ОФТАЛЬМИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АСКОМИЦИН Российский патент 2008 года по МПК A61K31/436 A61K47/14 A61K47/44 A61K31/4353 A61P27/02 

Настоящее изобретение относится к местным офтальмическим композициям, включающим аскомицин, например, для лечения воспалительных заболеваний, таких как блефарит.

Термин "аскомицин" обозначает непосредственно аскомицин или его производное, антагонист, агонист или аналог, например соединение класса FK506.

Предпочтительные аскомицины для применения в настоящем изобретении включают FK506 или его производное, антагонист, агонист или аналог FK506, которые сохраняют основную структуру и модулируют по крайней мере одно из биологических свойств (например, иммунологические свойства) FK506, такие как описано, например, в ЕР 184162, ЕР 315978, ЕР 323042, ЕР 423714, ЕР 427680, ЕР 465426, ЕР 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, ЕР 484936, ЕР 532088, ЕР 532089, ЕР 569337, ЕР 626385, WO 93/5059 и т.п.; 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин, описанный в Примере 66а в ЕР 427680 (далее упомянуто как соединение A); {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-этил-6,16,20-тригидрокси-4-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-15,17-диметокси-5,11,13,19-тетраметил-3-окса-22-азотрицикло[18,6,1,0(1,22)]гептакос-10-ен-2,8,21,27-тетраон, описанный в Примерах 6d и 71 в ЕР 569337 (далее упомянуто как Соединение В) и {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22,3,1,0(4,9)]октакоза-5,18-диен-2,3,10,16-тетраон, также известный как 5,6-дегидроаскомицин, описанный в Примере 8 в ЕР 626385 (далее упомянуто как Соединение С); имидазолилметилоксиаскомицин, раскрытый в Примере 1, и соединение формулы I в WO 97/08182 (далее упомянуто как Соединение D); 32-О-(1-гидроксиэтилиндол-5-ил)аскомицин, также известный как индолил-ASC или L-732531, описанный в Transplantation 65 (1998) 10-18, 18-26, на стр.11, Фиг.1 (далее упомянуто как Соединение Е) или (32-дезокси-32-эпиN1-тетразолил)аскомицин, также известный как АВТ 281, описанный в J. Inv. Derm. 112 (1999), 729-738, на стр.730, Фиг.1 (далее упомянуто как Соединение F).

FK 506, Соединения А, В, С, D, Е и F являются предпочтительными аскомицинами, более предпочтительными являются Соединения А, В и С, особенно Соединение А. Особенно предпочтительным является Соединение А.

Аскомицины обладают различными полезными фармакологическими действиями, например при лечении блефарита, и могут наноситься местно. Однако из-за их физико-химических свойств, например высокого молекулярного веса и липофильности, аскомицины являются проблематичными при местном введении. Кроме того, из-за чувствительности тонких тканей глаза в офтальмических композициях могут использоваться только офтальмически приемлемые компоненты.

Составы, например, в форме мази для применения на кожу, включающие аскомицины, были описаны, например, в ЕР 474126 или ЕР 1135163. Однако из-за раздражающего действия некоторых из используемых компонентов эти мази не могут применяться местно на глаза.

Заявители обнаружили, что офтальмические композиции, включающие аскомицин и носитель, включающий триглицерид жирной кислоты со средней цепью и/или изопропилмиристат, являются высокоэффективными и хорошо переносятся тканью глаз.

Предпочтительные композиции указанного компонента включают 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин.

Активный агент может находиться в виде суспензии, например частично в суспензии носителя. Однако предпочтительно активный агент находится в растворе, например частично растворенным в носителе.

Если активный агент находится в суспензии, он может предпочтительно использоваться в измельченной форме. Суспензия может содержать частицы аскомицина от 5, например от 10, приблизительно до 90, предпочтительно приблизительно до 25 микрон в диаметре. Частицы аскомицина могут быть получены обычным способом, например размельчением или растиранием. В случае, когда активный агент находится в различных полиморфных или псевдополиморфных формах, для суспензионных составов предпочтительно используется термодинамически устойчивая форма.

Активный агент присутствует в композициях данного изобретения, например, в количестве от 0,01 до 5 вес.%, например от 0,05 до 3 вес.%, например от 0,1 до 2 вес.%, например приблизительно от 0,2 приблизительно до 1 вес.% от общего веса композиции.

Носитель включает изопропилмиристат или триглицерид со средней цепью или их смесь.

В данном описании изопропилмиристат означает соединение, включающее не менее 90 процентов изопропилтетрадеканоата вместе с переменными количествами других изопропиловых эфиров жирных кислот.

Изопропилмиристат предпочтительно используется в количествах от 1 до 20, более предпочтительно от 1 до 15, например приблизительно от 2 приблизительно до 8 вес.% от общего веса композиции.

Триглицериды жирных кислот со средней цепью предпочтительно являются триглицеридами С₆-C₁₂ жирных кислот, например, которые являются известными и коммерчески доступными под торговой маркой Acomed^®, Myritol^®, Captex^®, Neobee^® M5F, Miglyol^® 810, Miglyol^® 812, Mazol^®, Sefsol^® 860, Sefsol^® 870. Особенно предпочтительным является продукт Miglyol^® 812. Такие триглицериды жирных кислот со средней цепью обычно получают из масла, экстрагированного из твердой высушенной фракции эндоспермы Cocos nucifera L. или из высушенной эндоспермы Elaeis guineensis Jaqu. Они состоят из смеси триглицеридов насыщенных жирных кислот, главным образом каприловой кислоты и каприновой кислоты, и содержат не менее 95 процентов насыщенных жирных кислот с 8 и 10 атомами углерода.

Триглицериды жирных кислот со средней цепью могут присутствовать в количестве от 1 до 80 вес.% от общего веса композиции, предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 55 вес.%.

Предпочтительные композиции согласно изобретению включают композиции, которые находятся в форме мази, и композиции, которые находятся в форме эмульсии, особенно эмульсии масло-в-воде.

Композиции согласно изобретению могут поэтому включать носитель, который также включает основу для мази. Подходящие основы для мази включают, например, офтальмически приемлемые масляные и жирные основы, такие как

(а) природный воск, например белый пчелиный воск, воск карнаубы, шерстяной воск (жир шерсти), очищенный ланолин, безводный ланолин,

(б) нефтяной воск, например твердый парафин, микрокристаллический воск,

(в) углеводороды, например жидкий парафин, белый вазелин (например, белый Protopet^®), желтый вазелин, или

(г) их комбинации.

Вышеупомянутые масляные и жирные основы описаны, например, в British Pharmacopoeia, Edition 2001, или в European Pharmacopoeia, Edition 3.

Основа для мази может присутствовать в количестве от 1 приблизительно до 95 вес.% от общего веса композиции, например от 40 до 95 вес.%. Предпочтительный диапазон для процентного содержания основы для мази составляет от 45 до 90 вес.% от общего веса композиции.

Композиции в виде мази согласно настоящему изобретению могут также включать некоторое количество воды, предпочтительно в количестве менее 10 вес.% от общего веса композиции.

Композиции в виде мази настоящего изобретения могут также включать офтальмически приемлемые ПАВ/эмульсификаторы.

Офтальмические композиции настоящего изобретения включают также композиции, в которых носитель также включает воду и эмульсификатор вместо основы для мази.

Предпочтительно, вода может присутствовать в этих композициях в количествах от 60 до 90 вес.%, например от 70 до 85 вес.%.

Эмульсификатором предпочтительно является этоксилированная C₁₆-С₁₈алкилкарбоновая кислота (CAS Registry №68989-61-7). Соответствующие эмульсификаторы являются доступными под названиями Pegoxol 7 stearate, Dion 37, Tefose 63, Tefose 70 или Stearox SP9 и т.д. и проявляют особенно хорошую толерантность глазом. Эмульсификатор используется в необходимых количествах, например от 0,5 до 10 вес.%, предпочтительно от 1 до 5 вес.%.

Эмульсификатор может сопровождаться подходящими дополнительными эмульсификаторами, например лауроилмакроголглицеридами, которые являются смесями моно-, ди- и триэфиров глицерина и лауриновой кислоты и моно- и диэфиров макроголя (полиэтиленгликоль), имеющими средний молекулярный вес, например, от 300 до 1500. Подходящие количества составляют, например, от 0,5 до 10 вес.%, предпочтительно от 1 до 5 вес.%.

Композиции настоящего изобретения могут также включать офтальмически приемлемый консервант. Подходящие консерванты включают

(а) соединение четвертичного аммония, такие как, например, хлорид бензалкония (хлорид N-бензил-N-(С₈-С₁₈-алкил)-N, N-диметиламмония), хлорид бензоксония, хлорид бензетония, цетримид (бромид гексадецилтриметиламмония), хлорид сепазония, хлорид цетилпиридиния, бромид домифена (Bradosol^®) или им подобные,

(б) алкил-ртутные соли тиосалициловой кислоты, такие как, например, тиомерсал, фенилртутный нитрат, фенилртутный ацетат или фенилртутный борат,

(в) парабены, такие как, например, метилпарабен или пропилпарабен,

(г) спирты, такие как, например, хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт,

(д) бигуанидные производные, такие как, например, хлоргексидин- или полигексаметиленбигуанид,

(е) перборат натрия,

(ж) имидазолидинилмочевину, известную и коммерчески доступную под торговой маркой Germal^® II,

(з) сорбиновую кислоту,

(и) стабильные оксихлорные комплексы, такие как известные и коммерчески доступные под торговой маркой Purite^®,

(к) полигликольполиаминовые конденсированные смолы, такие как известные и коммерчески доступные, например, под торговой маркой Polyquart^® от Henkel KGaA,

(л) стабилизаторы перекиси водорода, полученные из источника перекиси водорода для обеспечения эффективного следового количества полученной перекиси водорода, например тетрагидрат пербората натрия и/или

(м) смесь любых компонентов от (а) до (л).

Предпочтительными консервантами являются соединения четвертичного аммония, особенно хлорид бензалкония, цетримид и фенилэтиловый спирт. Если необходимо, к офтальмической композиции добавляли достаточное количество консерванта для обеспечения защиты против вторичных загрязнений в процессе применения, вызванных бактериями и грибками, например хлорид бензалкония и/или цетримид присутствуют в количестве приблизительно 0,001-0,02% или фенилэтиловый спирт присутствует в количестве приблизительно от 0,05 до 1%.

Композиции настоящего изобретения, особенно композиции в виде эмульсии, могут также включать подходящее количество, например от 1 до 10 вес.% наполняющего агента, например подходящий глицеринмоностеарат или смесь главным образом глицеринмоностеарата с различными количествами ди- и триацилглицеринами, такими как, например, глицеринмоностеарат 40-55, например, Geleola, который является смесью от 40 до 55 вес.% моноацилглицеринов, от 30 до 45 вес.% диацилглицеринов и от 5 до 15 вес.% триацилглицеринов, полученный частичным глицеролизом растительных масел, главным образом включающий триацилглицерины пальмитиновой и/или стеариновой кислот.

Композиции настоящего изобретения могут также включать офтальмически приемлемые комплексообразующие агенты, такие как

а) динатрийэтилендиаминтетраацетат, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA),

б) хелатирующие агенты, имеющие группы фосфоновой кислоты или фосфонатные группы, предпочтительно органофосфонаты, особенно аминотри (низший алкилен фосфоновые кислоты), такие как известные и коммерчески доступные от Monsanto Company, St. Louis, под торговой маркой Dequest^® или им подобные,

в) циклодекстрины, например α-, β- или γ-цикло декстрин, например алкилированные, гидроксиалкилированные, карбоксиалкилированные или алкилоксикарбонилалкилированные производные, или моно- или дигликозил-α-, β- или γ-циклодекстрин, моно- или димальтозил-α-, β- или γ-циклодекстрин или панозилциклодекстрин, например, такие как известные и коммерчески доступные под торговой маркой Cavamax^® или Cavasol^® от Wacker Chemie или

г) смесь компонентов от а) до в).

Композиции настоящего изобретения могут также включать антиоксиданты, такие как аскорбиновую кислоту, ацетилцистеин, цистеин, гидросульфит натрия, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол или альфа-токоферола ацетат.

Композиции настоящего изобретения могут также включать офтальмически приемлемые стабилизаторы, такие тиомочевина, тиосорбит, натрия диоктилсульфосукцинат или монотиоглицерин.

Композиции настоящего изобретения могут также включать буферы, такие как ацетатный, аскорбатный, боратный, гидрокарбонатный / карбонатный, цитратный, глюконатный, лактатный, фосфатный, пропионатный и ТРИС (трометамин) буфер. Трометаминовый и боратный буферы являются предпочтительными. Количество добавляемого буфера составляет, например, количество, которое необходимо для обеспечения и поддерживания физиологически приемлемого значения рН. Диапазон рН находится обычно в диапазоне от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8,5 и более предпочтительно от 6,5 до 8,2.

Ясно, что, хотя эксципиенты описаны выше в их конкретной функции, любой конкретный эксципиент может иметь альтернативные или множественные функции, например циклодекстрин или смесь циклодекстринов могут использоваться, например, в качестве стабилизатора, комплексообразующего агента и/или солюбилизатора.

Информация относительно свойств, описаний и характеристик эксципиентов приведена, например, в стандартных источниках, таких как Fiedler, Н.Р.; 1996; Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete; Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany) и Kibbe, A.H.; 2000; Handbook of Pharmaceutical Excipients, общая публикация Pharmaceutical Press, London (UK) и American Pharmaceutical Association, Washington (US), a также инструкции производителей, содержание которых включено здесь в качестве ссылки.

Предпочтительно, композиции настоящего изобретения не содержат такие компоненты, как отдушки или красители.

Предпочтительные композиции настоящего изобретения состоят главным образом из аскомицина, триглицерида со средней цепью, основания для мази и консерванта.

Композиции настоящего изобретения являются стабильными, что показано обычными испытаниями, например, при нестандартных условиях, таких как температурный цикличный анализ при 5-30°С или 40°С, если подходит, или в течение нескольких месяцев, например от 1 до 12 месяцев при 30°С. Подходящий температурный циклический анализ может проводиться, например, следующим способом: образцы сохраняли 12 часов при 5°С и затем 12 часов предпочтительно при 30°С или 40°С, если подходит (в зависимости от температуры плавления тестируемых мазей) в течение нескольких месяцев. Типом устройства является, например, Temperature Test Cabinet CTS T-40/25.

Офтальмические композиции настоящего изобретения могут быть получены обычным способом, например, смешивая предпочтительно порошок гамма-облученного аскомицина с соответствующими эксципиентами, например, смешивая порошок гамма-облученного аскомицина со стерильным отфильтрованным триглицеридом со средней цепью, частью основ для мази, например ланолином и/или жидким парафином, и с дополнительной масляной фазой, если она присутствует, и измельчением на шарики аскомицина в жидкой среде и затем асептичным добавлением содержащей аскомицин жидкой среды к матрице, содержащей стерильный консервант и оставшуюся часть основ для мази, например белый вазелин.

Также возможно, например, растворение аскомицина в предварительно нагретом триглицериде со средней цепью и добавление льющейся основы для мази с консервантом. После этого проводят заключительную стерильную фильтрацию через фильтр 0,22 микрона.

Альтернативно, аскомицин может быть растворен, например, в нагретом белом вазелине. Смесь может быть отфильтрована через фильтр 0,2 микрона, например Durapore^® мембранный фильтр, и охлаждена с последующим образованием суспензии. Суспензия может быть далее измельчена на шарики для однородного распределения аскомицина.

Композиции в виде эмульсий также могут быть получены обычным способом, например растворением предпочтительно порошка гамма-облученного аскомицина со стерильной отфильтрованной масляной фазой, особенно с триглицеридом со средней цепью, добавляя эмульсификатор и/или дополнительный эмульсификатор, и растворением указанной смеси в соответствующем количестве стерильной воды, используя обычные эмульсифицирующие устройства, например высокоскоростную мешалку или сверхзвуковой генератор и т.д.

Композиции согласно изобретению полезны для лечения воспалительных заболеваний, особенно блефарита, например хронического блефарита, например себорейного блефарита или аллергического блефарита, или стафилококкового блефарита.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию, как определено выше, для применения для лечения воспалительных заболеваний, особенно блефарита, например хронического блефарита, например себорейного блефарита или аллергического блефарита, или стафилококкового блефарита.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения воспалительных заболеваний, особенно блефарита, например хронического блефарита, например себорейного блефарита или аллергического блефарита, или стафилококкового блефарита, включающий местное нанесение определенной выше композиции на кожу нуждающегося в этом пациента.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение определенной выше композиции для получения лекарственного средства для местного нанесения на глаз, например на кожу века или на поверхность глаза нуждающегося в этом пациента.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение определенной выше композиции для получения лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний, особенно блефарита, например хронического блефарита, например себорейного блефарита или аллергического блефарита, или стафилококкового блефарита.

Применимость композиций согласно изобретению может быть проверена в стандартных клинических тестах, таких как изложенные ниже тесты.

Один тест на животных включает модифицированный тест Draize на трех кроликах-альбиносах, в котором показывается толерантность глазом после нанесения отдельной дозы 50 микролитров композиций настоящего изобретения на веко или глазную поверхность в течение 15 минут после применения, затем через 1, 2 и 7 дней. Толерантность была определена визуальной экспертизой, рассматривая следующие параметры: дискомфорт, который определяли миганием или частичным/полным закрытием глаза, продолжительность дискомфорта, выделения, покраснение конъюнктивы (конъюктива век и глазного яблока), хемоз конъюктивы (припухлость), степень замутненности роговой оболочки и области, включающей роговую оболочку, и патологическое влияние на радужную оболочку.

Было обнаружено, что композиции согласно изобретению являются эффективными, хорошо переносимыми и позволяют длительную обработку пациентов, например, страдающих хроническим блефаритом.

Точное количество аскомицина и вводимой композиции зависит от нескольких факторов, например желательной продолжительности лечения и скорости высвобождения аскомицина. Удовлетворительные результаты были получены на крупных млекопитающих, например человеке, с местным применением на обрабатываемое веко или на поверхность глаза в концентрации от 0,01 до 5 вес.% аскомицина один или несколько раз в день.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.

Пример от 1 до 5 (мази)

СоставПр.1Пр.2Пр.3Пр.4Пр.5Соединение А¹⁾0,3-0,50,3-0,50,3-0,50,3-0,50,5Miglyol 812¹⁾5050505050Фенилэтиловый спирт¹⁾0,50,5---Хлорид бензалкония¹⁾--0,0100,0150,010Шерстяной жир¹⁾-5-55Жидкий парафин¹⁾-----Белый вазелин¹⁾До 100До 100До 100До 100До 100Тест на предохраняющую эффективность     с консервантомUSP³⁾USP³⁾EurP"A"⁴⁾EurP"A"⁴⁾EurP"A"⁴⁾без консервантаНет данныхНет данныхНет данныхНет данныхНет данныхТолерантность глазомСредняяСредняяСредняяСредняяСредняя¹⁾ Количества в весовых процентах
³⁾ Соотносятся с критериями для противомикробной эффективности согласно Фармакопее США
⁴⁾ Соотносятся с критериями "А" для антимикробной эффективности согласно Европейской Фармакопее, глава 5.1.3

Пример от 6 до 9 (мази)

СоставПр.6Пр.7Пр.8Пр.9Соединение А¹⁾1,00,21,00,5-1,0Miglyol 812¹⁾1020-50Изопропил миристат--3,1-Фенилэтиловый спирт¹⁾0,5-0,50,5Хлорид бензалкония¹⁾-0,0150,010-Шерстяной жир¹⁾-6-10Микрокристаллический воск--12,913Жидкий парафин¹⁾-1033,522Белый вазелин¹⁾До 100До 100До 100До 100Тест на предохраняющую эффективность с консервантомEurP"A"⁴⁾EurP"A"⁴⁾----без консервантанет данныхнет данных  Толерантность глазомСредняяХорошая--¹⁾, ³⁾, ⁴⁾ такие же, как в примерах от 1 до 5
Пример 10 (композиции в виде эмульсии) Композиция0,3% Соединение А 15,0% Триглицериды со средней цепью 2% Лауроилмакрогологлицериды 3% Пегоксол 7 стеарат (Tefose 63) 3% Глицеринмоностеарат 40-55 (Geleol) 1,25% Пропиленгликоль 0,5% Фенилэтиловый спирт до 100% ВодаВид /способРаствор

Количества в весовых процентах

Соединение А растворяли в масляной фазе, включающей триглицериды со средней цепью. Затем добавляли водную фазу и смесь гомогенизировали на гомогенизаторе Ultra Turax при 11000 оборотах в минуту приблизительно в течение 30 секунд и затем перемешивали при 700 оборотах в минуту приблизительно в течение 15 минут.

Полученная композиция проявляет среднюю толерантность глазом, которая доказана на животной модели и отвечает требованиям, определенным в Европейской Фармакопее (Eur. Ph.) как критерий В для офтальмического состава. Эмульсия стабильна при комнатной температуре в течение по крайней мере 10 месяцев (не происходит разделение фаз).

Композиция / Пример1112   Ингредиенты в вес.%  Соединение А0,300,30Miglyol 81250,0050,00Белый вазелин42,7043,05Микрокристаллический воск6,006,00Хлорид бензалкония--Хлорбутанол--Фенилэтиловый спирт1,000,5Метилпарабен-0,1Пропилпарабен-0,05ВидБелая мазьБелая мазь

Настоящее изобретение относится к применению местной офтальмической композиции, включающей аскомицин и носитель. Носитель включает триглицерид жирной кислоты со средней цепью, представляет основу для мази, а также может включать воду и эмульсификатор, консервант. Изобретение обеспечивает применение композиции для приготовления лекарственного средства для лечения себорейного, аллергического и стафилоккокового блефарита. 11 з.п. ф-лы.

1. Применение офтальмической композиции, включающей аскомицин и носитель, включающий триглицерид со средней цепью для приготовления лекарственного средства для лечения блефарита.2. Применение композиции по п.1, при котором указанный аскомицин представляет собой 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин.3. Применение композиции по п.1, при котором указанный носитель также включает основу для мази.4. Применение композиции по п.1, при котором указанный носитель включает воду и эмульсификатор.5. Применение композиции по п.4, при котором указанный эмульсификатор представляет собой этоксилированную C₁₆-С₁₈алкилкарбоновую кислоту.6. Применение композиции по п.4, при котором указанный эмульсификатор представляет собой Пегоксол 7 стеарат (Tefose 63).7. Применение композиции по п.4 в форме эмульсии масло-в-воде.8. Применение композиции по п.1 в форме мази.9. Применение композиции по п.1, при которой композиция также включает консервант.10. Применение композиции по п.9, при котором указанный консервант выбран из группы, состоящей из

(а) соединения четвертичного аммония, такого как, например, хлорид бензалкония (хлорид N-бензин-N-(C₈-C₁₈-алкил)-N, N-диметиламмония), хлорид бензоксония, хлорид бензетония, цетримид (бромид гексадецилтриметиламмония), хлорид сепазония, хлорид цетилпиридиния, бромид домифена (Bradosol®) или им подобных,

(б) алкил-ртутных солей тиосалициловой кислоты, таких как, например, тиомерсал, фенилртутный нитрат, фенилртутный ацетат или фенилртутный борат,

(в) парабенов, таких как, например, метилпарабен или пропилпарабен,

(г) спиртов, таких как, например, хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт,

(д) бигуанидных производных, таких как, например, хлоргексидин- или полигексаметиленбигуанид, (е) пербората натрия,

(ж) имидазолидинилмочевины, известной и коммерчески доступной под торговой маркой Germal® II,

(з) сорбиновой кислоты,

(и) стабильных оксихлорных комплексов, таких как известные и коммерчески доступные под торговой маркой Purite®,

(к) полигликольполиаминовых конденсированных смол, таких как

известные и коммерчески доступные, например, под торговой маркой Polyquart® от Henkel KGaA,

(л) стабилизаторов перекиси водорода, полученных из источника перекиси водорода для обеспечения эффективного следового количества полученной перекиси водорода, например тетрагидрат пербората натрия, и/или

(м) смеси любых компонентов от (а) до (л).