СУППОЗИТОРИИ С ИНТЕРФЕРОНОМ Российский патент 2008 года по МПК A61K38/21 A61K9/02 A61P31/12 

Изобретение касается производства свечей с интерфероном и может использоваться в медицинской промышленности для получения лекарственных препаратов, предназначенных для лечения и профилактики вирусных и бактериальных инфекций.

Наиболее близким техническим решением к предлагаемому составу являются суппозитории содержащие интерферон, жировую основу и эмульгатор (Патент РФ №2201212, кл. А61К 9/02, публ. 27.03. 2003).

Недостатком этого препарата является неустойчивость форм к механическим воздействиям при упаковке и транспортировке, быстрое снижение активности, низкие физико-биологические свойства, короткий срок хранения.

Задачей настоящего изобретения является получения суппозиториев с интерфероном со свойством сохранения физико-биологических свойств при длительном хранении, а также повышение устойчивости лекарственных форм к механическим воздействиям при упаковке и транспортировке.

Технический результат, который может быть получен при осуществлении изобретения, заключается в длительном сохранении специфической активности и эффективности препарата при лечении вирусных и бактериальных заболеваний.

Для этого в суппозиториях, в качестве интерферона используется лиофилизированный интерферон человеческий лейкоцитарный очищенный от низкомолекулярных и высокомолекулярных компонентов с противовирусной активностью не менее 25000 ME/ в качестве жировой основы используется смесь три-, ди- и моноглицеридов и насыщенных жирных кислот из кокосового и пальмового масел марки «Витепсол» Н-15 и W-35 в равном соотношении, а в качестве эмульгатора используются моноглицериды дистиллированные в соотношении 0,5% от веса свечи.

Способ получения суппозиториев с интерфероном включает следующие стадии:

Получение очищенной субстанции интерферона, в частности природного, заключается в следующем: полуфабрикат интерферона (ИФН) проверяется на стерильность, наличие регламентированного уровня противовирусной активности, отсутствие инфекционного вируса-индуктора, токсичности и неспецифических примесей, а также на отсутствие поверхностного антигена вируса гепатита С (ВГС), антител к ВИЧ типа 1 и 2. Полуфабрикат природного интерферона очищают одним из регламентированных методов - с помощью гельфильтрации, используя сефадекс марки G-25 (грубый) (Кузнецов В.П. "Современные концепции применения и производства медицинских препаратов интерферона". Сб. "Система интерферона в норме и патологии". Под редакцией Ф.И. Ершова, Медицина 1996 г. стр.156-171), или ультрафильтрацией через мембранные полисульфоновые пластины с номинальным отсечением 100-300 кД с последующим отсечением низкомолекулярных соединений 10-20 кД.

Стерильный полуфабрикат интерферона с активностью не менее 25000 МЕ/г. разливают в стерильные металлические кассеты. Кассету с препаратом накрывают стерильной салфеткой из бязи и затем металлической крышкой. Процесс лиофильной сушки состоит из замораживания препарата при низкой температуре и сублимации. Кассеты с разлитым препаратом ставят на замораживание в низкотемпературный прилавок НС-700/ 50 или ИЛКА-2000. В одну из кассет с разлитым препаратом, установленных на верхней полке этажерки помещают датчик Pt-100 для ежечасной регистрации температуры замораживания препарата. Температура замораживания не выше минус 40°С в течение не менее 16 часов с принудительной вентиляцией и не менее 24 часов без принудительной вентиляции. Конечная температура замораживания не выше минус 45°С.

Высушивание проводят на промышленных установках для лиофилизации ТГ-50.4 по режиму сушки препарата «Интерферон лейкоцитарный человеческий сухой». При температуре конденсатора не выше минус 50°С и температуре полок не выше 20°С металлические крышки с кассет удаляют, кассеты с замороженным препаратом максимально быстро загружают в сублимационную установку аппарата для лиофилизации, камеру закрывают и включают вакуумные насосы. По окончании процесса вакуум в сублиматоре «гасят» азотом через стерилизующие фильтры до полного выравнивания давления. Камеру открывают, кассеты плотно закрывают металлическими крышками.

Сбор лиофилизированного ИФН осуществляют в зоне ламинарного потока воздуха. С помощью стерильного металлического шпателя препарат из кассеты переносят в стерильные емкости, которые закрывают пробкой, герметизируют парафином или обвальцовывают. Хранят до использования на следующей стадии технологического процесса в холодильнике при температуре плюс (6±2)°С.

Лиофилизированный порошок ИФН перед изготовлением суппозиторий контролируют по следующим параметрам: противовирусная активность интерферона, растворимость, рН, стерильность.

Для обеспечения необходимых структурно-механических свойств и равномерного распределения ИФН в суппозиторной основе используются эмульгаторы моноглицериды дистиллированные (МГД) в соотношении 0,5% от веса свечи. Температура плавления суппозиториев при этом не возрастает, а его структурно-механические свойства оптимизируют процесс фасовки суппозиториев с ИФН.

Кроме того, данные по изучению экспериментально изготовленных серий суппозиториев, приготовленных на основе витепсолов двух видов - Н-15 и W-35 в различных вариантах показали, что лучшими по структурно-механическим свойствам являются суппозитории, в которых витепсолы Н-15 и W-35 взяты в соотношении 1:1.

В емкость для расплавления основы загружают взвешенное количество моноглицеридов дистиллированных, одновременно во вторую емкость - жировую основу и расплавляют в течение 20 минут при температуре плюс (60±1)°С на бане водяной лабораторной с электрическим подогревом. Термостойкие емкости с жировой основой и МГД закрывают фольгой, бумагой и стерилизуют в автоклаве при давлении 0,5 кгс/см² температуре плюс 110°С в течение 30 минут. Стерильные витепсол и МГД расплавляют на водяной бане при температуре плюс (38±2)°С и смешивают их в одной из емкостей. Затем загружают порошок интерферона и перемешивают до однородной массы. Температура ведения процесса должна быть в пределах плюс (38±2)°С, что достигается термостатированием емкости для приготовления суппозиторной массы. Суппозиторную массу разливают в гнезда металлической пресс-формы. Пресс-формы охлаждают при температуре минус (12±2)°С.

Пример

На 1100 суппозиторий средней массой 1,35 г вес суппозиторной массы с учетом потерь (0,2% - при фильтрации витепсола и моноглицеридов дистиллированных, 9,8% - при розливе суппозиторной массы в пресс-формы, 2,7% - при фасовке в контурную упаковку без ячеек) составит 1,673 кг.

Порошка интерферона - 18 л (0,072 кг).

Масса основы 1,673-0,072=1,601 кг.

Моноглицеридов дистиллированных - 0,5% от суппозиторной массы, т.е. 0,0083 кг.

Сравнительные данные по оценке физических свойств и специфической активности суппозиториев с ИФН, приготовленных на различных липофильных основах, представлены в таблице.

Представленные данные показывают, что наиболее оптимальным является седьмой вариант, позволяющий получить суппозитории с длительным сроком хранения, специфической активностью, а также обеспечивает достаточную прочность, трещиностойкость и сохранение формы препарата при упаковке, транспортировке и хранении.

Сравнительная характеристика показателей качества суппозиториев с ИФН, приготовленных с использованием различных липофильных основ, в процессе храненияВарианты используемых суппозиторных основ с ИФНСрок хранения лек. формы, мес.ПоказателиТемпература плавления, °CВремя полной деформации, минАктивность ИФН, МЕ/св.Внешний вид1. Твердый кондитерский жир Т-20407,040000
30000
20000При фасовке в ламинированную бумагу частично расплавляются127,0276,02. Твердый кондитерский жир Парафин, Т-20528,040000
30000
30000При фасовке в ламинированную бумагу частично расплавляются128,0276,0З. Витепсол Н -150377,540000
40000
40000Частично на суппозиториях образуются трещинки127,5277,04. Витепсол Н-15 + Витепсол W-35 (2:1)0376,040000
40000
40000Очень хрупкие, ломаются126,0276,05. Витепсол W-35037,57,040000
40000
40000Частично на суппозиториях образуются трещинки127,0277,06. ВитепсолН-15+ Витепсол W-35 (1:1)037,58,040000
40000
40000Частично на суппозиториях образуются трещинки128,0278,07. Витепсол Н-15 + Витепсол W-35 (1:1)+МГД0388,040000
40000
40000Трещин, ломкости и расплавления во время фасовки не отмечается128,0278,0

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к производству свечей с интерфероном. Суппозитории с интерфероном, содержащие жировую основу и эмульгатор, при этом в состав вводят лиофилизированный интерферон человеческий лейкоцитарный, очищенный от низкомолекулярных и высокомолекулярных компонентов с определенной противовирусной активностью, в качестве жировой основы используют смесь три-, ди- и моноглицеридов и насыщенных жирных кислот из кокосового и пальмового масел марки «Витепсол» Н-15 и W-35 в равном соотношении, а в качестве эмульгатора используются моноглицериды дистиллированные, взятые в определенном количестве. Вышеописанные суппозитории длительно сохраняют специфическую активность и эффективность при лечении вирусных и бактериальных заболеваний, устойчивы к механическим воздействиям. 1 табл.

Суппозитории с интерфероном, содержащие жировую основу и эмульгатор, отличающиеся тем, что в состав вводят лиофилизированный интерферон человеческий лейкоцитарный, очищенный от низкомолекулярных и высокомолекулярных компонентов с противовирусной активностью не менее 25000 МЕ/г, в качестве жировой основы используют смесь три-, ди- и моноглицеридов и насыщенных жирных кислот из кокосового и пальмового масел марки «Витепсол» Н-15 и W-35 в равном соотношении, а в качестве эмульгатора используют моноглицериды дистиллированные, причем интерферона берут в количестве 4,3%, жировой основы - 65,5%, а моноглицеридов - 0,5% от веса суппозиторной массы.