СУППОЗИТОРИИ С НАНОСУБСТАНЦИЕЙ КАЛЬЦИЯ ГЛЮКОНАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С НЕДОСТАТКОМ КАЛЬЦИЯ В ОРГАНИЗМЕ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2014 года по МПК A61K9/02 A61K31/191 A61K33/06 A61K47/44 A61P3/14 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинских суппозиториев, содержащих наносубстанцию кальция глюконата (механоактивированные аморфные и аморфно-кристаллические кальциевые соли глюконовой кислоты), и может быть использовано в комплексном лечении заболеваний, связанных с недостатком кальция в организме.

Известно лекарственное средство «Кальций-Д₃ Никомед Форте» (Calcium-D₃NycomedForte) - таблетированный препарат, круглые, двояковыпуклые таблетки без оболочки, белого цвета, с ароматом лимона. Применяется как профилактическое средство в комплексной терапии остеопороза и его осложнений (переломы костей), при дефиците кальция и/или витамина D₃. Комбинированный препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора в организме (костях, зубах, ногтях, волосах, мышцах), снижает резорбцию (рассасывание) и увеличивает плотность костной ткани, восполняя недостаток кальция и витамина Д₃ в организме, необходим для минерализации зубов. Кальций участвует в регуляции нервной проводимости, мышечных сокращений и является компонентом системы свертывания крови. Витамин Д₃ увеличивает всасываемость кальция в кишечнике. Применение кальция и витамина Д₃ препятствует увеличению выработки паратиреоидного гормона (ПТГ), который является стимулятором повышенной костной резорбции (вымывания кальция из костей). Витамин Д₃ всасывается в тонком кишечнике. Кальций всасывается в ионизированной форме в проксимальном отделе тонкого кишечника посредством активного, Д-витамин зависимого транспортного механизма (_index_id_1781:5.htm: справочник Видаль 2011).

Известен препарат кальция «Кальция глюконат фруктовый» кальция глюконата 0,5 г, выпускаемый ОАО «Концерн Стирол» (http://pharm.stirol.net/eMedShop/html/rus/Kalsia.html).

Наиболее близким аналогом изобретения по варианту 1 и 2 является фармацевтический препарат в таблетированной или капсулированной форме, содержащий механоактивированные аморфные или аморфно-кристаллические кальциевые соли глюконовой кислоты (Патент РФ №2373185, 2009 г.).

Задачей изобретения является разработка средства для комплексного лечения больных с заболеваниями, связанными с недостатком кальция в организме, обеспечивающего равномерное высвобождение действующих веществ, выраженное пролонгированное действие и удобство для самостоятельного применения больными.

Технический результат - создание нового дозированного лекарственного средства отечественного производства в форме суппозиториев, содержащих наносубстанцию кальция глюконата, обладающего широким спектром лечебной активности: регулирование обмена Са2+ и фосфатов, снижение резорбции и увеличение плотности костной ткани, восполнение недостатка Са2+ в организме, усиление всасывания Са2+ в кишечнике за счет наносубстанции в жировой основе, реабсорбция фосфатов в почках, минерализация костей, улучшение показателей свертывания крови, поддержание стабильной сердечной деятельности, осуществление процессов передачи нервных импульсов, получение средства выраженного пролонгированного действия с равномерным высвобождением действующих веществ, удобство и гигиеничность применения.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения заболеваний, связанных с дефицитом кальция в организме по варианту 1, содержащее механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты в качестве действующего вещества и вспомогательные вещества в качестве основы, согласно изобретению в качестве вспомогательных веществ суппозиторной основы содержит твердый жир, парафин, масло какао и лутрол F68 при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:

Механоактивированная аморфная или   аморфно-кристаллическая кальциевая соль   глюконовой кислоты 0,5 Твердый жир 1,7 Парафин 0,6 Масло какао 0,6 Лутрол F68 0,1

Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения заболеваний, связанных с дефицитом кальция в организме по варианту 2, содержащее механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты в качестве действующего вещества и вспомогательные вещества в качестве основы, согласно изобретению в качестве вспомогательных веществ суппозиторной основы содержит витепсол W35, витепсол H15, коллидон CL и кремофор при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:

Механоактивированная аморфная или   аморфно-кристаллическая кальциевая соль   глюконовой кислоты 0,5 Витепсол W35 1,35 Витепсол Н15 1,35 Коллидон CL 0,15 Кремофор RH-40 0,15

Все компоненты, входящие в состав суппозиториев, разрешены для медицинского применения.

Механоактивированная аморфная кальциевая соль глюконовой кислоты с однородным диффузным гало в ее порошковой рентгеновской дифрактограмме, характеризующаяся смещением линий центра тяжести полосы поглощения 3000-3600 см^-1 в область больших волновых чисел на величину не более 200 см^-1, наличием полосы поглощения с частотами 3308±20, 2933±10, 1602±10, 1420±10 с плечом 1260±40, 1085±10, 1044±10, 877±10, 682±10, 577±10 см^-1 и дополнительной полосы поглощения с частотой 947±10 см^-1 в ИК-спектре, уменьшением эндотермических пиков в области температур 125-165°С и увеличением пика в области температур 30-100°С при дифференциальном термическом анализе, наличием интенсивной одиночной линии с фактором Ланде от 2.000 до 2.006 и шириной от 8 до 9 Э в спектре электронного парамагнитного резонанса, появлением неразрешенной широкой линии тонкой структуры в областях 60-90 и 170-190 млн^-1 в ¹³С ЯМР-спектрах, смещением резонансных линий их водных растворов в области 62,8-179,2 млн^-1 на величину не более 0,1 млн^-1 в ¹³С ЯМР-спектрах, смещением резонансных линий их водных растворов в области 1,2-4,95 млн^-1 на величину не более 0,02 млн^-1 в ¹Н ЯМР-спектрах, возрастанием интенсивностей пиков 160 m/z масс-спектров не менее чем в 2,5 раза и пиков 780-1000 m/z экстрактов их растворов в этаноле не менее чем в три раза в масс-спектроскопическом анализе (наносубстанция кальция глюконата).

Механоактивированная аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты с одновременным наличием диффузного гало и структурных кристаллических рефлексов в ее порошковой рентгеновской дифрактограмме, характеризующаяся смещением центра тяжести полосы поглощения 3000-3600 см^-1 в область больших волновых чисел на величину не более 200 см^-1, наличием полосы поглощения с частотами 3480±10, 3241±30, 2933±10, 2912±10, 1597±10, 1392±20, 1306±10, 1296±10, 1085±10, 1044±10, 973±10, 908±10, 881±10, 699±10, 565±10 см^-1 и дополнительной полосы поглощения с частотой 947±10 см^-1 в ИК-спектре, появлением слаборазрешенных широких линий тонкой структуры в областях 60-90 и 170-190 млн^-1 в ¹³С ЯМР-спектрах, характеризующаяся смещением резонансных линий их водных растворов в области 62,8-179,2 млн^-1 на величину не более 0,09 млн^-1 в ¹³С ЯМР-спектрах, характеризующаяся смещением резонансных линий их водных растворов в области 1,2-4,95 млн^-1 на величину не более 0,015 млн^-1 в ¹Н ЯМР-спектрах, характеризующаяся возрастанием интенсивностей пиков 160 m/z их масс-спектров не более чем в 2,5 раза и пиков 780-1000 m/z экстрактов их растворов в этаноле не более чем в три раза в масс-спектроскопическом анализе, характеризующаяся наличием интенсивной одиночной линии с фактором Ланде от 2.000 до 2.006 и шириной от 8 до 9 Э в спектре электронного парамагнитного резонанса (наносубстанция кальция глюконата).

Лутрол F68 BASF (Германия) 9003-11-6. Lutrol® F68 - гидрофильный полимер, блок-сополимер полиоксиэтиленполиоксипропилена, выпускается в гранулированном виде со средним размером частиц около 1000 микрон, в то время как некристаллические активные ингредиенты имеют размер частиц в диапазоне 20-200 микрон. Одним из физических способов повышения растворимости активного ингредиента является увеличение площади его поверхности путем микронизации. Другим способом служит использование солюбилизаторов, таких как поверхностно-активные полимеры - полоксамеры.

Кремофор RH-40 BASF (Германия) П №013635/01-2002.Cremophor® RH-40 оксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, вошедшее в фармакопею США под названием «Полиоксил 40».

Применяется как солюбилизатор, обладает способностью усиливать фармакологическое действие лекарственных средств, что позволяет снижать их дозы, может устранить несовместимость ингредиентов в композициях. Имеет абсолютную стойкость в жесткой воде, в большинстве избирательную эмульгирующую, смачивающую и солюбилизирующую способность, относительно низкую токсичность и др.

Витепсол (Германия) - смесь триглицеридов природных пищевых жирных кислот с C₁₂-C₁₈ с небольшим количеством моно - и диглицеридов тех же кислот. Это однородная жироподобная масса белого цвета: легко растворима в органических растворителях; в расплавленном состоянии прозрачна, без механических загрязнений.

Твердый жир (тип ГЛ) - это твердый жир с добавлением двуокиси кремния (аэросила) и эмульгатора МГД (моноглицериды дистиллированные). Эта основа однородная, твердая при комнатной температуре, без запаха, цвета от белого до кремового: легко растворима в бензоле, хлороформе, трудно в эфире, нерастворима в воде; в расплавленном состоянии прозрачная, без механических примесей. Введение в состав основы аэросила и эмульгатора МГД способствует улучшению технологических свойств основы: не происходит растрескивания суппозиториев и седиментации лекарственного препарата.

Коллидон CL (кросповидон) BASF (Германия) П-8-242 N010443 - дезинтоксикационное средство, применяется как вспомогательное вещество при получении инъекционных, инфузионных, твердых и мягких лекарственных средств. Коллидон образует матрицу, как гидрофильный компонент регулирует высвобождение лекарственных веществ, улучшает биодоступность действующих веществ.

Применение витепсола (w35 и h15) и твердого жира типа ГЛ, имеющих узкий интервал между температурами плавления и застывания (около 3,8°С), в качестве основы способствует созданию суппозиториев с оптимальными физико-химическими свойствами, с равномерным распределением лекарственного вещества кальция глюконата в виде наносубстанции и хорошей биологической доступностью его из основы за счет введения лутрола F68 и кремофора RH-40, а наличие низких йодного и кислотного чисел в основах способствует увеличению срока хранения суппозиториев. Кроме этого, данные основы не оказывают раздражающего действия, абсолютно безвредны для организма. Введение в состав основы по варианту 2 изобретения коллидона CL обеспечивает дезинтоксикационный эффект, что важно при ректальном применении, в сочетании с кремофором RH-40 обеспечивает регулированное высвобождение кальция глюконата.

Предлагаемое соотношение действующего вещества и основы подобрано экспериментально, является оптимальным и обеспечивает получение качественных суппозиториев и необходимого терапевтического эффекта заявляемого лекарственного средства.

Содержание основы менее 2,5-3,0 г на один суппозиторий снижает твердость суппозиториев, что затрудняет их использование, это объясняется физико-химическими и технологическими свойствами наносубстанции кальция глюконата, а более 2,5-3,0 г не соответствует требованиям ГФ XI издания, требованиям к ректальным лекарственным формам, способствует изменению лечебного действия, в результате чего не обеспечивается лечебный эффект.

В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности средства для лечения заболеваний, связанных с недостатком кальция в организме в форме суппозиториев, содержащих механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты, твердый жир, масло какао, парафин и лутрол F68 при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение (вариант 1) соответствует критерию «новизна».

В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности средства для лечения заболеваний, связанных с недостатком кальция в организме в форме суппозиториев, содержащих механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты, витепсол (W35 и h15), коллидон CL и кремофор RH-40 при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение (вариант 2) соответствует критерию «новизна».

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что суппозитории обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют красивый внешний вид, однородны, плотные, что немаловажно для ректальных лекарственных препаратов; лечебное действие кальция глюконата проявляется 2-5 минут после введения; полное растворение через 9-11 минут. Суппозитории весьма перспективны для применения в терапии заболеваний, связанных с недостатком кальция в организме. Состав суппозиторной основы способствует быстрому и далее пролонгированному высвобождению действующего вещества кальция глюконата. Придание лекарственному средству формы суппозиториев обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Введение в состав лекарственного средства наносубстанции кальция глюконата в количестве 0,5 г на 1 суппозиторий осуществляет регулирование обмена Са2+ и фосфатов, снижение резорбции и увеличение плотности костной ткани, восполнение недостатка Са2+ в организме, усиление всасывания Са2+ в кишечнике за счет наносубстанции в жировой основе, реабсорбцию фосфатов в почках, обеспечивает способность минерализации костей, улучшение показателей свертывания крови в поддержании стабильной сердечной деятельности, участвует в осуществлении процессов передачи нервных импульсов, обеспечивает равномерное высвобождение действующих веществ, оказывает выраженное пролонгированное действие рациональной лекарственной формы. Помимо проявления известных свойств каждый компонент заявляемого состава в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма. Таким образом, заявляемое изобретение (варианты 1-2) соответствует критерию «изобретательский уровень».

Пример 1. Состав на 1 суппозиторий массой 3,0 г±5%, г: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) - 0,5; твердый жир - 1,7; масло какао 0,6; парафин - 0,6; лутрол F68 - 0,1.

В химическом стакане расплавляют парафин, твердый жир, масло какао и лутрол F68 на водяной бане при температуре не более 70°С. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°С. Кальция глюконат вводят в суппозиторную массу суспензионным способом, непрерывно помешивая стеклянной палочкой. Металлические суппозиторные формы протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре +3-5°С в течение 5-6 минут и разливают приготовленную суппозиторную массу при температуре 38-40°С на 1-2 сек. Формы помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего застывшие суппозитории вынимают. Качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, плотности, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Суппозитории характеризуются удовлетворительным временем полной деформации - 11 минут. Имеют выраженное пролонгированное действие за счет оптимального состава основы, то есть действующее вещество кальция глюконат попадает в организм сразу и затем удерживается на слизистой поверхности на протяжении определенного промежутка времени, обеспечивая продолжительное действие лекарств при ректальном введении пациенту. Суппозитории удобны и гигиеничны в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов.

Пример 2. Состав на 1 суппозиторий массой 3,0 г±5%, г: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты - 0,5; твердый жир - 2,0; масло какао 0,6; парафин - 0,3; лутрол F68 - 0,1.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории неправильной формы, адгезия увеличивается, неудовлетворительно вынимаются из форм и неоднородные.

Пример 3. Состав на 1 суппозиторий массой 3,0 г±5%, г: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты - 0,5; твердый жир - 1,3; масло какао 0,6; парафин - 1,0; лутрол F68 - 0,1.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, неудовлетворительно вынимаются из форм, крошатся, ломаются, время полной деформации 20 минут.

Пример 4. Состав на 1 суппозиторий массой 3,0 г±5%, г: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) - 0,5; витепсол W35 - 1,35; витепсол H15 - 1,35; коллидон CL - 0,15; кремофор - 0,15.

В химическом стакане расплавляют витепсол W35, витепсол H15, коллидон CL, кремофор на водяной бане при температуре не более 70°С. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°С. Кальция глюконат вводят в суппозиторную массу суспензионным способом, непрерывно помешивая стеклянной палочкой. Металлические суппозиторные формы протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре +3-5°С в течение 5-6 минут и разливают приготовленную суппозиторную массу при температуре 38-40°С на 1-2 сек. Формы помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего застывшие суппозитории вынимают. Качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, плотности, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Суппозитории характеризуются удовлетворительным временем полной деформации - 9 минут. Имеют выраженное пролонгированное действие за счет оптимального состава основы, то есть действующее вещество кальция глюконат попадает в организм сразу и затем удерживается на слизистой поверхности на протяжении определенного промежутка времени, обеспечивая продолжительное действие лекарств при ректальном введении пациенту. Суппозитории удобны и гигиеничны в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов.

Пример 5. Состав на 1 суппозиторий массой 3,0 г±5%, г: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) - 0,5; желатин - 0,37; глицерин - 1,88; вода очищенная - 0,75.

Желатин заливают водой очищенной и оставляют для набухания на 30 минут. По истечении указанного времени желатиновую массу нагревают на кипящей водяной бане при температуре не более 70°С до полного растворения желатина, затем добавляют рассчитанное количество глицерина и перемешивают. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°С. Кальция глюконат вводят в суппозиторную массу суспензионным способом, непрерывно помешивая стеклянной палочкой. Металлические суппозиторные формы протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре +3-5°С в течение 5-6 минут и разливают приготовленную суппозиторную массу при температуре 38-40°С на 1-2 сек. Формы помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего застывшие суппозитории вынимают. Качество суппозиториев оценивают по внешнему виду. Полученные суппозитории неправильной формы, неоднородные, повышена адгезия, клейкая масса.

Из приведенных примеров видно, что оптимальными с точки зрения удобства применения, эффективности лечения являются составы, описанные в примерах 1 и 4.

Получение предлагаемых суппозиториев легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Клинические испытания показали, что количество высвободившихся препаратов при данном соотношении компонентов в одном суппозитории одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу в практической медицине в зависимости от формы и тяжести заболевания рекомендовать больным необходимое количество суппозиториев для самостоятельного лечения, что делает заявляемые суппозитории перспективной лекарственной формой, обеспечивает использование суппозиториев больными самостоятельно.

Изобретение относится к средствам для лечения заболеваний, связанных с дефицитом кальция в организме. Заявленные средства представлены в виде суппозиториев и содержат механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты в качестве действующего вещества и вспомогательные вещества в качестве основы. Одни из заявленных средств в качестве основы содержит твердый жир, парафин, масло какао и лутрол F68 при определенном соотношении компонентов. Другое средство в качестве основы содержит витепсол W35, витепсол H15, коллидон CL и кремофор RH-40 при определенном соотношении компонентов. Заявленное изобретение обеспечивает средства с равномерным высвобождением действующих веществ, пролонгированным действием и удобством для самостоятельного применения пациентами. Также заявленные средства обеспечивают широкий спектр лечебной активности, а именно регулирование обмена Са2+ и фосфатов, снижение резорбции и увеличение плотности костной ткани, восполнение недостатка Са2+ в организме, усиление всасывания Са2+ в кишечнике, реабсорбцию фосфатов в почках, минерализацию костей, улучшение показателей свертывания крови, поддержание стабильной сердечной деятельности, осуществление процессов передачи нервных импульсов. 2 н.п. ф-лы, 5 пр.

1. Средство для лечения заболеваний, связанных с дефицитом кальция в организме, содержащее механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты в качестве действующего вещества и вспомогательные вещества в качестве основы, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ суппозиторной основы содержит твердый жир, парафин, масло какао и лутрол F68 при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:
Механоактивированная аморфная или   аморфно-кристаллическая кальциевая соль   глюконовой кислоты 0,5 Твердый жир 1,7 Парафин 0,6 Масло какао 0,6 Лутрол F68 0,1

2. Средство для лечения заболеваний, связанных с дефицитом кальция в организме, содержащее механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты в качестве действующего вещества и вспомогательные вещества в качестве основы, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ суппозиторной основы содержит витепсол W35, витепсол H15, коллидон CL и кремофор RH-40 при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:
Механоактивированная аморфная или   аморфно-кристаллическая кальциевая соль   глюконовой кислоты 0,5 Витепсол W35 1,35 Витепсол H15 1,35 Коллидон CL 0,15 Кремофор RH-40 0,15