ОФТАЛЬМИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ В ФОРМЕ ДЕПО ДЛЯ ПЕРИОКУЛЯРНОГО ИЛИ СУБКОНЪЮНКТИВАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК A61K9/50 A61K9/51 A61K31/55 

Настоящее изобретение относится к офтальмическим композициям в форме депо, предназначенным для лечения глазных заболеваний, прежде всего для лечения заболеваний сетчатки и сосудистой оболочки сетчатки глаза.

Глазные заболевания трудно поддаются лечению, поскольку введение действующих веществ в глаз и поддержание в нем терапевтически эффективной концентрации является затруднительным.

При пероральном или парентеральном введении действующего вещества в область, находящуюся вне глаза, проявляется его системное действие. При системном введении для достижения эффективных концентраций внутри глаза часто может оказаться необходимым использовать неприемлемо высокие дозы действующего вещества.

Инъекция содержащей действующее вещество композиции может оказаться неэффективной, поскольку действующее вещество может вымываться или его концентрация в глазу может уменьшаться в результате выведения через общий кровоток, что приводит к необходимости повторного введения, например, с помощью трех инъекций в течение 3-42 дней, как описано в US 5632984.

Введение композиций с замедленным высвобождением, например, имплантатов, в глаз, например, в передний сегмент или задний сегмент глаза, как описано в US 4853224, например, в супрахороидальное пространство или ресничный кружок глаза, как описано в US 5164188, или в область, внешнюю по отношению к стекловидному телу, которая включает супрахороидальное пространство, аваскулярную область глаза, или созданную хирургическим путем аваскулярную область, как описано в US 5824072, путем инъекции или хирургическими методами, такими как лазерная абляция, фотокоагуляция, криотерапия, тепловая коагуляция и т.п., является чрезвычайно болезненным и вызывающим стресс у пациента. Может оказаться необходимым удалять имплантаты после завершения лечения или в том случае, если оно оказалось неэффективным.

При создании изобретения было установлено, что содержащие действующее вещество офтальмические композиции в форме депо можно вводить, например, периокулярно, например, ретробульбарно или в субтеноновое пространство, или субконъюнктивально.

Одним из объектов настоящего изобретения является содержащая действующее вещество офтальмическая композиция в форме депо, предназначенная, например, для периокулярного введения, например, ретробульбарно или в субтеноновое пространство, или субконъюнктивального введения.

При создании изобретения было установлено, что наиболее пригодными являются офтальмические композиции в форме депо, такие как композиции, состоящие из микро- или наночастиц (ниже в настоящем описании называемые микрочастицами), которые содержат действующее вещество, например, находящееся в биосовместимом фармакологически приемлемом полимере, например, капсулированное в полимерную матрицу или погруженные в липидный капсулирующий агент. Офтальмическая композиция в форме депо может содержать также микрочастицы, состоящие из практически чистого действующего вещества, например, микрочастицы, состоящие из действующего вещества.

Такие микрочастицы имеют большую контактную поверхность.

Одним из объектов настоящего изобретения является офтальмическая композиция в форме депо, состоящая из микрочастиц практически чистого действующего вещества.

Микрочастицы, например, частицы размером 1-200 мкм, содержащие практически чистое действующее вещество, например, микрочастицы, состоящие из действующего вещества, могут находиться в аморфной или кристаллической форме.

Другим объектом настоящего изобретения является офтальмическая композиция в форме депо, представляющая собой микрочастицы, которые содержат действующее вещество, например, включенное в биосовместимый фармакологически приемлемый полимер или липидный капсулирующий агент.

Композиции в форме депо, например, в частности содержащие микрочастицы композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, адаптируют для высвобождения всего или практически всего действующего вещества в течение продолжительного периода времени, составляющего, например, от нескольких недель до 6 месяцев. Матрицу, например, полимерную или липидную матрицу, если она присутствует, адаптируют для того, чтобы она разлагалась в такой степени, которая достаточна для ее удаления из места введения в течение 1-6 месяцев после высвобождения всего или практически всего действующего вещества.

Полимерная матрица или полимерные микрочастицы могут состоять из синтетического или природного полимера. Полимер может быть биоразложимым или не поддаваться биологическому разложению, или представлять собой комбинацию биоразложимых и не поддающихся биологическому разложению полимеров, предпочтительно он является биоразложимым.

Пригодные полимеры включают

(а) Полиэфиры с прямой или разветвленной цепью, представляющие собой прямые цепи, которые отходят от полиольного фрагмента, например глюкозы.

(б) Полиэфиры, например, D-, L- или рацемической полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, полигидроксимасляной кислоты, поликапролактон, полиалкиленоксалат, полиалкиленгликолевые эфиры кислот, участвующих в цикле Кребса, например в цикле лимонной кислоты, и т.п., а также их сочетания.

(в) Полимеры органических простых эфиров, ангидридов, амидов и ортоэфиров.

(г) Сополимеры простых органических эфиров, простых эфиров, ангидридов, амидов и сложных ортоэфиров, индивидуально или в сочетании с другими мономерами.

(д) Поливиниловый спирт.

Полимеры могут быть сшитыми, обычно не более чем на 5%, как правило, менее чем на 1%, или несшитыми.

Требуемая скорость разложения полимеров и требуемый профиль высвобождения действующего вещества могут варьироваться в зависимости от типа мономера, от того, используется гомо- или сополимер или смесь полимеров.

Предпочтительными полимерами, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются сложные полиэфиры с прямой цепью и сложные полиэфиры с разветвленной цепью. Сложные полиэфиры с прямой цепью можно получать из α-оксикарбоновых кислот, например молочной кислоты и гликолевой кислоты, путем конденсации лактоновых димеров, см., например, US 3773919.

Сополимеры полилактида и полигликолидов (ПЛГ) с линейной цепью, которые являются предпочтительными для применения согласно изобретению, имеют молекулярную массу от 25000 до 100000 и полидисперсность M_w/M_n, например, от 1,2 до 2.

Сложные полиэфиры с разветвленной цепью, которые предпочтительно применяют согласно изобретению, можно получать с использованием в качестве инициатора полигидрокси-производных, например полиола, такого как глюкоза или маннит. Такие сложные эфиры полиола известны и описаны в GB 2145422 В. Полиол содержит по меньшей мере 3 гидроксигруппы и имеет молекулярную массу до 20000, причем по меньшей мере 1, предпочтительно по меньшей мере 2, например, в среднем 3 гидроксигруппы полиола находятся в составе сложноэфирных групп, которые содержат полилактидные и сополилактидные цепи. Как правило, для инициации полимеризации используют 0,2% глюкозы. Разветвленные сложные полиэфиры (Глю-ПЛГ) имеют центральный глюкозный фрагмент (Глю), от которого в радиальном направлении отходят прямые полилактидные цепи, например, они имеют звездообразную структуру. Предпочтительные цепи сложных полиэфиров в имеющих линейную или звездообразную структуру полимерах, которые предпочтительно применяют согласно изобретению, представляют собой сополимеры фрагментов альфа-карбоновой кислоты, молочной кислоты и гликолевой кислоты или лактоновых димеров. Молярное соотношение лактид:гликолид составляет от приблизительно 75:25 до 25:75, например, от 60:40 до 40:60, причем наиболее предпочтительным является соотношение от 55:45 до 45:55, например, от 55:45 до 50:50.

Полиэфиры с разветвленной цепью, имеющие центральный глюкозный фрагмент, от которого отходят лучами линейные полилактидные цепи (Глю-ПЛГ), можно получать, подвергая взаимодействию полиол с лактидом и предпочтительно также с гликолидом при повышенной температуре в присутствии катализатора, который облегчает реакцию полимеризации с раскрытием кольца.

Полиэфиры с разветвленной цепью, имеющие центральный глюкозный фрагмент, из которого отходят лучами линейные полилактидные цепи (Glu-ПЛГ), предпочтительно имеют среднюю молекулярную массу М_n от приблизительно 10000 до 200000, предпочтительно от 25000 до 100000, наиболее предпочтительно от 35000 до 60000, и полидисперсность, например, от 1,7 до 3,0, например, от 2,0 до 2,5. Характеристические вязкости полимеров с М_n=35000 и М_n=60000, имеющих звездообразную структуру, составляют 0,36 и 0,51 дл/г в хлороформе. Полимер с М_n=52000, имеющий звездообразную структуру, обладает вязкостью 0,475 дл/г в хлороформе.

Пригодными липидными инкапсулирующими агентами для получения липидных микрочастиц являются производные фосфатидила, такие как фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилсерин (ФС) и фосфатидилэтаноламин (ФЭ), сфинголипиды, цереброзиды, ганглозиды, стероиды, например холестерин и т.д.

В контексте изобретения понятия микросфера, микрокапсула и микрочастица рассматриваются как взаимозаменяемые и обозначают капсулирование действующего вещества в полимере, предпочтительно таким образом, когда действующее вещество распределено в полимере, который служит в качестве матрицы для действующего вещества. В этом случае предпочтительно используются такие понятия как микросфера или более общее понятие микрочастица.

Микрочастицы, например, микросферы или микрокапсулы, могут иметь диаметр от долей микрометра до нескольких миллиметров, например, от приблизительно 0,01 мкм до приблизительно 2 мм, например, от приблизительно 0,1 мкм до приблизительно 500 мкм. С фармацевтической точки зрения следует применять микрочастицы с диаметром, не превышающим приблизительно 250 мкм, например, от 10 до 200 мм, предпочтительно от 10 до 130 мкм, более предпочтительно от 10 до 90 мкм, и еще более предпочтительно от 10 до 60 мкм, например, для облегчения прохождения через инъекционную иглу.

Как правило, доля действующего вещества составляет от приблизительно 1 до 80 мас.%, более предпочтительно от 10 до 75 мас.% для полимерных микрочастиц и от 1 до 20 мас.% для липидных микрочастиц.

Другим объектом настоящего изобретения является жидкая композиция, представляющая собой фармацевтически приемлемый полимер и растворенное или диспергированное действующее вещество. После инъекции полимер образует депо в месте инъекции, например, в результате желирования или осаждения.

В композиции в форме депо, в частности композиции, состоящие из микрочастиц, предлагаемые в настоящем изобретении, можно включать широкое разнообразие водорастворимых или гидрофобных действующих веществ.

Наибольший интерес представляют следующие действующие вещества

I) лекарственные средства против глаукомы, такие как бета-блокаторы, например тимололмалеат, бетаксолол, картеолол и метипранолол; эпинефрин и его пролекарства; такие как дипивефрин; ингибиторы карбоновых ангидраз, такие как дорзоламид, бринзоламид, ацетазоламид, дихлорфенамид и метазоламид; допаминергетики, простагландины, докосаноиды, агонисты альфа-2-рецептора, антагонисты ангиотензина II; антагонисты альфа-1-рецептора; каннабиноиды; антагонисты эндотелина;

II) мистические средства, например пилокарпин, ацетилхолинхлорид, изофлурофат, демекарийбромид, эхотиофатйодид, фосфолинйодид, карбахол и физостигмин;

III) лекарственные средства для лечения дегенерации желтого пятна, такие, как интерферон, прежде всего α-интерферон; трансформирующий фактор роста (ТГФ), например ТГФ-β;

IV) лекарственные средства против катаракты и антипролиферативные лекарственные средства в отношении диабетической ретинопатии (ПДР), такие как ингибиторы альдозоредуктазы: например толрестат, или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, например лизиноприл, эналаприл;

V) лекарственные средства для лечения связанной с возрастом эксудативной дегенерации желтого пятна (ВДЖП), например неоваскулярного заболевания глаза, такие как стауроспорины, производные фталазина;

VI) агенты, препятствующие свертыванию крови, такие как тканевый плазминогенный активатор, урокиназа и стрептокиназа;

VII) лекарственные средства для лечения глазных воспалительных заболеваний, такие как кортикостероиды, например преднизолон, триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, флуорометолон и т.п., нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как кеторолактрометамин, диклофенак натрия, индометацин, флубипрофен натрия и супрофен;

VIII) антибиотики, такие как лоридин (цефалоридин), хлорамфеникол, клиндамицин, амикацин, гентамицин, тобрамицин, метициллин, линкомицин, оксациллин, пенициллин, амфотерицин В, полимиксин В, соединения из класса цефалоспоринов, ампициллин, бацитрацин, карбенициллин, цефалотин, колистин, эритромицин, стрептомицин, неомицин, сульфацетамид, ванкомицин, нитрат серебра, сульфоксазолдиоламин, хинолоны и тетрациклин;

IX) противогрибковые и противовирусные агенты, такие как миконазол, кетоконазол, идоксуридин, трифлуридин, видарабин (аденинарабинозид), ацикловир (ациклогуанозин), ганцикловир, фоскарнет натрия, цидофовир, валацикловир, фамцикловиртрисульфапиримидин-2, нистатин, флуцитозин, натамицин, ароматические диамидины, например производные дигидроксистилбамидина и пиперазина, например диэтилкарбамаин;

X) циклоплегические и мидриатические агенты, такие как атропин, циклопентолат, скополамин, гоматропинтропикамид и фенилэфрин;

XI) лекарственные средства для лечения глазных нейродегенеративных заболеваний, такие как изопропилунопростон, антагонисты глутаматного рецептора, например мемантин, ингибиторы каспазы, антагонисты кальция, блокаторы натриевых каналов, ингибиторы NOS-2 или нейротрофические факторы, например глиальный нейротрофический фактор (ГНТФ) или цилиарный нейротрофический фактор (ЦНТФ);

XII) пептидные лекарственные средства, такие как кальцитонин, липрессин или соматостатин или его аналоги;

XIII) лекарственные средства, обладающие ингибирующей активностью в отношении VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста);

XIV) ингибиторы фосфодиэстеразы;

XV) антисмысловые лекарственные средства, такие как натрийфомивирсен;

XVI) иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин А, метотрексат, колхицин;

XVII) лекарственные средства, предназначенные для лечения глазного ангиогенеза, такие как ангиостатические стероиды, ингибиторы РКС, антагонисты VEGF, ингибиторы СОХ2 (циклооксигеназа-2), ингибиторы АСЕ (ангиотензинпревращающий фермент) или антагонисты ангиотензина II;

XVIII) утилизаторы свободных радикалов, например альфа-токоферол, каротеноиды, соединения, содержащие сульфгидрил.

Предпочтительно действующие вещества представляют собой лекарственные средства, предназначенные для лечения глазничной области и придатков глаза, и для лечения заболеваний сетчатки и сосудистой оболочки глаза, включающих (но не ограничиваясь ими) связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, глаукому, воспаление, например эндофтальмит и бактериальные, грибковые или вирусные инфекции. Еще более предпочтительно действующее вещество представляет собой стауроспорин формулы (I), фталазин формулы (II) или его офтальмически приемлемую соль. Еще более предпочтительными являются стауроспорин формулы (I), где R обозначает бензоил (называемый ниже в настоящем описании соединением А), и фталазин формулы (II), где Z обозначает 4-пиридил, Х обозначает имино, n равно 0 и Y обозначает 4-хлорфенил (называемый ниже в настоящем описании соединением Б).

Другим объектом настоящего изобретения являются композиции в форме депо и микрочастицы, содержащие стауроспорин формулы (I), фталазин формулы (II) или его офтальмически приемлемую соль, например, заключенные в биосовместимый фармакологически приемлемый полимер, например, предназначенные для периокулярного, например, ретробульбарного или субтенонового, или субконъюнктивального введения.

Микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получать любым общепринятым методом, например выпариванием растворителя, отделением органической фазы, сушки распылением, экстракцией растворителем при низкой температуре или методом на основе эмульсии, например, методом на основе тройной эмульсии. С помощью метода разделения фаз или метода эмульсии полимер осаждают вместе с лекарственным средством, после чего происходит отверждение образовавшегося продукта.

Еще одним объектом изобретения является способ получения микрочастиц, заключающийся в том, что осуществляют следующие стадии

а) растворение полимера или липидного капсулирующего полимера и действующего вещества в органическом растворителе, например в метиленхлориде,

б) смешение раствора, полученного на стадии а) с водным раствором поливинилового спирта (например, 0,5%), например с помощью статического смесителя,

в) сбор образовавшихся микрочастиц, например, путем осаждения, фильтрации или с помощью циклонного сепаратора,

г) необязательно промывку микрочастиц, например, в забуференном растворе, например, при рН от 3,0 до 8,0, или в дистиллированной воде, и

д) сушку в вакууме, например, при температуре от 20 до 40°С.

Под объем изобретения подпадают также микрочастицы, полученные указанным способом.

Микрочастицы и композиции в форме депо, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения известных офтальмических заболеваний, для которых показано применение содержащегося в них действующего вещества. Эффективность применения композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно оценивать с помощью стандартных опытов на животных и клинических опытов.

Следующим объектом настоящего изобретения является способ лечения глазных заболеваний, который предусматривает:

I) приготовление композиции в форме депо, например композиции в форме микрочастиц, например, заключенных в фармакологически приемлемый биосовместимый полимер или липидный капсулирующий агент, и

II) введение указанной композиции в форме депо, например композиции, состоящей из микрочастиц, периокулярно, например, путем ретробульбарного или субтенонового (в субтеноновую область) введения, или субконъюнктивально.

Такой способ позволяет осуществлять диффузию действующего вещества из указанной композиции в форме депо, например композиции в виде частиц, в место указанного глазного заболевания, например в хороидальную область, область зрительного нерва, сетчатку или стекловидное тело. Предпочтительно эффективную для лечения рассматриваемого заболевания дозу действующего вещества в области, пораженной указанным глазным заболеванием, поддерживают в течение продолжительного периода времени, например, от нескольких недель и до 6 месяцев.

Композиции в форме депо, например композиции в виде микрочастиц, можно вводить периокулярно, например, путем ретробульбарного или субтенонового введения, или субконъюнктивально различными методами, включая инъекцию, введение с помощью троакара и т.д. Предпочтительно частицы или микрочастицы действующего вещества суспендируют в пригодном жидком носителе.

Точное количество действующего вещества, заключенного в полимер, т.е. точное количество композиции в форме депо, например композиции в виде микрочастиц, которое требуется вводить, зависит от многих факторов, например от подлежащего лечению состояния, требуемой продолжительности лечения, скорости высвобождения действующего вещества и способности к разложению полимерной матрицы. Требуемое количество действующего вещества можно определять с помощью известных методов in vitro или in vivo. После того, как произошло достаточно полное разложение полимерной матрицы, можно осуществлять повторное введение предлагаемой в изобретении композиции в форме депо.

Однократно, например, путем однократной инъекции, можно вводить большие количества действующего вещества, например до 300 мг действующего вещества, например, в форме суспензии. Частота введения доз варьируется в зависимости от серьезности синдрома. В серьезных случаях введение лекарственного средства можно осуществлять один раз в месяц. Частоту введения уменьшают, когда появляются признаки ослабления заболевания. В этот период дозы лекарственного средства можно вводить менее часто, например, один раз в четыре или пять месяцев.

Упаковку можно осуществлять до или после стерилизации композиции в форме депо. Стерилизацию композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, и первичной упаковки можно осуществлять, например, с помощью гамма-облучения, например, с энергией 25 кГр, что не приводит к разложению действующего вещества и/или микрочастиц.

Ниже представлены примеры составов предлагаемой в изобретении композиции в форме депо, которые приведены только с целью иллюстрации.

Примеры 1-3: Составы микрочастиц

 Пример 1Пример 2Пример 3Соединение А0,10 г0,25 г0,50 гГлю-ПГЛ0,90 г0,75 г0,50 гМетиленхлорид2,5 мл4,0 мл9,5 мл1,5%-ный водный р-р поливинилового спирта500 мл600 мл900 мл0,5%-ный водный р-р поливинилового спирта3 л3 л3 л

Соединение А и полимер Глю-ПГЛ растворяют в метиленхлориде. Образовавшийся раствор перекачивают через статический смеситель вместе с 1,5%-ным раствором поливинилового спирта в воде в перемешиваемый раствор поливинилового спирта в воде (0,5%). Образовавшуюся суспензию нагревают до 42-48°С при перемешивании в течение 60 мин и выдерживают при этой температуре еще в течение 30 мин, посте чего смесь охлаждают до приблизительно 22°С в течение 50 мин. Суспензии дают осадиться в течение приблизительно 10 мин. Водный раствор поливинила концентрируют в вакууме. Микрочастицы промывают водой в течение приблизительно 5 мин. После осаждения в течение 10 мин раствор удаляют и микрочастицы фильтруют через фильтр типа Ultipor, промывают водой и сушат в вакууме.

Изобретение относится к области медицины. Изобретение характеризуется офтальмическими композициями в форме депо, содержащими микрочастицы практически чистого действующего вещества, погруженного в биосовместимый фармакологически приемлемый полимер, где указанный полимер представляет собой сложный эфир полиола и сополимера полилактида и гликолида, и где указанный полиол содержит по меньшей мере 3 гидроокиси группы и имеет молекулярный вес до 20000. Изобретение обеспечивает введение композиции в форме депо периокулярно, например, ретробульбарно, в субтеноновое пространство или субконъюнктивально, что обеспечивает поддержание терапевтически эффективной концентрации действующего вещества. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Офтальмическая композиция в форме депо для периокулярного или субконъюнктивального введения, включающая микрочастицы практически чистого действующего вещества, погруженного в биосовместимый фармакологически приемлемый полимер, где указанный полимер представляет собой сложный эфир полиола и сополимера полилактида и гликолида, и где указанный полиол содержит по меньшей мере 3 гидроксигруппы и имеет молекулярный вес до 20000.2. Композиция по п.1, где в указанном полимере молярное соотношение лактид: гликолид составляет от приблизительно 40:60 до 60:40.3. Композиция по п.1, где внешняя поверхность микрочастиц практически не содержит действующего вещества.4. Композиция по п.1, которая является жидкой и после инъекции образует депо в месте инъекции.5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где действующее вещество присутствует в количестве до 300 мкг на однократную дозу.6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где действующее вещество представляет собой стауроспорин формулы (I), фталазин формулы (II) или их офтальмически приемлемую соль, где формула (I) и формула (II) определены ниже

где R обозначает бензоил

где n равно 0-2;

R обозначает Н или (низш.)алкил;

Х обозначает имино, окса или тиа;

Y обозначает арил; и

Z обозначает незамещенный или замещенный пиридил, или N-оксид определенного соединения, где один или несколько атомов N несут атом кислорода