СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА Российский патент 2008 года по МПК C07D213/65 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, конкретно к новому способу получения производных 3-гидроксипиридина.

В последнее десятилетие наблюдается интенсивное развитие химии и биологии производных 3-гидроксипиридина, являющихся важнейшим классом шестичленных азотистых гетероциклов. Интерес к изучению химических свойств и биологической активности производных 3-гидроксипиридина обусловлен тем, что они являются структурными аналогами соединений группы витамина В₆ (пиридоксол, пиридоксаль и пиридоксамин), играющих важную роль в жизнедеятельности организма и выполняющих в нем роль физиологических антиоксидантов.

Производные 3-гидроксипиридина могут быть использованы в производстве лекарственных препаратов, таких как «Мексикор», «Мексидол» и «Эмоксипин». Данные препараты оказывают антиоксидантное, антигипоксическое, ноотропное, противосудорожное, анксиолитическое действие.

Широко применяемым способом получения производных 3-гидроксипиридина является реакция Ледичке [1], заключающаяся в перегруппировке 2-ацилфуранов при нагревании с аммиаком и/или солями аммония в соответствующие алкил-3-гидроксипиридины. Предполагают [2], что при этом идет нуклеофильная атака аммиака по положению 5 ацилфурана:

Протеканию данной реакции будет способствовать повышение нуклеофильных свойств аммиака и рост диэлектрической проницаемости используемого растворителя.

Известен способ получения производного 3-гидроксипиридина, в частности 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, включающий обработку 5-метил-2-пропионилфурана аммиаком в среде растворителя при повышенных давлении и температуре в течение 15 часов с последующим выделением и очисткой целевого продукта [3].

Недостатком известного способа является длительность процесса обработки в автоклаве.

В качестве наиболее близкого аналога заявитель приводит способ получения производного 3-гидроксипиридина, в частности 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина [4], заключающийся в обработке 5-метил-2-пропионилфурана солью аммония в 5-25%-ном водном или спиртовом растворе аммиака при температуре 150-200°С и давлении 25-50 кгс/см² в течение 2-6 часов. Максимальный выход 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в данном способе составляет 51,9%. Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта и сложный способ очистки от образующихся побочных веществ.

Задачей настоящего изобретения является разработка нового способа получения производных 3-гидрокспиридина.

Технический результат, который может быть достигнут при реализации настоящего изобретения, заключается в повышении выхода целевого продукта, уменьшении количества отходов, образующихся в ходе реакции, и, как следствие, значительном росте экономических показателей и конкурентоспособности производства.

Поставленная задача достигается новым способом получения производных 3-гидроксипиридина общей формулы

где R¹ и R² обозначают независимо водород, (С₁-С₄)алкил-, гидрокси(С₁-С₄)алкил-, амино(С₁-С₄)алкил-, (С₁-С₄)алкокси-, карбокси(С₁-С₄)алкил-, трифторметил, тио(С₁-С₄)алкил-, ароматическую группу, необязательно замещенную, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей (С₁-С₄)алкил-, (С₁-С₄)алкокси-, галоид- и/или трифторметил-замещенный фенил, гидроксил, гидрокси(С₁-С₄)алкил-, (С₂-С₄)алкенил-, (С₂-С₄₎алкинил-, амино-, (С₁-С₄)алкиламино-.

Способ получения указанных производных 3-гидрокспиридина по изобретению осуществляется обработкой 2-ацилфурана общей формулы

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, при температуре 130-300°С и повышенном давлении в среде водного или спиртового раствора аммиака азотсодержащим соединением общей формулы

где Х обозначает NH-группу или кислород;

- R1 обозначает водород, (С₁-С₄)алкил-, амино-, амино(С₁-С₄)алкил-;

(С₁-С₄)алкиламино-, гидрокси(С₁-С₄)алкил-;

- R2 обозначает водород или (С₁-С₄)алкил-;

- R3 обозначает водород или (С₁-С₄)алкил-;

- R4 обозначает водород, (С₁-С₄)алкил-, амидированную карбоксигруппу, при этом указанное азотсодержащее соединение взято в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Указанное азотсодержащее соединение предпочтительно берут в форме кислотно-аддитивной соли, представляющей собой хлорид, сульфат, фосфат, карбонат или нитрат.

2-ацилфуран, аммиак и указанное азотсодержащее соединение берут в мольном соотношении 1:(0,5-5,0):(0,05-3,0) соответственно.

Обработку 2-ацилфурана проводят при указанной температуре 130-300°С и давлении 1,5-14,0 МПа.

В реакции предпочтительно используют 5-25%-ный водный или спиртовой раствор аммиака.

Способ получения производных 3-гидроксипиридина осуществляют следующим образом: в автоклав загружают 2-ацилфуран, раствор аммиака и азотсодержащее соединение в указанном в формуле изобретения соотношении. Автоклав герметизируют, компоненты перемешивают и реакционную массу нагревают. Выпавший осадок производного 3-гидроксипиридина отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола, этилового спирта, водного изопропанола.

Проведение процесса с указанным азотсодержащим соединением приводит к существенному повышению выхода производных 3-гидроксипиридина (до 83-92%; в случае 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина до 87%), кроме того, высокая селективность реакции сохраняется и в очень жестких условиях при температуре 300°С и давлении 14 МПа.

Сущность настоящего метода иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1.

В автоклав загружают 2,0 кг (14,47 моль) 5-метил-2-пропионилоксифурана, 2,0 л (26,4 моль) 25% водного раствора аммиака и 200 г (1,11 моль) карбоната гуанидина. Герметизируют автоклав, включают перемешивание и нагревают реакционную массу 2 часа при температуре 180°С и давлении 3,5-4,0 МПа. Охлаждают автоклав и отфильтровывают выпавший продукт. После перекристаллизации из водного изопропанола получают 1,73 кг (12,61 моль) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.

Выход 87,1%.

Молекулярный вес 137,18.

Температура плавления 170,7-171,1°С.

Найдено %: С 70,12; Н 8,15; N 10,18.

C₈H₁₁NO

Вычислено %: С 70,04; Н 8,08; N 10,21.

УФ-спектр: λ_max 225 нм (log ε=3,42), λ_max 294 нм (log ε=3,87),

¹H ПМР (ДМСО-D6): δ 9,43-9,86 (с, 1H, ОН), 6,98 (д, J=8,1 Гц, 1Н, арм.Н), 6,84 (д, 1H, J=8,1 Гц, арм.Н), 2,63 (кв, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂), 2,29 (с, 3Н, СН₃), 1,13 (м, J=7,5 Гц, 3Н, СН₃).

Пример 2.

В автоклав загружают 2,0 кг (9,89 моль) 2-(4-метоксибензоил)фурана, 1,5 л (19,8 моль) 25% водного раствора аммиака и 300 г (2,58 моль) п-бутилмочевины. Герметизируют автоклав, включают перемешивание и нагревают реакционную массу 2 часа при температуре 210°С и давлении 4,5-5,0 МПа. Охлаждают автоклав и отфильтровывают выпавший продукт. После перекристаллизации из этилового спирта получают 1,83 кг (9,09 моль).

Выход 91,5%.

Температура плавления 186,2-187,4°С.

Найдено %: С 71,26; Н 5,63; N 6,78.

C₁₂H₁₁NO₂

Вычислено %: С 71,63; Н 5,51; N 6,96.

УФ-спектр: λ_max 237 нм (log ε=4,35), λ_max 312 нм (log ε=4,71),

¹Н ПМР (ДМСО-D6): δ 8,57-8,93 (С, 1H, ОН), 8,24 (д, J=8,5 Гц, 1H, РуН), 7,95 (м, 2Н, арм.Н), 7,08-7,35 (м, 2Н, РуН), 6,93 (м, 2Н, арм.Н), 3,82 (с, 3Н, СН₃).

Пример 3.

В автоклав загружают 1,0 кг (8,06 моль) 2-пропионилоксифурана, 1,0 л (13,2 моль) 25% водного раствора аммиака и 100 г (0,574 моль) L(+)-аргинина. Герметизируют автоклав, включают перемешивание и нагревают реакционную массу 1,5 часа при температуре 150°С и давлении 1,5-3,5 МПа. Охлаждают автоклав и отфильтровывают выпавший продукт. После перекристаллизации из метанола получают 0,824 кг (6,69 моль) 2-этил-3-гидроксипиридина.

Выход 83,1%.

Температура плавления 131,6-132,8°С.

Найдено %: С 68,35; Н 7,29; N 11,41.

C₇H₉NO

Вычислено %: С 68,27; Н 7,37; N 11,37.

УФ-спектр: λ_max221 нм (log ε=3,14), λ_max283 нм (log ε=3,76),

¹Н ПМР (ДМСО-D6): δ 8,37 (д, J=8,4 Гц, 1Н, арм.Н), 7,86 (с, 1Н, ОН), 7,21 (м, 2Н, арм.Н), 2,75 (кв, J=7,3 Гц, 2Н, СН₂), 1,18 (м, J=7,3 Гц, 3Н, СН₃).

Пример 4.

Аналогично примеру 1 при температуре 300°С и давлении 12,0-14,0 МПа в течение 0,5 часа.

Выход 85,3%.

Температура плавления 170,5-171,3°С.

Найдено %: С 70,09; Н 8,11; N 10,25.

C₈H₁₁NO

Вычислено %: С 70,04; Н 8,08; N 10,21.

УФ и ПМР спектры идентичны примеру 1.

Литература.

1. Leditschke H., Chem.Ber., 1952, Bd.85, s.202.

2. «Общая органическая химия», под ред. Н.К.Кочеткова, М., «Химия», 1983, т.9, стр.129.

3. Заявка WO 92/19597 A1, 12.11.1992.

4. Патент RU 2211833 C1, 10.09.2003.

Изобретение относится к новому способу получения производных 3-гидроксипиридина. Описывается способ получения соединения формулы

где R¹ и R² обозначают независимо водород, (С₁-С₄)алкил-, гидрокси(С₁-С₄)алкил-, амино(С₁-С₄)алкил-, (С₁-С₄)алкокси-, карбокси(С₁-С₄)алкил-, трифторметил, тио(С₁-С₄)алкил-, ароматическую группу, необязательно замещенную, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей (С₁-С₄)алкил-, (С₁-С₄)алкокси-, галоид- и/или трифторметил-замещенный фенил, гидроксил, гидрокси(С₁-С₄)алкил-,

(С₂-С₄)алкенил-, (С₂-С₄)алкинил-, амино-, (С₁-С₄)алкиламино-, и заключается в обработке 2-ацилфурана при температуре 130-300°С и повышенном давлении в среде водного или спиртового раствора аммиака азотсодержащим соединением формулы I

где Х обозначает NH-группу или кислород, -R1 обозначает водород, (C₁-С₄)алкил-, амино-, амино(С₁-С₄)алкил-, (С₁-С₄)алкиламино-, гидрокси(С₁-С₄)алкил; - R2 обозначает водород или (С₁-С₄)алкил-; -R3 обозначает водород или (С₁-С₄)алкил-; -R4 обозначает водород, (С₁-С₄)алкил-, амидированную карбоксигруппу. Технический результат: повышение выхода целевого продукта, уменьшение количества отходов, образующихся в ходе реакции, и, как следствие, значительный рост экономических показателей. 4 з.п. ф-лы.

1. Способ получения производных 3-гидроксипиридина общей формулы

где R¹ и R² обозначают независимо водород, (С₁-С₄)алкил-, гидрокси(С₁-С₄)алкил-, амино(С₁-С₄)алкил-, (С₁-С₄)алкокси-, карбокси(С₁-С₄)алкил-, трифторметил, тио(С₁-С₄)алкил-, ароматическую группу, необязательно замещенную, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей (С₁-С₄)алкил-, (С₁-С₄)алкокси-, галоид- и/или трифторметил-замещенный фенил, гидроксил, гидрокси(С₁-С₄)алкил-, (С₂-С₄)алкенил-, (С₂-С₄)алкинил-, амино-, (С₁-С₄)алкиламино-, характеризующийся тем, что 2-ацилфуран общей формулы

где R¹ и R² имеют указанные значения, обрабатывают при температуре 130-300°С и повышенном давлении в среде водного или спиртового раствора аммиака азотсодержащим соединением общей формулы

где Х обозначает NH-группу или кислород,

R1 обозначает водород, (С₁-С₄)алкил-, амино-, амино(С₁-С₄)алкил-, (С₁-С₄)алкиламино-, гидрокси(С₁-С₄)алкил;

R2 обозначает водород или (С₁-С₄)алкил-;

R3 обозначает водород или (С₁-С₄)алкил-;

R4 обозначает водород, (С₁-С₄)алкил-, амидированную карбоксигруппу, при этом указанное азотсодержащее соединение взято в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.