития пролиферативного заболевания или в отношении изменения объема опухоли, и/или к более полезному, в частности синергистическому эффекту предупреждения связанных со скелетом явлений (SREs), но также к другим неожиданным полезным эффектам, например к меньшему числу побочных эффектов и к пониженной смертности и заболеваемости. Кроме того, в зависимости от вида опухоли и конкретной используемой комбинации уменьшение объема опухоли может быть достигнуто, когда используют комбинацию по изобретению в тех случаях, когда при монотерапии не может быть достигнуто уменьшение объема опухоли. Комбинации по изобретению также пригодны для предупреждения метастатического распространения опухолей и роста или развития микрометастазов. Комбинации по изобретению особенно пригодны для лечения больных с неблагоприятным прогнозом, то есть особенно таких больных, которые не реагировали на лечение или у которых наблюдался рецидив после ранее проведенного лечения с помощью одного лекарственного средства или комбинации, отличной от комбинации по изобретению.

Другим благоприятным явлением является то, что могут быть применены более низкие дозы активных ингредиентов комбинации по изобретению, например наблюдается потребность в дозах не только часто меньших, но также и менее часто применяемых, или меньшие дозы могут быть использованы для уменьшения частоты побочных эффектов. Это проводится в соответствии с желаниями и требованиями подвергающихся лечению больных.

Может быть показано с помощью известных моделей для испытаний и, в особенности, моделей для испытаний, раскрываемых здесь, что комбинация по изобретению приводит в результате к благоприятным эффектам, описанным здесь ранее. Специалист в подходящей области имеет полную возможность выбрать подходящую модель для испытания с целью доказать подобные благоприятные эффекты. Фармакологическая активность комбинации по изобретению может, например, быть продемонстрирована при клиническом изучении или с помощью методики испытания, как в основном описано далее.

Подходящие клинические исследования являются в основном рандомизированными параллельными исследованиями, проведенными методом с двойным слепым опытом под контролем плацебо. Такие исследования особенно годятся для сравнения эффектов монотерапии, использующей активные ингредиенты, и терапии, использующей комбинацию по изобретению, и для доказательства, в частности, синергизма активных ингредиентов комбинации по изобретению. Благотворные воздействия на пролиферативные заболевания, например, для предупреждения связанных со скелетом явлений (SREs) у больных раком предстательной железы с метастатическим заболеванием костей в анамнезе могут быть определены непосредственно по результатам таких исследований или с помощью изменений в моделировании исследования, которые известны сами по себе специалисту в данной области. SREs определяются как патологические явления перелома костей, явления компрессии спинного мозга, операции на костях, лучевая терапия костей и изменение противоопухолевой терапии для лечения костной боли. Предпочтительно SREs являются основными граничными точками в таких исследованиях. Кроме того, в таких исследованиях может быть оценено воздействие на показатели боли, применение аналгетиков, состояние работоспособности, показатели качества жизни, плотность костей, время развития поражения костей и общее развитие заболевания.

В подходящем плане исследования больных подвергают рандомизации с использованием метода с двойным слепым опытом для введения каждые три недели либо 2 мг золедроната внутривенно в виде 5-минутного вливания или 15-минутного вливания, 4 мг золедроната внутривенно в виде 5-минутного вливания или 15-минутного вливания либо плацебо внутривенно в виде 5-минутного вливания или 15-минутного вливания в дополнение к соединению формулы I, например 6 циклов эпотилона В, когда каждый цикл состоит из доз от 2,5 мг/м² до 6 мг/м² эпотилона В, вводимого в виде всасывающегося в течение 5 минут болюса один раз в неделю в течение трех недель, после чего следует 14 дней отдыха.

По другому подходящему плану исследования больных подвергают рандомизации с использованием метода с двойным слепым опытом для введения каждые две недели 45 мг оксалиплатина/м² поверхности тела внутривенно в виде вливаний от 2 до 6 часов или соответствующего плацебо в дополнение к соединению формулы I, например 6 циклов эпотилона В, когда каждый цикл состоит из 2,5 мг/м² эпотилона В, вводимого в виде всасывающегося в течение 5 минут болюса один раз в неделю в течение трех недель, после чего следует 14 дней отдыха.

Согласно другому подходящему плану исследования больных подвергают рандомизации с использованием метода с двойным слепым опытом для введения ежедневно, например 250 или 500 мг РТК787 или соответствующего плацебо в дополнение к соединению формулы I, например 6 циклов эпотилона В, когда каждый цикл состоит из 2,5 мг/м² эпотилона В, вводимого в виде всасывающегося в течение 5 минут болюса один раз в неделю в течение трех недель, после чего следует 14 дней отдыха.

Согласно другому плану исследования еженедельные дозы в 0,5 мг/м², 1,0 мг/м², 1,5 мг/м², 2,0 мг/м² или 2,5 мг/м² эпотилона В применяются в виде внутривенного вливания в течение 5 минут и цисплатин дозируется согласно стандартным методическим рекомендациям, то есть в виде недельной дозы в 20-100 мг/м² области поверхности тела, например 30 мг/м² еженедельно. Инъекция цисплатина разбавляется перед введением и вводится сразу после эпотилона В путем внутривенного вливания в течение 1 часа. Один цикл лечения включает введение обоих лекарственных препаратов в течение трех недель, после чего следует одна неделя отдыха.

Одной из целей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, включающей количество, которое при совместном действии эффективно против пролиферативного заболевания, композиции, включающей комбинацию по изобретению. В такой композиции компоненты (а) и (б) комбинации могут быть введены вместе, один за другим или отдельно в виде одной объединенной лекарственной формы с унифицированной дозой или в виде двух отдельных лекарственных форм с унифицированной дозой. Лекарственная форма с унифицированной дозой может также представлять определенную комбинацию.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть приготовлены способом, который известен как таковой, и такие композиции являются пригодными для введения через тонкий кишечник, например, перорально или через прямую кишку, и для парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, и содержат терапевтически эффективное количество, как минимум, только одного фармакологически активного компонента комбинации или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно подходящими для применения через тонкий кишечник или парентерально.

Новая фармацевтическая композиция содержит, например, примерно от 10% до 100%, предпочтительно примерно от 20% до примерно 60% активных ингредиентов. Фармацевтическими препаратами для комбинированной терапии при введении через тонкий кишечник или парентерально являются, например, лекарственные формы с унифицированными дозами, как, например, покрытые сахаром таблетки, таблетки, капсулы или суппозитории и, кроме того, ампулы. Если не указывается иначе, эти формы готовят способом, который известен сам по себе, например с помощью обычного смешения, гранулирования, покрытия сахаром, с помощью способов растворения или лиофилизации. Понятно, что нет необходимости, чтобы содержание единиц компонента комбинации в отдельной дозе каждой лекарственной формы составляло само по себе эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто путем введения множества стандартных доз.

При получении композиций для пероральной лекарственной формы могут быть применены любые из обычных фармацевтических сред, как, например, вода, гликоли, масла, спирты, вкусовые вещества, консерванты, красители; или носители, как, например, крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие средства, смазывающие вещества, связывающие вещества, средства для раздробления и им подобные в случае твердых препаратов для перорального применения, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, причем твердые препараты для перорального применения предпочтительней, чем жидкие препараты. Благодаря удобству их применения, таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительную лекарственную форму с унифицированной дозой, в этом случае явно используются твердые фармацевтические носители.

В частности, терапевтически эффективное количество каждого из компонентов комбинации по изобретению может быть введено одновременно или последовательно и в любом порядке и компоненты могут быть введены раздельно или в виде установленной комбинации. Например, способ замедления развития или лечения пролиферативного заболевания согласно изобретению может включать (i) введение первого компонента комбинации в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение второго компонента комбинации в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке в терапевтически эффективных количествах при их совместном действии, предпочтительно в синергически эффективных количествах, например в дневных дозах, соответствующих описанным здесь количествам. Отдельные компоненты, входящие в комбинацию по изобретению, могут быть применены отдельно в различное моменты времени в течение курса лечения или одновременно в разделенных формах или в одной объединенной форме. Кроме того, термин применение также охватывает использование пролекарства компонента комбинации, которое превращается in vivo в как таковой компонент комбинации. Данное изобретение следует поэтому рассматривать как охватывающее все подобные схемы совместного или альтернативного лечения и термин "применение" следует соответственно интерпретировать.

Эффективная доза каждого из компонентов, использованного в комбинации по изобретению, может варьироваться в зависимости от конкретного соединения или применяемой фармацевтической композиции, от способа введения, от подвергающегося лечению состояния, от тяжести подвергающегося лечению состояния. Так, схема приема комбинации по изобретению выбирается в соответствии с различными факторами, включая способ введения и деятельность почек и печени больного. Врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить и прописать эффективное количество отдельных активных ингредиентов, требующихся для предупреждения, противодействия или подавления развития состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации активных ингредиентов в диапазоне, приводящем к эффективности без токсичности, требует схемы приема, основывающейся на кинетике доступности активных ингредиентов для сайтов-мишеней. Это включает рассмотрение распределения, равновесия и элиминирования активных ингредиентов.

Если теплокровным животным является человек, доза соединения формулы I предпочтительно лежит в пределах примерно от 0,25 до 75, предпочтительно от 0,5 до 50, например 2,5 мг/м² один раз в неделю в течение двух-четырех недель, например три недели, затем свободное время от 6 до 8 дней в случае взрослого больного.

Эпотилон В предпочтительно вводят в дозе, которую рассчитывают согласно формуле (III),

где N означает число недель между курсами лечения и у равно 6, где эпотилон В применяют в более чем одном циклах лечения после промежутка времени от одной до шести недель после предыдущего лечения.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения эпотилон В вводится еженедельно в дозе примерно от 0,1 до 6 мг/м², предпочтительно от 0,1 до 3 мг/м², например 2,5 или 3,0 мг/м², в течение трех недель после интервала от одной до шести недель, в частности интервала в одну неделю после предшествующего лечения. Согласно другому варианту осуществления изобретения упомянутый эпотилон В предпочтительно вводится человеку каждые 18-24 дня в дозе примерно между 0,3 и 12 мг/м².

Если здесь не указывается иначе, бисфосфонаты, описанные здесь, могут вводиться в следующих дозировках:

Алендроновая кислота может быть введена человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 5 до 10 мг/день.

Клодроновая кислота может быть введена человеку, например, в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 750 до 1500 мг/день.

Этридоновая кислота может быть введена человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 200 до 400 мг/день.

Ибандроновая кислота может быть введена человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 1 до 4 мг, каждые три-четыре недели.

Ризедроновая кислота может быть введена человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 20 до 30 мг/день.

Памидроновая кислота может быть введена человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 15 до 90 мг, каждые три-четыре недели.

Тилудроновая кислота может быть введена человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 200 до 400 мг/день.

Золедроновая кислота может быть введена человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 2 до 10 мг, в особенности 4 или 8 мг, в виде внутривенного вливания каждые 3 недели.

Карбоплатин может быть введен внутривенно человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 100 до 400 мг/м², например 200 мг/м² поверхности тела, примерно каждые четыре-шесть недель.

Оксалиплатин может быть введен внутривенно человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 25 до 135 мг/м², например 45 или 85 мг/м поверхности тела, примерно каждые две-три недели.

Цисплатин может быть введен человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 25 до 100 мг/м², примерно каждые три недели.

Если теплокровным животным является человек, доза РТК787 предпочтительно находится в пределах примерно от 50 до 1500, более предпочтительно примерно от 100 до 750 и наиболее предпочтительно от 250 до 500 мг/день.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения комбинация по изобретению включает бисфосфонат, выбранный из этридоновой кислоты, клодроновой кислоты, тилудроновой кислоты, памидроновой кислоты, алендроновой кислоты, ибандроновой кислоты, ризедроновой кислоты и наиболее предпочтительно золедроновой кислоты.

В другом варианте осуществления изобретения комбинация по изобретению включает цисплатин, оксалиплатин или карбоплатин.

Согласно другому варианту осуществления изобретения комбинация по изобретению включает сосудостатик формулы II,

где r означает 0-2, n означает 0-2, m означает 0-4,

R₁ и R₂ (i) являются низшими алкилами или

(и) вместе образуют мостик в субформуле II*,

связывание достигается посредством двух терминальных атомов углерода,

или

(iii) вместе образуют мостик в субформуле II**,

где один или два из кольцевых членов T₁, Т₂, Т₃ и Т₄ означают азот, а другие в каждом случае означают СН и связывание осуществляется через T₁ и Т₄;

А, В, D и Е независимо друг от друга означают азот или СН, при условии, что не более двух из этих радикалов являются азотом;

G означает низший алкилен, низший алкилен, замещенный ацилоксигруппой или гидроксилом, -СН₂-O-, -СН₃-S-, -CH₂-NH-, окса- (-O-), тиа- (-S-) или иминогруппой (-NH-);

Q означает низший алкил;

R означает водород или низший алкил;

Х означает имино-, окса- или тиа-группу;

Y означает незамещенный или замещенный арил, пиридил, или незамещенный или замещенный циклоалкил; и

Z означает аминогруппу, моно- и дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидроксил, превращенный в сложный или простой эфир гидроксил, нитрогруппу, циангруппу, карбоксил, этерифицированный карбоксил, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино-, гуанидино-, меркапто-, сульфо-, фенилтио-, фенил(низш.)алкилтио-, алкилфенилтиогруппу, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкилсульфинил или алкилфенилсульфинил, заместители Z являются одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствует более чем один радикал Z;

и где связи, если присутствуют, обозначенные волнистой линией, являются либо простыми, либо двойными связями;

или N-оксид описанного соединения, где один или более атомов азота связаны с атомом кислорода, или соль такого соединения, имеющего, как минимум, одну солеобразующую группу. Предпочтительно применяемым соединением формулы II является РТК787.

Термины, применяемые для определения соединения формулы II, имеют значения, установленные в международной заявке на патент WO 98/35958, эти определения включены сюда в виде ссылки.

В соединении формулы I предпочтительно А означает кислород. R означает низший алкил, например этил или более предпочтительно метил. Z предпочтительно означает кислород.

Комбинация по изобретению может быть комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.

Более того, настоящее изобретение относится к способу обработки теплокровного животного с пролиферативным заболеванием, в особенности с раком предстательной железы, в частности с не поддающимся лечению гормонами раком предстательной железы с костными метастазами, включающему введение животному комбинации по изобретению в количестве, которое при таком совместном воздействии терапевтически эффективно против пролиферативного заболевания, и в такой комбинации компоненты могут также присутствовать в виде их фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации по изобретению для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания и для приготовления лекарственного средства для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.

Дополнительно данное изобретение относится к применению бисфосфоната, соединения платины или сосудостатического соединения в комбинации с производным эпотилона формулы I, где А означает кислород или NR_N, где R_N означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь, для приготовления лекарственного средства для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.

Сверх того, данное изобретение обеспечивает товарную упаковку, включающую в качестве активных ингредиентов комбинацию по изобретению вместе с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.

Следующие примеры иллюстрируют описанное выше изобретение;

предполагается, однако, что они не ограничивают каким-либо образом объем изобретения. Благотворные эффекты комбинации по изобретению могут также быть определены с помощью других моделей для испытания, которые известны как таковые специалисту в данной области.

Пример 1: Клетки РС-3ММ2 карциномы предстательной железы человека, выращенные внутри большеберцовой кости у бестимусных мышей.

Суспензию клеток (2×10⁵ клеток) линии РС-3ММ2 карциномы предстательной железы человека впрыскивают в большеберцовые кости бестимусных мышей. Рост опухоли в данной модели приводит к деструкции костей, что четко видно через 4 недели. Обработка соединениями начинается через 7 дней после введения опухолевых клеток. В это время животных разделяют на группы с одинаковыми средними и предельными размерами опухоли. Обработку затем проводят рандомизированно для различных групп и обрабатывают только наполнителями; с помощью (а) бисфосфоната, например золедроновой кислоты; компонентом комбинации (б), например эпотилоном В; или объединенными компонентами (а) и (б), например золедроновой кислотой и эпотилоном В. Анализ после 3-4 недель обработки включает оценку деструкции костей и опухолевой нагрузки.

Пример 2: Испытание бисфосфоната и эпотилона на опухолевых фрагментах карциномы DU145 предстательной железы человека, выращенной подкожно у бестимусных мышей.

Раковые опухоли DU145 предстательной железы человека выращивают подкожно у бестимусных мышей. Фрагменты опухоли (примерно 25 мг каждый) имплантируют подкожно в левый бок бестимусных мышей. Обработку соединениями начинают, когда опухоли достигают размера 80-100 мм² (обычно через 10-15 дней). В это время животных разделяют на группы с одинаковыми средними и предельными размерами опухоли. Обработку затем проводят рандомизированно для различных групп и обрабатывают только наполнителями; с помощью (а) бисфосфоната, например золедроновой кислоты; компонентом комбинации (б), например эпотилоном В; или объединенными компонентами (а) и (б), например золедроновой кислотой и эпотилоном В. Размер опухоли (измеренный с помощью циркуля) и массу тела определяют каждые 3-5 дней.

Пример 3: Испытание оксалиплатина и эпотилона В на опухолевых фрагментах карциномы DU145 предстательной железы человека, выращенной подкожно у бестимусных мышей.

Раковые опухоли DU145 предстательной железы человека выращивают подкожно у бестимусных мышей. Фрагменты опухоли (примерно 25 мг каждый) имплантируют подкожно в левый бок бестимусных мышей. Обработку соединениями начинают, когда опухоли достигают размера 80-100 мм² (обычно через 10-15 дней). В это время животных разделяют на группы с одинаковыми средними и предельными размерами опухоли. Обработку затем проводят рандомизированно для различных групп и обрабатывают только наполнителями; с помощью (а) оксалиплатина; (б) эпотилоном В или объединенными компонентами (а) и (б), вводимыми либо одновременно, либо последовательно в любом порядке. Размер опухоли (измеренный с помощью циркуля) и массу тела определяют каждые 3-5 дней.

Пример 4: Испытание карбоплатина и эпотилона В на фрагментах опухоли человеческого рака легкого NCI-H596, выращенного подкожно у бестимусных мышей.

На такой же модели, которая использована в примере 3, но применяя линию клеток NCI-H596 опухоли легкого, может быть продемонстрирована большая эффективность комбинации, состоящей из карбоплатина и эпотилона В, по сравнению с отдельными лекарственными средствами.

Пример 5: Испытание РТК787 и эпотилона В на подкожных ксенотрансплантатах карциномы DU145 предстательной железы человека у бестимусных мышей.

Клетки DU145 карциномы предстательной железы человека выращивают подкожно у бестимусных мышей. Опухолевые клетки (10⁶) инъецируют подкожно в левый и правый бок бестимусных мышей. Обработку соединениями начинают через 25-32 дня, когда опухоли достигают размера 80-100 мм². В это время животных разделяют на группы с одинаковыми средними и предельными размерами опухоли. Обработку затем проводят рандомизированно для различных групп и обрабатывают только наполнителями; с помощью 2 мг/кг эпотилона В, вводимого один раз в неделю внутривенно; 50 мг/кг РТК787, вводимого раз в день перорально, или объединенными компонентами эпотилоном В и РТК787. Изменения размера опухоли и массы тела измеряют с помощью циркулей еженедельно. Результаты демонстрируют аддитивное ингибирование роста опухоли без сопутствующей увеличенной потери массы тела.

Пример 6: Испытание эпотилона В и РТК787 на подкожных ксенотрансплантатах изогенной мышиной меланомы В16 у черных мышей.

Клетки мышиной меланомы В16 (5×10⁴) вводят подкожно в уши черных мышей. Обработку соединениями начинают через 7 дней. В это время животных разделяют на группы с одинаковыми средними и предельными размерами опухоли. Обработку затем проводят рандомизированно для различных групп и обрабатывают только наполнителями; с помощью эпотилона В, вводимого один раз в неделю внутривенно; с помощью РТК787, вводимого раз в день перорально, или объединенными компонентами эпотилоном В и РТК787. Рост первичной опухоли контролируют еженедельно с помощью компьютерного анализа фотографических изображений меланомы. Животных подвергают аутопсии через 3 недели после стимулирования лечением. Распространение метастазов определяют с помощью взвешивания цервикальных лимфатических узлов.

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к фармацевтической комбинации для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, которая включает в терапевтически эффективных количествах (а) соединение РТК787 и (б) производное эпотилона формулы I, где А означает О или NR_N, где R_N означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь, для одновременного, раздельного или последовательного применения. Также изобретение касается фармацевтической композиции, ее применения и товарной упаковки. Указанная комбинация активных компонентов обеспечивает синергетический эффект при лечении пролиферативных заболеваний. 5 н. и 2 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая комбинация для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, которая включает в терапевтически эффективных количествах (а) соединение РТК787 и (б) производное эпотилона формулы I

где А означает О или RN_N, где R_N означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь,
для одновременного, раздельного или последовательного применения.

2. Комбинация по п.1, включающая производное эпотилона формулы I, где А означает кислород, R означает низший алкил или водород и Z означает кислород или связь.

3. Комбинация по п.1, где пролиферативным заболеванием является рак яичника, рак легкого, злокачественная опухоль головы или шеи, рак шейки матки, рак предстательной железы или рак ободочной кишки.

4. Фармацевтическая композиция для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, содержащая в терапевтически эффективном количестве комбинацию по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

5. Применение комбинации по п.1 для приготовления лекарственного средства для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.

6. Фармацевтическая композиция, которая включает в терапевтически эффективных количествах сосудостатическое соединение, представляющее собой РТК787, в комбинации с производным эпотилона формулы I

где А означает О или NR_N, где R_N означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь,
для приготовления лекарственного средства для замедления развития или лечения заболевания, связанного с нарушенной регуляцией ангиогенеза.

7. Товарная упаковка, включающая в терапевтически эффективных количествах (а) сосудостатическое соединение, представляющее собой РТК787, и (б) производное эпотилона формулы I

где А означает О или NR_N, где R_N означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь,
вместе с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.