НЕПОЛНАЯ ЦИНКОВАЯ СОЛЬ ПОЛИАКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СРЕДСТВО НА ЕЕ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИСЕПТИЧЕСКИМ, ГЕМОСТАТИЧЕСКИМ И РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ ПРИ НАРУЖНОМ ПРИМЕНЕНИИ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/78 A61K31/315 A61P17/02 

Изобретение относится к созданию новых лекарственных средств, которые могут быть использованы в медицине в качестве антисептических, гемостатических и ранозаживляющих средств.

Предложена неполная цинковая соль полиакриловой кислоты, отвечающая общей формуле (-СН₂-CHCOOH-)_n(-CH₂CHCOOZn_0.5-)_m, где n=12000-35000; m=1650-6650, причем содержание цинка составляет 6-8 мас.% 0.0009-0,0012 г-ат, а содержание карбоксильных групп составляет 0.0117-0,0122 г-экв на 1 г полимера, молекулярная масса находится в пределах от 1000000-3000000.

ИК-спектры этого препарата, снятые на Specord IR-75 в таблетках KBr содержат полосы поглощения карбоксильной, карбоксилатной групп при 1720, 1570.

Способ получения вещества основан на взаимодействии в водной среде полиакриловой кислоты (ПАК) с ацетатом цинка.

LD₅₀ 1% водного раствора данного соединения составляет >3000 мг/кг, что свидетельствует о его низкой токсичности. При исследовании биологической активности неполной цинковой соли полиакриловой кислоты ее свойства сравнивались с феракрилом и аргакрилом.

В экспериментах было показано, что неполная цинковая соль полиакриловой кислоты в виде раствора в соотношении 1-10 г основного вещества на 100 мл воды обладает способностью подавлять рост патогенных микроорганизмов, останавливать кровотечения и ускорять заживление ран.

Пример 1. Способ получения неполной цинковой соли полиакриловой кислоты 40 г ПАК растворяют при перемешивании в 700 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют при перемешивании водный раствор 6.4 г ацетата цинка в 50 мл воды (что соответствует содержанию 6% этого металла в целевом продукте). Реакционную смесь перемешивают еще 120-300 минут, полученный раствор неполной цинковой соли полиакриловой кислоты высушивают в вакууме при температуре не выше 50°С. Выход твердой субстанции неполной цинковой соли полиакриловой кислоты в виде бесцветных пластин 41.4 г. 99%. Найдено. %: С 47.88. Н 5.52, Zn 5.56.

Вычислено. %: С 48.21. Н 5.35. Zn 6.0; η_отн=2.34; n=12000; m=1650; в состав полимера входит 0,0122 г-экв карбоксильных групп и 0.0009 г-ат Zn на 1 г полимера

(-СН₂-CHCOOH-)_n(-CH₂CHCOOZn_0.5-)_m, где n=12000; m=1650.

Пример 2. Антимикробная активность неполной цинковой соли полиакриловой кислоты.

Антимикробная активность неполной цинковой соли полиакриловой кислоты изучена в сравнении с феракрилом и аргакрилом. Исследования проведены в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи (11-е издание, вып. 2. - М.: Медицина. 1990 г.) на музейных тест-штаммах, а также на штаммах микроорганизмов, выделенных от больных гнойно-септического центра. В две пробирки с 10 мл тиогликолевой среды и в две с 10 мл среды Сабуро вносили по 1 мл исследуемого 1% водного раствора неполной цинковой соли полиакриловой кислоты или его аналога. Одновременно в каждую пробирку добавляли по 0.1 мл микробной взвеси соответствующего тест-штамма, содержащей 1000 клеток в 1 мл. Посевы в тиогликолевой среде инкубировали при 35°С в течение 72 часов. Контролем служили питательные среды, в которые вместо исследуемого раствора вносили по 1 мл дистиллированной воды. Установлено, что водные растворы неполной цинковой соли полиакриловой кислоты подавляют рост всех изученных микроорганизмов. В отличие от этого 1% феракрил слабо подавляет только один штамм E-Coli, в то же время 1% раствор аргакрила полностью подавляет все изученные штаммы микроорганизмов, за исключением штамма Staph aureus. которая подавляется слабо.

Установлено, что 2% растворы неполной цинковой соли полиакриловой кислоты подавляет 13 штаммов микроорганизмов (из 26 изученных), а его 5% раствор 23 штамма, за исключением штаммов Enterococcus faecium, Candida aldigans

Для феракрила только в одном случае наблюдается незначительное подавление роста микроорганизмов, по-видимому, благодаря присутствию небольшого количества железа (0,5%) в макромолекулах.

Пример 3. Влияние неполной цинковой соли полиакриловой кислоты на остановку кровотечений

Изучение влияния гемостатического эффекта неполной цинковой соли полиакриловой кислоты проводили в лабораторных условиях на кроликах породы "Шиншилла" массой 3.2 кг под тиопенталовым наркозом (2-4 мл 0.1% раствора внутривенно, а затем до 6-10 мл 0.1% раствора внутрибрюшинно). Выполняли лапаротомию, используя продольный разрез по белой линии живота. В рану выводили кишечник, ограничивая его салфетками, смоченными теплым физиологическим раствором, и переднюю поверхность печени. С помощью специального приспособления-ограничителя острой бритвой наносили поверхностную рану печени около 1.5 см² и глубиной около 0.1 см. Остановку развившегося капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполняли путем равномерного нанесения 1%, 2%, 5% и 10% растворов неполной цинковой соли полиакриловой кислоты в дозах, соответственно. 0,5-5,0 мг/см². В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 252 ± 23 секунд. При аппликации неполной цинковой соли полиакриловой кислоты в дозе 0.5 мг/см² происходила за 191 ± 18 секунд, 1,0 мг/см² - за 199 ± 20 секунд, 2,5 мг/см² - 171 ±20 секунд, 5.0 мг/см² - за 180 ± 15 секунд, 10 мг/см" - за 160 ± 20 секунд.

Пример 4. Влияние неполной цинковой соли полиакриловой кислоты на процессы заживления ожоговой раны

Проведено изучение влияния 5% раствора неполной цинковой соли полиакриловой кислоты на заживление раны после термического ожога на 20 белых беспородных мышах обоего пола массой 19-20 г. Депиляцию кожного покрова проводили за день до воспроизведения модели. Термический ожог вызывали специальной установкой при температуре 103-105°С с экспозицией 3 секунды. Животные были разделены на две группы: контрольная - наносили 0,1-0,2 мл на рану 0.9% раствора натрия хлорида; опытная - наносили 0,1-0,2 мл 5 % раствора неполной цинковой соли полиакриловой кислоты. Лечение проводили сразу после воспроизведения поражения кожи у мышей и в течение всего эксперимента, в виде аппликаций без наложения повязок. Средние величины площадей ожогового поражения измеряли планиметрическим методом. О ходе заживления судили по среднему диаметру ожога и срокам полного заживления. Результаты эксперимента представлены в таблице.

Таблица
Влияние 5% раствора неполной цинковой соли полиакриловой кислоты на течение ожоговых ран кожи у мышейУсловия опытаВремя наблюдения, дни; диаметр поражений, мм²Полное заживление ранИсходное3710141721Контроль (физ. раствор)37,6±2,730,3±2,419,6±1,911,2±1,55,3±0,10,5±0,06-16,2±1,2неполная цинковая соль полиакриловой кислоты37,0±2,724,1±2,213,3±1,60,3±0,2---13,0±0,9

Исследование влияния 5% раствора неполной цинковой соли полиакриловой кислоты на процесс репарационной регенерации на фоне термических ожогов кожи позволила установить, что испытуемое вещество способствует стимуляции процесса заживления. Отмечена активная эпителизация краев ожоговой поверхности, при этом (на 7-10 сутки) наблюдалось ускорение отторжения струпа по сравнению с контрольной группой животных. Полное заживление ожоговых ран наступило на 3,2 дня раньше, чем в контроле. Таким образом, применение 5% раствора неполной цинковой соли полиакриловой кислоты в условиях экспериментальной модели оказывает ранозаживляющее действие. Следует также отметить, что подопытная группа животных на протяжении всего эксперимента была более спокойной, чем контрольная группа.

Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается неполной цинковой соли полиакриловой кислоты, которая характеризующаяся тем, что соответствует формуле (-СН₂-CHCOOH-)_n(-CH₂CHCOOZn_0.5-)_m, где n=12000-35000; m=1650-6650, причем содержание цинка составляет (6-8 мас.%) 0,0009-0,0012 г-ат, а содержание карбоксильных групп составляет 0,0117-0,0122 г-экв на 1 г полимера, молекулярная масса находится в пределах от 1000000-3000000. Заявителем также предложен способ получения этой соли, характеризующийся тем, что к раствору полиакриловой кислоты добавляют водный раствор ацетата цинка, реакционную смесь перемешивают 120-300 мин, полученный раствор высушивают в вакууме при температуре не выше 50°С. Средство выполнено в виде раствора в соотношении 1-10 г неполной цинковой соли полиакриловой кислоты на 100 мл воды, и характеризующееся тем, что, оно обладает антисептическим, гемостатическим и ранозаживляющим действием при наружном применении. 3 н.п. ф-лы, 1 табл.

1. Средство, обладающее антисептическим, гемостатическим и ранозаживляющим действием при наружном применении, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде раствора в соотношении 1-10 г основного вещества на 100 мл воды, при этом основное вещество представляет собой неполную цинковую соль полиакриловой кислоты, характеризующееся тем, что соответствует формуле (-СН₂-CHCOOH-)_n(-CH₂CHCOOZn_0.5-)_m, где n=12000-35000; m=1650-6650, причем содержание цинка составляет (6-8 мас.%) 0,0009-0,0012 г-ат, а содержание карбоксильных групп составляет 0,0117-0,0122 г-экв на 1 г полимера, молекулярная масса находится в пределах от 1000000-3000000.2. Неполная цинковая соль полиакриловой кислоты, характеризующаяся тем, что соответствует формуле (-СН₂-CHCOOH-)_n(-CH₂CHCOOZn_0.5-)_m, где n=12000-35000; m=1650-6650, причем содержание цинка составляет (6-8 мас.%) 0,0009-0,0012 г-ат, а содержание карбоксильных групп составляет 0,0117-0,0122 г-экв на 1 г полимера, молекулярная масса находится в пределах от 1000000-3000000.3. Способ получения соединения по п.2, характеризующийся тем, что к раствору полиакриловой кислоты добавляют водный раствор ацетата цинка, реакционную смесь перемешивают 120-300 мин, полученный раствор высушивают в вакууме при температуре не выше 50°С.