Настоящее изобретение относится к офтальмическим композициям и, в частности, к местнодействующей офтальмической композиции, содержащей полиафроновую дисперсию. Настоящее изобретение также относится к способам получения офтальмических композиций, к офтальмическим композициям для применения в лечении глаз человека и/или животного путем местного нанесения. Настоящее изобретение также относится к устройству для дозирования офтальмической композиции по каплям.

Офтальмические композиции для применения в лечении глаз известны из уровня техники. Такие композиции могут, например, содержать фармацевтически активные агенты и применяться для лечения конкретных заболеваний глаз. Альтернативно или дополнительно эти композиции могут использоваться в качестве растворов, заменяющих слезы.

Когда офтальмические композиции включают фармацевтически активные агенты и/или вспомогательные вещества, то при местном нанесении этих композиций на глаза иногда наблюдаются нежелательные побочные эффекты. Такие нежелательные побочные эффекты могут быть связаны с дозировкой и/или продолжительностью лечения и/или силой действия активного агента. Кроме того, эффективность лечения может быть снижена, если достаточное (например, терапевтически активное) количество активного агента не сможет проникнуть в глаз при лечении. Например, если композиция является недостаточно вязкой при нанесении на глаз, то она может стекать с глаза, до того как терапевтически эффективное количество активного агента проникло в поверхность глаза. Альтернативно и/или дополнительно эффективность лечения может быть снижена, если концентрация фармацевтически активного агента в композиции является настолько низкой, что для введения терапевтически эффективного количества агента пациенту необходимо проводить лечение повторными дозами. В таких случаях эффективность лечения будет зависеть от соблюдения конечными потребителями специальной схемы лечения. Это может быть нежелательно, так как соблюдения конечными потребителями такой схемы может быть менее чем удовлетворительным.

Одной целью настоящего изобретения является преодоление или решение проблем офтальмических композиций предшествующего уровня техники или, по меньшей мере, создание им коммерчески применимой альтернативы. Альтернативной и/или дополнительной целью является создание офтальмической композиции, которая является более дешевой в производстве и/или более эффективной, чем известные офтальмические композиции.

В первом аспекте настоящее изобретение относится к офтальмической композиции, содержащей полиафроновую дисперсию. Предпочтительно, офтальмическая композиция предназначена для местного нанесения на глаз человека и/или животного. Предпочтительно, она представляет собой местнодействующую офтальмическую композицию.

Настоящее изобретение будет описано далее. В следующих параграфах различные аспекты настоящего изобретения определены более подробно. Каждый определенный таким образом аспект может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если явно не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или преимущественный, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными как предпочтительные или преимущественные.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к офтальмической композиции по любому из предшествующих пунктов для применения в лечении глаз человека и/или животного путем местного нанесения.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения описанной здесь офтальмической композиции, включающему следующие стадии:

(i) получение гидрофильного растворителя;

(ii) получение гидрофобного растворителя;

(iii) смешивание гидрофильного растворителя с гидрофобным растворителем в соответствующих условиях для образования композиции, содержащей полиафроновую дисперсию;

где гидрофильный растворитель и/или гидрофобный растворитель содержит поверхностно-активное вещество;

и где гидрофильный растворитель и/или гидрофобный растворитель в некоторых случаях содержит фармацевтически активный агент.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к устройству для дозирования композиции по каплям, данное устройство имеет контейнер, содержащий описанную композицию.

Одной целью настоящего изобретения является создание офтальмической композиции, схема лечения, с использованием которой лучше соблюдается пациентом, и которая после нанесения имеет уменьшенные нежелательные побочные эффекты по сравнению с известными композициями. Также желательным является создание офтальмической композиции, содержащей фармацевтически активный агент, где при лечении пациента этой офтальмической композицией проникновение фармацевтически активного агента из офтальмической композиции больше, чем проникновение фармацевтически активных агентов из известных офтальмических композиций.

Некоторые преимущества применения полиафроновой дисперсии в описанных офтальмических композициях по сравнению с известными офтальмическими композициями, в частности по сравнению с композициями, содержащими эмульсии, могут быть кратко сформулированы следующим образом:

- более низкие уровни поверхностно-активных веществ,

- повышенная безопасность,

- более высокие уровни масел,

- более удобное и более контролируемое производство,

- более стабильная форма - легко охарактеризовать в требуемом стандарте,

- контролируемый и единообразный размер капли,

- широкий выбор масел,

- разнообразные фармацевтически активные агенты, каждый в своем масле,

- повышенная стабильность чувствительных к внешним воздействиям фармацевтически активных агентов,

- контролируемая реология, независимая от состава дисперсии,

- более низкие уровни консервантов,

- стабильный размер капли после существенного разбавления.

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что одним из преимуществ применения полиафроновых дисперсий в офтальмических композициях является возможность постоянно контролировать размер капли (и, например, размер дисперсных фаз), реологию, уровни поверхностно-активных веществ и компонентов, составляющих композиции. Это делает возможным получение композиции с улучшенной или приемлемой переносимостью конечным потребителем. Рецептуры композиций могут быть специально составлены таким образом, чтобы они не содержали раздражающих компонентов, таких как высокие уровни поверхностно-активных веществ, имели низкое содержание консервантов и/или включали в себя благотворно действующие компоненты. Они также обеспечивают возможность создания композиций, имеющих высокие концентрации фармацевтически активных агентов и/или добавок. Это возможно, благодаря тому, что фармацевтически активные агенты и/или добавки могут находиться или в гидрофобной фазе и/или в гидрофильной фазе, дисперсной фазе и/или непрерывной фазе полиафроновой дисперсии или в них обеих в зависимости, например, от их растворимости. Это в частности целесообразно в тех случаях, когда количество фармацевтически активного агента в композиции может быть увеличено так, что с каждым нанесением композиции на глаз вводится повышенный уровень фармацевтически активного агента. Это означает, что возможно уменьшить частоту нанесения композиции, что может способствовать соблюдению пациентом схемы лечения и/или повысить эффективность лечения заболевания глаз.

Описанные офтальмические композиции также обладают преимуществом потенциального обеспечения более высоких уровней фармацевтически активного агента в композициях по сравнению с известными офтальмическими композициями. Это может оказаться возможным, например, если активное вещество растворимо (или, по меньшей мере, частично растворимо) в дисперсной (предпочтительно масляной) фазе полиафроновой дисперсии. Полиафроновая дисперсия может иметь высокие уровни содержания масла и при этом оставаться стабильной по сравнению с другими композициями, например, даже содержащими эмульсии.

Описанные офтальмические композиции также обеспечивают эффективную и предпочтительно улучшенную доставку фармацевтически активных агентов и/или добавок к глазу. Это может быть достигнуто, благодаря улучшенному проникновению.

Предпочтительно, офтальмические композиции являются стабильными и/или обладают улучшенной стабильностью по сравнению с известными продуктами. Предпочтительно, композиции являются стабильными в течение продолжительного периода времени, например в течение 3 месяцев, 6 месяцев или 9 месяцев или от 12 до 24 месяцев. Предпочтительно, композиции являются стабильными, например, когда они хранятся в герметичных условиях в окончательной упаковке в течение, по меньшей мере, 3 месяцев, более предпочтительно, по меньшей мере, 6 месяцев при температуре от 3 до 5°C или от 20 до 25°C. Когда в композициях присутствует фармацевтически активный агент, предпочтительно, чтобы количество каждого активного агента не уменьшалось более чем на 5% по массе от изначального содержания на дату начала хранения при измерении после 3 месяцев хранения. Известные продукты разложения этих активных веществ, если любые из них присутствуют, суммарно составляют не более 5% от исходного содержания активного веществ на основе измерений площади под кривой, например, при помощи ВЭЖХ-анализа или другого подходящего аналитического метода, известного из уровня техники.

Предпочтительно, описанная здесь офтальмическая композиция обладает, по меньшей мере, одним или несколькими следующими преимуществами по сравнению с известными офтальмическими композициями, которые могут, например, способствовать улучшению соблюдения пациентом схемы лечения:

a) удобство (например, уменьшенная частота приема путем составления комбинаций фармацевтически активного агента(ов));

b) эффективность (например, улучшенное проникновение, которое повышает эффект при неизменной концентрации или сохраняет эффект при более низкой концентрации); и

c) безопасность (лучшая переносимость, например, за счет уменьшения содержания раздражающих вспомогательных веществ и/или фармацевтически активного агента(ов) в рецептуре).

Кроме того, в описанных здесь офтальмических композициях описанные эффекты достигаются при низких уровнях поверхностно-активных веществ. Это является предпочтительным, так как поверхностно-активные вещества могут являться раздражителями.

В следующем описании значения используемых терминов являются следующими: гидрофильная фаза или растворитель означает жидкую фазу, содержащую воду, содержащую воду вместе с другими смешивающимися с водой жидкостями, или содержащую неводную жидкость, которая смешивается с водой. Гидрофобная фаза или растворитель означает фазу, содержащую фармацевтически приемлемые жидкости, такие как масла, которые не смешиваются или практически не смешиваются с гидрофильной фазой. Термин «несмешивающиеся жидкости» означает, что при смешивании вместе они разделяются с образованием двух явно отдельных жидких фаз, имеющих хорошо выраженную границу раздела. Термин «практически несмешивающиеся» означает, что две жидкости при смешивании как указано выше имеют хорошо выраженную границу раздела между двумя фазами, где каждая фаза может, тем не менее, содержать небольшие количества растворенных молекул другой фазы.

Полиафроновая дисперсия включает в себя непрерывную фазу, дисперсную фазу и поверхностно-активное вещество. Следует понимать, что, как правило, полиафроновая дисперсия включает в себя одну непрерывную фазу и несколько дисперсных фаз. Полиафроновая дисперсия может включать в себя гидрофобную дисперсную фазу и гидрофильную непрерывную фазу. В другом варианте полиафроновая дисперсия может включать в себя гидрофильную дисперсную фазу и гидрофобную непрерывную фазу.

Используемый здесь термин «полиафроновая дисперсия» означает определенный тип дисперсии гидрофильной жидкости в гидрофобной жидкости или гидрофобной жидкости в гидрофильной жидкости, которая включает в себя (а) смешивающуюся фазу гидрофильной жидкости, (b) вторую гидрофобную фазу, несмешивающуюся или практически несмешивающуюся с первой фазой, и (с) одно или несколько поверхностно-активных веществ, где диспергированная или дисперсная фаза имеет форму мелких капель (например, с микронным или субмикронным диаметром, но, как правило с диаметром, по меньшей мере, 1 микрон), и вся система обладает следующими характеристиками, отличающими полиафроновые дисперсии от стандартных или обычных эмульсий и других типов дисперсий.

1. Данные дисперсии способны существовать в устойчивой форме, в которой объемная доля дисперсной фазы (Φ_ip) превышает 0,7 и может достигать 0,97. (Φ_ip означает объемное отношение дисперсной фазы к непрерывной фазе, выраженное в виде доли.)

2. Полиафроновые дисперсии, в которых Φ_ip превышает 0,7, при рассмотрении под микроскопом представляют собой совокупность отдельных капель, расположенных в непосредственной близости друг от друга в виде многогранников, напоминая по своему виду газовую пену. В такой форме данная дисперсия обладает гелеподобными свойствами и называется гелевая полиафроновая дисперсия (ГПД).

3. Стабильные полиафроновые дисперсии могут быть получены при концентрации поверхностно-активного вещества менее 3%, как правило, менее 2% по массе от массы всей композиции.

4. Гелевые полиафроновые дисперсии (описанные выше в пункте 2) могут быть разбавлены до любой степени путем добавления дополнительного количества непрерывной фазы без добавления дополнительного количества поверхностно-активного вещества, когда гелеподобные свойства исчезают. При уменьшении значения Φ_ip ниже 0,7 отдельные капли дисперсной фазы отделяются друг от друга, принимая форму сферических капель, которые остаются стабильными и интактными, но которые, тем не менее, могут объединяться в слабые комплексы и флотировать вверх или погружаться вниз на дно разбавленной дисперсии (в зависимости от относительных плотностей двух фаз). В этом разбавленном виде каждая капля определяется как афрон коллоидной жидкости (АКЖ). Простое встряхивание разбавленной дисперсии сразу же вызывает повторное образование гомогенной устойчивой дисперсии афронов коллоидной жидкости.

Каждая из вышеуказанных характеристик, как в отдельности, так и в комбинации позволяет четко отделить полиафроновые дисперсии настоящего изобретения от стандартных эмульсий и других типов дисперсий, которые не обладают всеми вышеописанными характеристиками. Полиафроновые дисперсии описаны в приведенных ниже литературных источниках Sebba: «Biliquid Foams», J. Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474 и «The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film», Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396, Hicks «Investigating the Generation, Characterisation, and Structure of Biliquid Foams», PhD Thesis, University of Bristol, 2005, Crutchley «The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films», PhD Thesis, The University of Leeds, 2006 и Lye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136. Афроны также раскрыты в патенте США US-A-4486333 и публикации международной заявки WO 97/32559.

Полиафроновые дисперсии иногда определяются как «вспененные бинарные жидкости», «эмульсии с высоким содержанием дисперсной фазы (HIPE)», «эмульсии с высоким отношением дисперсной фазы (HIPRE)» и «гелевые эмульсии». В патенте США No.5573757 композиция, содержащая полиафроновую дисперсию, описана как «вязкоупругий гель». Все описания, которые относятся к дисперсиям, обладающим вышеуказанными характеристиками, относятся к полиафроновым дисперсиям в значении, использованном в настоящем изобретении.

Термин «местнодействующая композиция» и термин «препарат для наружного применения» используются в настоящем изобретении взаимозаменяемо. Когда местнодействующая композиция содержит активный ингредиент(ы), он относится к композиции, составленной таким образом, что активный ингредиент(ы) этой композиции может быть нанесен путем непосредственного введения на поверхность глаза, с которой происходит высвобождение количества активного ингредиента(ов). Примеры препаратов для наружного применения включают без ограничений лосьоны, спреи, гидрогели, аэрозоли, пены, мази, кремы, гели, пасты и тому подобное. Термин «местнодействующая», когда он используется здесь описания доставки, введения или нанесения композиции настоящего изобретения, предназначен для указания на то, что композиция доставляется, вводиться или наносится непосредственно на предназначенный для этого участок (т.е. на глаз) для оказания воздействия, ограниченного этим участком. Предпочтительно, местное введение осуществляется без сколько-нибудь существенного поступления компонентов композиции в кровоток субъекта (чтобы избежать системного воздействия). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения местное введение осуществляется без сколько-нибудь существенного поступления компонентов композиции в ткани глаза субъекта, такие как водянистая влага и ткани роговицы и конъюнктивы.

Предпочтительно, композиция наносится непосредственно на роговицу и/или вводится по каплям в переднюю часть глаза. Композиция может вводиться для оказания благоприятного терапевтического эффекта на другие части глаза, например, бокаловидные клетки, слезные железы, сальные железы и/или носослезные протоки.

Используемый термин «неинвазивный» относится к способу или пути введения, при котором не происходит прорыв или прокол (например, механическим способом) биологической мембраны, к которой доставляется композиция, в некоторых случаях содержащая фармацевтически активный агент. Предпочтительно, описанная здесь офтальмическая композиция вводится при помощи неинвазивных способов или процедур.

Термин «офтальмическая», используемый в настоящем изобретении по отношению к композиции, относится к композиции предназначенной для введения в глаз, которая предпочтительно оказывает фармацевтическое действие, предпочтительно на глаз.

Термины «терапевтический агент», «лекарственный препарат» и «фармацевтически активный агент» используются в настоящем изобретении взаимозаменяемо. Они относятся к веществу, молекуле, химическому соединению, агенту, фактору или композиции, эффективным при лечении заболевания или состояния.

Описанные здесь офтальмические композиции могут быть приготовлены с использованием любых фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ, пригодных для местного нанесения на поверхность глаза.

В одном варианте осуществления изобретения описанная офтальмическая композиция не предназначена ни для применения в слезозаменяющей терапии, ни для применения в качестве заменителя слез, для применения в качестве раствора, заменяющего слезы. В одном варианте осуществления изобретения описанная здесь офтальмическая композиция предназначена для применения в лечении заболеваний глаз при условии, что она не предназначена для применения в лечении синдрома сухого глаза. Предпочтительно, описанная здесь офтальмическая композиция содержит фармацевтически активный агент и предназначена для применения в лечении заболеваний глаз человека и/или животных, которые поддаются лечению путем местного нанесения указанного фармацевтически активного агента.

Как описано выше, полиафроновая дисперсия содержит непрерывную фазу, по меньшей мере, одну дисперсную фазу и поверхностно-активное вещество. Полиафроновая дисперсия может содержать гидрофобную дисперсную фазу (как правило, несколько гидрофобных дисперсных фаз) и гидрофильную непрерывную фазу. В другом варианте полиафроновая дисперсия может содержать гидрофильную дисперсную фазу (как правило, несколько гидрофильных дисперсных фаз) и гидрофобную непрерывную фазу.

Предпочтительно, дисперсная фаза содержит гидрофобный растворитель, и непрерывная фаза содержит гидрофильный растворитель. Предпочтительно, дисперсная фаза является гидрофобной дисперсной фазой, содержащей один или несколько гидрофобных растворителей и практически не содержащей гидрофильных растворителей. Предпочтительно, непрерывная фаза является гидрофильной непрерывной фазой, содержащей один или несколько гидрофильных растворителей и практически не содержащей гидрофобных растворителей. Как правило, в композиции присутствует несколько дисперсных фаз.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения непрерывная фаза содержит гидрофобный растворитель, а дисперсная фаза содержит гидрофильный растворитель. Предпочтительно, непрерывная фаза является гидрофобной непрерывная фазой, содержащей один или несколько гидрофобных растворителей и практически не содержащей гидрофильных растворителей. Предпочтительно, дисперсная фаза является гидрофильной дисперсной фазой, содержащей один или несколько гидрофильных растворителей и практически не содержащей гидрофобных растворителей. Как правило, в композиции присутствует несколько дисперсных фаз.

Дисперсная фаза предпочтительно является существенно гидрофобной дисперсной фазой, общеизвестной как масляная дисперсная фаза. Предпочтительно, гидрофобная фаза, которая предпочтительно является дисперсной фазой, содержит фармацевтически приемлемую масляную фазу.

Примеры масел, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают в себя миндальное масло, масло бабассу, масло семян черной смородины, масло бурачника, масло канолы, касторовое масло, кокосовое масло, масло печени трески, кукурузное масло, хлопковое масло, масло энотеры, рыбий жир, масло из виноградных косточек, горчичное масло, овсяное масло, оливковое масло, пальмоядровое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, рапсовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло печени акулы, сквалан, соевое масло, подсолнечное масло, масло грецкого ореха, масло зародышей пшеницы, гидрированное касторовое масло, гидрированное кокосовое масло, гидрированное хлопковое масло, гидрированное пальмовое масло, гидрированное соевое масло, частично гидрированное соевое масло, гидрированное растительное масло, изопропилмиристат, изопропилизостеарат, изопропилпальмитат, модифицированные триглицериды, глицериды каприловой/каприновой кислоты, триглицериды каприловой/каприновой кислоты, фракционированные триглицериды, глицерилтрикапрат, глицерилтрикапроат, глицерилтрикаприлат, глицерилтрикаприлат/капрат, глицерилтрикаприлат/капрат/лаурат, глицерилтрикаприлат/капрат/линолеат, глицерилтрикаприлат/капрат/стеарат, глицерилтрилаурат, глицерилтрилинолеат, глицерилтрилиноленат, глицерилтриолеат, глицерилтриундеканоат, глицериды линолевой кислоты, насыщенные полигликозилированные глицериды, синтетические среднецепочечные триглицериды, содержащие, главным образом, цепи С₈-С₁₂ жирных кислот, среднецепочечные триглицериды, длинноцепочечные триглицериды, модифицированные триглицериды, фракционированные триглицериды, силиконы, фосфолипиды и их смеси.

Используемые здесь длинноцепочечные триглицериды включают в себя гликолевые сложные триэфиры, в которых кислотные группы представляют собой насыщенные, мононенасыщенные или полиненасыщенные жирные кислоты с цепью, содержащей от 14 до 20 атомов углерода. Типичные жирнокислотные группы представляют собой олеиновую кислоту, стеариновую кислоту и линолевую кислоту.

Соответственно, гидрофобная фаза содержит один или несколько моноглицеридов, диглицеридов, триглицеридов или их смеси. Предпочтительно, один или несколько моноглицеридов, диглицеридов, триглицеридов являются гликолевыми сложными эфирами жирных кислот, содержащих от 6 до 22 атомов углерода.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения гидрофобная фаза выбрана из группы, состоящей из касторового масла, длинноцепочечных триглицеридов, среднецепочечных триглицеридов, минерального масла, силиконов, фосфолипидов, моно- и диглицеридов и смесей двух или более из них.

Предпочтительно, композиция содержит одну или несколько жирных кислот, содержащих от 6 до 22 атомов углерода. Более предпочтительно, композиция содержит омега-3 жирные кислоты. Омега-3 жирные кислоты представляют собой длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (с длиной цепи 18-22 атома углерода) с первой из двойных связей («ненасыщенность»), начиная с третьего с метильного конца молекулы атома углерода. Они называются «полиненасыщенными», так как их молекулы имеют две или более двойных связей «ненасыщенностей» в своей углеводной цепи. Они называются «длинноцепочечными» жирными кислотами, так как их углеродный скелет имеет, по меньшей мере, 18 атомов углерода. Кроме стеаридоновой кислоты («СДК») семейство омега-3 жирных кислот включает в себя альфа-линоленовую кислоту («АЛК»), эйкозатетраеновую кислоту («ЭТК»), эйкозапентаеновую кислоту («ЭПК»), докозапентаеновую кислоту («ДПК») и докозагексаеновую кислоту («ДГК»).

Предпочтительно, офтальмическая композиция не содержит фторуглеродное и/или силиконовое масло.

Дисперсная фаза может, например, оказывать смягчающее, окклюзионное, увлажняющее, кондиционирующее или другое косметическое или фармацевтическое благоприятное действие на глаз. Она может также повышать вязкость композиции и может придавать растворимость активному веществу или активным веществам. Она может содержать материалы, обеспечивающие согревающий или охлаждающий эффект при нанесении на глаз (например, капсаицин или ментол).

Композиция может содержать, по меньшей мере, 5% по массе дисперсной фазы, более предпочтительно, по меньшей мере, 2% по массе дисперсной фазы от массы всей композиции.

Композиция может содержать менее 15% по массе дисперсной фазы, более предпочтительно, менее 5%, менее 4%, менее 2%, менее 1%, менее 0,5%, по массе дисперсной фазы от массы всей композиции. В отличие от местнодействующих композиций для применения на коже, в которых предпочтительно иметь высокие уровни содержания дисперсной фазы (предпочтительно масляной фазы), в описанных офтальмических композициях, в некоторых вариантах осуществления изобретения, предпочтительным является содержание гораздо более низких уровней. Так как глаз является очень чувствительным, когда активный агент присутствует в композиции, то низкие уровни активных агентов, как правило, являются достаточными для лечения состояний глаза. Одним преимуществом использования полиафроновых дисперсий является то, что в отличие от эмульсий низкий процент (такой как указан выше) дисперсных фаз может присутствовать в композиции, и при этом она может оставаться стабильной. Полиафроновые дисперсии способны выдерживать высокие уровни разбавления. Предпочтительно, дисперсная фаза включает в себя фармацевтически приемлемое масло.

Гидрофильная фаза (которая может представлять собой непрерывную фазу) может содержать или в основном состоять из фармацевтически приемлемой жидкости, которая смешивается или в значительной степени смешивается с водой, предпочтительно это химическое соединение формулы R₁-OH, где R₁ представляет собой C₁-C₁₀ алкил, и/или химическое соединение формулы HO-R₂-H, где R₂ представляет собой -(C₂H₄)_n или -(C₃H₆)_n, где n равно от 1 до 100, предпочтительно от 1 до 25. R₁ и R₂ могут быть линейными или разветвленными. Предпочтительно, R₁ представляет собой C₁-C₄ алкил. n предпочтительно равно от 1 до 25. Предпочтительно, гидрофильная фаза содержит пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, этанол, изопропиловый спирт или их смесь. Когда гидрофильная фаза содержит полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль предпочтительно представляет собой полиэтиленгликоль, который является жидким при комнатной температуре (20°C). Полиэтиленгликоль может, например, содержать от 1 до 12 мономеров этиленоксида или пропиленоксида и/или иметь молекулярную массу до 600.

Следует понимать, что могут использоваться другие подходящие гидрофильные растворители.

Композиция может содержать, по меньшей мере, 95% по массе непрерывной фазы, более предпочтительно, по меньшей мере, 98% по массе непрерывной фазы от массы всей композиции.

Предпочтительно, офтальмическая композиция содержит воду. Предпочтительно, гидрофильная фаза представляет собой или содержит воду. Композиции настоящего изобретения могут быть неводными, практически неводными или водными.

Используемый здесь термин «неводная» означает композицию, которая совершенно не содержит воды и не содержит намеренно добавляемой воды. Предпочтительно, «неводная» композиция в используемом здесь значении содержит менее 0,5% по массе воды от массы всей композиции, более предпочтительно менее 0,2% по массе воды, наиболее предпочтительно менее 0,1% по массе воды от массы всей композиции.

Используемый здесь термин «практически неводная» означает композицию, содержащую менее 5% по массе, более предпочтительно менее 4,5% по массе воды от массы всей композиции.

Используемый здесь термин «водная» означает композицию, содержащую, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10% или, по меньшей мере, 15% по массе воды от массы всей композиции.

В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит, по меньшей мере, 85% по массе воды, по меньшей мере, 90% по массе воды, по меньшей мере, 95% по массе воды или, по меньшей мере, 98% по массе воды от массы всей композиции. Может быть предпочтительным, чтобы композиция содержала высокие уровни воды, если композиция наносится на глаз без дополнительного разбавления. Кроме того, высокие уровни содержания воды снижают потенциальный риск раздражения глаза, вызываемого другими компонентами, присутствующими в композиции.

В композиции могут присутствовать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Значение pH композиции и предпочтительно значение pH гидрофильной фазы (которая предпочтительно является непрерывной фазой) предпочтительно составляет от 3,5 до 9 или от 5 до 8, однако более предпочтительное значение pH составляет от 6 до 7,5. Следует понимать, что любая подходящая кислота или основание могут использоваться для доведения pH до необходимого значения или диапазона значений pH. Предпочтительно, значение pH гидрофильной фазы при необходимости доводится после добавления гидрофобной фазы (фаз). Значение pH композиции может быть доведено после добавления полиафроновой дисперсии. Как правило, значение pH композиции необходимо повышать путем добавления основания, в качестве которого может использоваться гидроксид натрия. Преимущественно и предпочтительно значение pH композиции может быть стабилизировано путем включения в водную фазу подходящего буфера. Подходящие буферные системы, имеющие значение pH в указанном диапазоне, хорошо известны специалистам в данной области техники и включают в себя, например, натрий-цитратный буфер.

Поверхностно-активное вещество(а), используемое в настоящем изобретении, может быть введено в одну или обе фазы полиафроновой дисперсии. Поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из неионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, анионных поверхностно-активных веществ, цвиттерионных поверхностно-активных веществ и смесей двух или более из них.

В одном варианте осуществления изобретения полиафроновая дисперсия предпочтительно содержит, по меньшей мере, одно неионное поверхностно-активное вещество. Предпочтительно, по меньшей мере, одно неионное поверхностно-активное вещество присутствует в гидрофильной и/или гидрофобной фазе настоящего изобретения. Полиафроновая дисперсия может содержать дополнительные неионные и/или ионные поверхностно-активные вещества.

Подходящие поверхностно-активные вещества включают в себя простой алкиловый эфир полигликоля, сложный алкиловый эфир полигликоля, этоксилированный спирт, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, сложный эфир полиэтилена и жирной кислоты, ионное или неионнное поверхностно-активное вещество, аддукт гидрированного касторового масла/полиоксиэтиленгликоля, содержащий от 25 до 60 этоксильных групп, аддукт касторового масла/полиоксиэтиленгликоля, содержащий от 25 до 45 этоксильных групп, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты (например, Спан 20 или Спан 80), блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида (например, Плюроник L121 или Плюроник F68) или их смесь.

Подходящие неионные поверхностно-активные вещества включают в себя полоксамеры, тилоксапол, полисорбаты, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, сложные эфиры сорбитана и смеси двух или более из них.

Подходящие катионные поверхностно-активные вещества включают в себя гексадецилтриметиламмоний бромид, ЦТАБ и смеси двух или более из них.

Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают в себя лаурилэфирсульфат натрия ЛЭСН, лаурилсульфат натрия и смеси двух или более из них.

Подходящие цвиттерионые поверхностно-активные вещества включают в себя такие вещества, как фосфолипиды, например лецитин, дипальмитоилфосфатидилхолин (ДПФХ) и смеси двух или более из них.

Предпочтительно, композиция настоящего изобретения не содержит фторированное поверхностно-активное вещество. Предпочтительно, композиция не содержит поверхностно-активное вещество, которое содержит атом фтора. Еще более предпочтительно, описанная здесь композиция не содержит фторированное поверхностно-активное вещество, полученное в соответствии с общей формулой: R_F-R_pol, где R_F представляет собой линейную или разветвленную перфторалкильную группу, имеющую более 5 атомов углерода, и R_pol представляет собой полярный углеводородный остаток, который содержит, по меньшей мере, одну функциональную группу, выбранную из серии: CO-NH(R), CO-NH(R)₂, COO-COOR, SO₃-, SO₂-N(R)₂, CH2-O-, R, PO₂H, PO₃H₂, где R представляет собой алкил.

Предпочтительно, поверхностно-активные вещества представляют собой неионные, негалогенированные поверхностно-активные вещества. Было обнаружено, что полиафроновые дисперсии, содержащие неионные галогенированные поверхностно-активные вещества (и в частности те, которые упоминались выше) могут распадаться при напряжении сдвига (что приводит к необратимому разложению полиафрона), вызываемом миганием века, когда композиция находится на глазу. В частности, это может быть в случае, когда полиафроновые дисперсии были образованы через промежуточную газовую пену. В отличие от этого авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что неионные, негалогенированные поверхностно-активные вещества и/или полиафроны, полученные с помощью описанных ниже способов, которые не требуют образования промежуточной газовой пены, как правило, не распадаются при напряжении сдвига, вызываемом миганием века, когда композиция находится на глазу. Это показано на Фигуре 1. В некоторых случаях является предпочтительным, чтобы композиция и поверхностно-активное вещество оставались интактными в условиях напряжения сдвига, существующих в глазу. Это особенно предпочтительно, когда композиция содержит фармацевтически активный агент. Когда композиция содержит фармацевтически активный агент, одним преимуществом настоящего изобретения является то, что этот активный агент может высвобождаться из офтальмической композиции контролируемым образом, например, путем диффузии из полиафроновой дисперсии (и, как правило, путем диффузии из гидрофобной, предпочтительно масляной фазы). Если полиафроновая дисперсия распадается в условиях сдвига, существующих в глазу, то фармацевтически активный агент не доставляется контролируемым образом с течением времени. Вместо этого, активное вещество быстро высвобождается в глаз, когда полиафроновая дисперсия необратимо распадается. В отличие от этого, предпочтительным является, если активное вещество высвобождается контролируемым образом с течением времени. Другим преимуществом того, что полиафрон не распадается под действием сдвига, является уменьшение риска повреждения композиции во время транспортировки и хранения. Еще одним преимуществом того, что полиафроновая дисперсия не распадается (или практически не распадается) в существующих в глазу условиях, является уменьшение риска выпадения в осадок растворенного и/или диспергированного в ней фармацевтически активного агента. Если, например, фармацевтически активный агент растворен и/или диспергирован в дисперсной фазе (предпочтительно гидрофобной (предпочтительно масляной) фазе) композиции, и полиафрон распадается в существующих в глазу условиях сдвига, то фармацевтически активный агент может выпадать в осадок, и поэтому он быстро попадает из полиафроновой дисперсии в глаз. Риск выпадения в осадок уменьшается путем контролируемого высвобождения фармацевтически активного агента из полиафроновой дисперсии, когда она остается интактной в глазу.

Примеры классов поверхностно-активных веществ, которые особенно пригодны для использования в настоящем изобретении, включают в себя: сложные эфиры полиэтиленгликольсорбитана и жирной кислоты (Твины, например, Твин 20 (полиоксиэтилен (20) монолаурат), Твин 60 (полиоксиэтилен (20) моностеарат), Твин 80 (полиоксиэтилен (20) моноолеат)); сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (Спаны, например, Спан 20 (сорбитан монолаурат), Спан 40 (сорбитан монопальмитат), или Спан 80 (сорбитан моноолеат)); простые эфиры полиэтиленгликоля и жирной кислоты (Бриджи, например, Бридж 35 (полиоксиэтилен (20) лауриловый эфир), Бридж 58 (полиоксиэтилен (20) цетиловый эфир)); сложные эфиры полиэтиленгликоля и стеариновой кислоты (Мирджи, например, Мирдж S40 полиоксиэтилен (40) стеарат, Мирдж S50 полиоксиэтилен (50) стеарат); полиоксиэтиленгликоль-блок-полипропиленгликоль-блок-полиоксиэтиленгликоль-блок (Полоксамеры, такие как полиоксиэтиленгликоль (80)-полипропиленгликоль (27)-полиоксиэтиленгликоль (80) (Полоксамер 188) и полиоксиэтиленгликоль (101)-полипропиленгликоль (56)-полиоксиэтиленгликоль (101) (Полоксамер 407)); сложные полиэтиленгликольлауриловые эфиры (Лауреты, например, полиэтиленгликоль (4) лауриловый эфиры (Лаурет 4) и полиэтиленгликоль (23) лауриловый эфиры (Лаурет 23)) и смеси двух или более из них. В композиции может присутствовать один или несколько из каждого типа поверхностно-активных веществ. Дополнительно или альтернативно, смеси различных типов поверхностно-активных веществ могут присутствовать в композиции. Одной из причин, по которой эти поверхностно-активные вещества являются особенно предпочтительными, является их низкий раздражающий потенциал. Авторами настоящего изобретения также было неожиданно обнаружено, что вышеуказанные поверхностно-активные вещества обеспечивают хорошее сопротивление сдвигу по сравнению с другими известными поверхностно-активными веществами.

Следует понимать, что другие подходящие поверхностно-активные вещества могут быть использованы.

Предпочтительно, композиции настоящего изобретения содержат менее 0,5% по массе поверхностно-активного вещества, более предпочтительно, менее 0,25%, еще более предпочтительно, менее 0,1% по массе от массы всей композиции. Описанные здесь композиции могут содержать менее 0,075% по массе или менее 0,05% по массе или 0,01% по массе поверхностно-активного вещества от массы всей композиции.

Предпочтительно, полиафроновая дисперсия, используемая в описанной композиции, содержит менее 5% по массе поверхностно-активного вещества от общей массы полиафроновой дисперсии. Более предпочтительно, полиафроновая дисперсия содержит менее 3%, менее 2% или менее 1% по массе поверхностно-активного вещества от общей массы полиафроновой дисперсии.

Как правило, для того чтобы получить описанную композицию, полиафроновую дисперсию разбавляют так, что, например, масса дисперсной фазы (предпочтительно масляной фазы) составляет от приблизительно 80%, 90% или 95% по массе от массы всей композиции (которая тогда представляет собой полиафроновую дисперсию) до приблизительно 1%, 2% или 5% по массе от массы всей композиции. Таким образом, уровень содержания поверхностно-активного вещества в конечной композиции является, как правило, низким.

Как отмечалось выше, желательно, чтобы композиция имела низкие уровни содержания поверхностно-активного вещества, так как поверхностно-активные вещества могут действовать как раздражители для конечного потребителя после нанесения на глаз.

Предпочтительно, массовое отношение дисперсных фаз (которые предпочтительно являются гидрофобными фазами) в композиции к общему количеству поверхностно-активного вещества в композиции составляет от 40 до 180. Более предпочтительно, массовое отношение дисперсных фаз (которые предпочтительно являются гидрофобными фазами) в композиции к общему количеству поверхностно-активного вещества в композиции составляет от 50 до 120. Еще более предпочтительно, массовое отношение дисперсных фаз (которые предпочтительно являются гидрофобными фазами) в композиции к общему количеству поверхностно-активного вещества в композиции составляет от 60 до 90.

Использование низких уровней поверхностно-активного вещества является целесообразным, по меньшей мере, по следующим причинам:

1. Меньшая возможность вызывать раздражение глаза, как самого глаза, так и окружающей глаз области, которая контактирует с лекарственным препаратом при его нанесении;

2. Более эффективное использование любого консерванта, присутствующего в композиции, так как он не запирается в мицеллах, образованных из избытка поверхностно-активного вещества. Это в свою очередь ведет к уменьшению раздражения глаза (консерванты имеют значительный потенциал раздражителей); и/или

Меньшая возможность вызывать разделение и транспорт маслорастворимых фармацевтически активных агентов в мицеллы поверхностно-активного вещества, что позволяет избежать проблем с растворимостью, а также стабильностью подверженных этому фармацевтически активных агентов.

Предпочтительно, офтальмическая композиция содержит фармацевтически активный агент. Предпочтительно, фармацевтически активный агент выбран из антигистаминных препаратов, бета-блокаторов, кортикостероидов, простагландинов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), иммуномодуляторов, анестетиков, антибиотиков, ингибиторов карбоангидразы, сосудосуживающих препаратов и смесей двух или более из них. В композиции может присутствовать один или несколько из каждого типа фармацевтически активного агента. Дополнительно или альтернативно, смеси различных типов фармацевтически активных агентов могут присутствовать в композиции.

Кроме перечисленных выше фармацевтически активных агентов, фармацевтически активный агент дополнительно и/или альтернативно может быть выбран из группы, состоящей из противогрибкового, офтальмологического, противоинфекционного, противовоспалительного агента, противоглаукомного агента, противоглаукомного миотика, мидриатика, циклоплегического препарата, противоотечного препарата, противоаллергического препарата, местного анестетика, диагностического агента, препарат, применяемого при хирургическом вмешательстве, агента для лечения офтальмологического сосудистого расстройства и смесей двух или более из них. В композиции может присутствовать один или несколько из каждого типа фармацевтически активного агента. Дополнительно или альтернативно, смеси различных типов фармацевтически активных агентов могут присутствовать в композиции.

Композиции настоящего изобретения могут при необходимости также содержать, по меньшей мере, одно дополнительно фармацевтически активное вещество или агент.

Композиция может содержать две или более различных дисперсных фазы, изготовленные из различных компонентов, например, из различных масел. Композиция может содержать одно или несколько фармацевтически активных веществ или агентов в разных дисперсных фазах.

Фармацевтически активный агент может присутствовать в гидрофильной и/или гидрофобной фазе полиафроновой дисперсии. В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 80% или, по меньшей мере, 90% по массе фармацевтически активного агента, присутствующего в композиции, находится в гидрофильной фазе. В другом варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 80% или, по меньшей мере, 90% по массе фармацевтически активного агента, присутствующего в композиции, находится в гидрофобной фазе.

Предпочтительно, офтальмическая композиция содержит циклоспорин. Такая композиция может быть предпочтительной, так как ее рецептура может быть составлена так, чтобы композиция являлась нераздражающей. Такая композиция пригодна для применения в лечении состояний, связанных с сухим кератоконъюнктивитом (тяжелая сухость глаза).

Циклоспорины представляют собой группу неполярных циклических олигопептидов с известной иммунодепрессантной активностью. Циклоспорин A вместе с несколькими другими второстепенными метаболитами, таким как циклоспорин B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y и Z, был идентифицирован. Кроме того, производные, соли и тому подобное таких циклоспоринов и ряд синтетических аналогов были получены и могут быть пригодны для использования в настоящем изобретении.

Как правило, коммерчески доступные циклоспорины могут содержать смесь нескольких отдельных циклоспоринов, которые все обладают общей циклической пептидной структурой, состоящей из одиннадцати аминокислотных остатков с общей молекулярной массой примерно 1200, но с различными заместителями или конфигурациями некоторых из аминокислот.

Используемый здесь термин «циклоспорин» включает в себя любой отдельный член группы циклоспоринов, его соли, его производные, его аналоги и его смеси, а также смеси двух или более отдельных циклоспоринов, их солей, их производных, их аналогов и их смесей.

В одном варианте осуществления изобретения циклоспорин включает в себя циклоспорин A, производное циклоспорина A, соль циклоспорина A и/или их смеси.

Циклоспорин A имеет химическое название цикло[[(E)- (2S,3R,4R]-3-гидрокси-4-метил-2-(метиламино)-6-октеноил]-L-2- аминобутирил-N-метилглицил-N-метил-L-лейцил-L-валил-N-метил-L-лейцил-L-аланил-D-аланил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валил]. Химическая структура циклоспорина A представлена Формулой I.

Формула I

Используемый здесь термин «производные» циклоспорина относится к химическим соединениям, имеющим структуру достаточно сходную с циклоспорином, для того чтобы функционировать в достаточной степени подобно или в достаточной степени идентично циклоспорину A.

Пригодные для использования производные циклоспорина A включают в себя без ограничений производные, выбранные из ((R)-метилтио-Sar)³-(4’-гидрокси-MeLeu)-циклоспорина А, ((R)-(цикло)алкилтио-Sar)³-(4’-гидрокси-MeLeu)⁴-циклоспорина А и ((R)-(цикло)алкилтио-Sar)³-циклоспорина А производных описанных ниже.

Эти производные циклоспорина представлены следующими общими формулами (II), (III) и (IV) соответственно:

Формула II

Формула III

Формула IV

где Me представляет собой метил; Alk представляет собой 2-6C алкилен или 3-6C циклоалкилен; R представляет собой OH, COOH, алкоксикарбонил, -NR₁R₂ или N(R₃)-(CH2)-NR₁R₂; где R₁, R₂ представляет собой H, алкил, 3-6C циклоалкил, фенил (в некоторых случаях галогено, алкокси, алкоксикарбонил, амино, алкиламино или диалкиламино замещенный), бензил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, имеющий 5 или 6 членов и 1-3 гетероатома; или NR₁R₂ представляет собой 5- или 6-членый гетероцикл, который может содержать дополнительный N, O или S гетероатом и может быть алкилированным; R₃ представляет собой H или алкил и n равно 2-4; и алкильные группы содержат 1-4C.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция не содержит циклоспорин (например, циклоспорин A, производное циклоспорина или соль циклоспорина).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция не содержит витамин D и/или аналог витамина D и/или кортикостероид.

Предпочтительно, офтальмическая композиция содержит гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемые соли и/или производные.

В одном варианте осуществления изобретения офтальмическая композиция содержит циклоспорин и гиалуроновую кислоту и/или их фармацевтически приемлемые соли и/или производные.

Предпочтительно, офтальмическая композиция содержит флурбипрофен и/или его фармацевтически приемлемые соли и/или производные.

Офтальмическая композиция может содержать ванкомицин, флутиказон, латанопрост, циклоспорин, кетотифен, пропранолол, флурбипрофен, клотримазол, фармацевтически приемлемые соли любого из вышеперечисленных лекарственных препаратов, производные любого из вышеперечисленных лекарственных препаратов и смеси двух или более из них.

Примеры активных веществ, пригодных для использования в описанных здесь композициях для лечения конкретных состояний, приведены ниже.

Класс активного вещества Пример активного вещества Состояние блокатор бета-адренергический рецепторов кетотифен глаукома иммунодепрессант циклоспорин сухость глаза простагландин латанопрост глаукома антигистаминный препарат пропранолол аллергический конъюнктивит антибиотик ванкомицин бактериальные инфекции, халазион, ячмень кортикостероид флутиказон офтальмическое воспаление, блефарит, болезнь Бехчета, увеит

Любой из описанных здесь фармацевтически активных агентов или лекарственных препаратов может быть заменен его фармацевтически приемлемыми солями, изомерами, сложными эфирами и производными и основаниями. Смеси фармацевтически активных агентов могут использоваться в тех случаях, когда они являются терапевтически эффективными.

Офтальмическая композиция настоящего изобретения предпочтительно изготавливается в виде лекарственной формы с единичной дозировкой. Каждая единичная доза может содержать от 0,0025 мг до 500 мг, и в частности от 1 мг до 100 мг фармацевтически активного агента. Следует понимать, что предпочтительная единичная доза будет зависеть от конкретного используемого фармацевтически активного агента или конкретной используемой комбинации фармацевтически активных агентов и способа нанесения дозы.

Когда описанная здесь композиция содержит фармацевтически активный агент, этот фармацевтически активный агент предпочтительно присутствует в эффективном количестве. Используемый здесь термин «эффективное количество» относится к любому количеству химического соединения, агента или композиции, которое является достаточным для выполнения своего предназначения(й), например, получения желаемого биологического или медицинского ответа в ткани, системе или у субъекта. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предназначение(я) может представлять собой замедление или остановку прогрессирования, обострения или ухудшения симптомов заболевания или состояния глаз, осуществление ослабления симптомов заболевания или состояния и/или устранение заболевания или состояния. Определение эффективного количества находится в компетенции среднего специалиста в области фармацевтических наук и медицины, так как оно может зависеть от различных биологических факторов или индивидуальных особенностей и ответа на лечение.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество» относится к несущей среде, которая не оказывает отрицательного влияния на эффективность биологической (или фармацевтической) активности активного ингредиента(ов), и которая в вводимой концентрации предпочтительно не является чрезмерно токсичной для организма реципиента.

Композиция может содержать добавки, такие как инертные разбавители, буферные агенты, диспергирующие или смачивающие агенты, консерванты, хелатирующие агенты, противопенные агенты, антиоксиданты, усилители проникновения, гелеобразующие агенты, изменяющий реологию агент, такой как модификатор(ы) вязкости, регулирующие тоничность агенты и комбинации одного или более из них. Эти добавки могут быть включены в непрерывную и/или дисперсную фазу полиафроновой дисперсии, и/или они могут быть добавлены в композицию после образования полиафрона.

Инертными разбавителями могут быть сахароза, сорбит, сахар, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, карбонат кальция, хлорид натрия, лактоза, фосфат кальция, сульфат кальция или фосфат натрия.

Примеры буферных агентов включают в себя лимонную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, гидрофосфорную кислоту, диэтиламин, гидроксид натрия и трометан (например, трис-(гидроксиметил)-аминометан гидрохлорид).

Примерами диспергирующих или смачивающих агентов являются природные фосфатиды (например, лецитин или соевый лецитин), продукты конденсации этиленоксида с жирными кислотами или с длинноцепочечными алифатическими спиртами (например, полиоксиэтилен стеарат, полиоксиэтиленсорбит моноолеат и полиоксиэтиленсорбитан моноолеат).

Консерванты могут быть добавлены в композицию настоящего изобретения для предотвращения микробиальной контаминации, которая может нарушать стабильность препарата и/или вызывать инфекцию у пациента. Подходящие примеры консервантов включают в себя парабены (такие как, метил, этил, пропил, п-гидроксибензоат, бутил, изобутил и изопропилпарабен), сорбат калия, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, метилбензоат, феноксиэтанол, бронопол, бронидокс, МДМ гидантоин, йодопропинилбутилкарбамат, бензалкония хлорид, цетримид и бензиловый спирт. Предпочтительные консерванты включают в себя бензалкония хлорид, бензалкония бромид, бензододециний бромид, «Пьюрите» (стабилизированный оксихлоро комплекс), метил-, этил-, пропил-парабены и смеси двух или более из них.

Предпочтительно, композиция содержит менее 0,05% по массе консерванта от массы всей композиции. Более предпочтительно композиция содержит менее 0,02%, менее 0,01% или менее 0,005% по массе консерванта от массы всей композиции.

Примеры хелатирующих агентов включают в себя натриевую соль ЭДТА и лимонную кислоту.

Противопенные агенты, как правило, облегчают производство фармацевтической композиции, они рассеивают пену путем дестабилизации поверхности раздела жидкой и воздушной сред и обеспечивают стекание жидкости с пузырей воздуха. Примеры противопенных агентов включают в себя симетикон, диметикон, этанол и простой эфир.

Подходящие антиоксиданты включают в себя без ограничений бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, пропилгаллат, тиосульфат натрия, альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, ретиноевую кислоту, лютеин, их производные, предшественники или пролекарства, а также смеси двух или более из них. Предпочтительными антиоксидантами являются бутилированный гидроксианизол (БГА) и бутилированный гидрокситолуол. Добавление антиоксидантов может быть целесообразно для продления срока хранения композиций.

Один или несколько усилителей проникновения могут быть добавлены в композицию для улучшения доставки, например, к задней части глаза.

Подходящие усилители проникновения включают в себя пропиленгликоль. Другие подходящие офтальмические усилители проникновения могут быть выбраны из одного или нескольких веществ и их смесей из следующего неполного списка:

Поверхностно-активные вещества: глицериды сорбитана (Спан 20, 40, 85); глицериды полиоксиэтиленсорбитана (Твин 20, 40, 81); полиэтиленгликоль-100 стеарат (Аптет 100); G 1045; полиоксиэтилен стеариловые эфиры (Бридж 23, 35, 48, 58, 78, 98); полиоксиэтилен стеарат (Мирдж S40, S50), полиоксиэтиленированное касторовое масло (Cremophor EL); BL-9; полиоксиэтилен п-(тетраметилбутил)фениловый эфир (Тритон X-100); сапонин.

Желчные кислоты и соли желчных кислот: дезоксихолевая кислота; таурохолевая кислота; тауродезоксихолевая кислота; уродезоксихолевая кислота; тауроурсодезоксихолевая кислота; холат натрия, гликохолат натрия.

Жирные кислоты: каприновая кислота.

Консерванты: бензалкония хлорид; бензододециний бромид; хлоргексидин диглюконат; бензиловый спирт; хлорбутанол; 2-фенилэтанол; парабен; пропилпарабен.

Хелатирующие агенты: ЭДТА.

Другие вещества: 1-додецилазациклогептан-2-он (Азон); гексаметиленлаурамид; гексаметиленоктанамид; децилметилсульфоксид; Фармасолв (N-метилпирролидон); Гелюцир 44/14 (лауроил мкрогол-32 глицериды); борнеол; диметилсульфоксид; фузидат натрия; декаметония бромат; цетилпиридиний хлорид; a-аминокислоты; циклодекстрины; среднецепочечные моноглицериды; цетримид; цитохалазины.

Особенно предпочтительными усилителями проникновения являются Азон, β-циклодекстрин, цетримид и смеси двух или более из них.

Офтальмическая композиция может содержать один или несколько регулирующих тоничность агентов. Подходящие регулирующие тоничность агенты включают в себя одно или несколько из следующих веществ: сорбит, глицерин, хлорид натрия и декстроза.

Регулирующий тоничность агент может быть выбран из группы, состоящей из соли, сахара, сахароспирта, гликоля, карбамида и смесей двух или более из них. Подходящие соли включают в себя хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, лактат натрия, пируват натрия, аскорбат натрия и смеси двух или более из них. Подходящие сахара включают в себя декстрозу, сахарозу, фруктозу, ксилозу, маннозу и смеси двух или более из них. Подходящие сахароспирты включают в себя сорбит, маннит, ксилит, мальтит, сорбитан и смеси двух или более из них. Подходящие гликоли включают в себя глицерин, пропиленгликоль и их смеси. Подходящие карбамиды включают в себя мочевину. В композиции может присутствовать один или несколько типов регулирующих тоничность агентов. Дополнительно или альтернативно, в композиции могу присутствовать смеси различных типов регулирующих тоничность агентов.

В некоторых вариантах осуществления изобретения регулирующий тоничность агент будет присутствовать в количестве, делающем композицию (предпочтительно раствор или жидкость) гипертонической. Гипертонический раствор имеет осмотическое давление больше, чем у изотонического раствора. Как правило, при попадании гипертонической композиции на глаз, из него вытягивается вода. Это может вызывать жжение, которого в некоторых случаях следует избегать.

Гипотоническая композиция, предпочтительно раствор, имеет осмотическое давление ниже, чем у изотонической композиции (предпочтительно раствора или жидкости). Как правило, гипотонические офтальмические композиции (предпочтительно растворы или жидкости) вызывают меньшее раздражение, чем гипертонические композиции.

Композиция может быть выбрана таким образом, чтобы быть практически изотонической, например, со слезами человека и/или животных. Изотоническая композиция (предпочтительно раствор или жидкость) имеет осмотическое давление практически равное (предпочтительно равное) осмотическому давлению на другой стороне полупроницаемой мембраны. Например, как правило считается, что 0,9% раствор хлорида натрия является приблизительно изотоническим со слезами человека. Осмоляльность 0,9 мас.% NaCl составляет 290 мосм/кг. Это является изотоничным с кровью и большинством клеток организма человека.

Предпочтительно, описанные здесь композиции являются приблизительно изотоническими.

Предпочтительно, композиция (предпочтительно в виде раствора или жидкости) имеет осмоляльность от 200 до 600 мосм/кг, боле предпочтительно, в диапазоне от 240 до 400 мосм/кг, еще более предпчтительно, в диапазоне от 280 до 320 мосм/кг.

Осмоляльность композиции можно регулировать путем изменения количества регулирующих тоничность агентов, присутствующих в композиции.

Осмоляльность композиции можно определить по понижению температуры замерзания при помощи подходящего автоматизированного устройства, такого как Осмометр 3320 (Advanced Instruments Inc).

Как указано выше, композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать один или несколько гелеобразующих агентов и/или изменяющих реологию агентов, таких как модификатор(ы) вязкости, и смеси двух или более из них.

Гелеобразующий агент может быть pH-чувствительным (такой как Карбомеры) или термочувствительным (такой как полиэтиленгликоли или поли-N-изопропилакриламид). Гелеобразующий агент может содержать один или несколько полисахаридов (таких как каррагинаны, гликозаминогликаны или крахмал). Гелеобразующий агент может содержать одно или несколько из следующих веществ: целлюлоза или водорастворимые производные целлюлозы. Гелеобразующий агент может содержать одну или несколько глин.

Гелеобразующий агент может, например, быть выбран из гуаровой камеди, камеди бобов рожкового дерева, ксантановой камеди, аравийской камеди, целлюлозы или водорастворимых производных целлюлозы (таких как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или их соли), гликозаминогликанов (таких как гиалуроновая кислота), глин (таких как бентониты), алюмосиликатов магния, «Карбомеров» (солей поперечно-сшитых полимеров акриловой кислоты) или глицерилполиметакрилатов или их дисперсий в гликолях. Следует понимать, что могут использоваться другие подходящие гелеобразующие агенты. Кроме того, авторами настоящего изобретения было установлено, что некоторые гелеобразующие агенты (например, карбомеры) могут также действовать в качестве химических буферных агентов, препятствуя нежелательному изменению значения рН композиции во время хранения и применения.

Предпочтительно, композиция настоящего изобретения содержит от 0,01 до 1,0% по массе гелеобразующего агента, предпочтительно, от 0,02 до 0,5% по массе и более предпочтительно, от 0,05 до 0,25% по массе от всей композиции. Следует понимать, что включение этих добавок будет на тех уровнях и такого типа материалов, которые будут признаны эффективными и применимыми.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний и состояний глаз, в частности заболеваний и состояний глаз, поражающих поверхность глаза, таких как воспалительные состояния. Такие способы, как правило, включают в себя этап местного нанесения на поверхность глаза субъекта эффективного количества композиции настоящего изобретения.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения описанная здесь офтальмическая композиция содержит консерванты. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения описанная здесь офтальмическая композиция не содержит консервантов.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения офтальмическая композиция настоящего изобретения изготовлена в виде разовых доз.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения офтальмическая композиция настоящего изобретения поставляется на рынок в многодозовых контейнерах.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному препарату, содержащему описанную здесь офтальмическую композицию.

Офтальмическая композиция может представлять собой косметическую композицию, и/или она может быть предназначена для косметического применения.

Предпочтительно, описанная здесь офтальмическая композиция имеет вязкость от 1 до 50 Па⋅с, более предпочтительно, от 10 до 40 Па⋅с. Вязкость может быть определена с помощью конического реометра при скорости сдвига 1/с и температуре 37°C. Примером подходящего конического реометра для измерения вязкости композиции является реометр Bohlin CVO 120. Предпочтительно, вязкость композиции является такой, чтобы она могла легко вводиться путем местного нанесения (например, с помощью пипетки) в глаз.

Предпочтительно, чтобы средний диаметр капель афронов составлял от 0,5 до 50 мкм, более предпочтительно, чтобы он находился в диапазоне от 1 до 20 мкм, более предпочтительно, в диапазоне от 2 до 10 мкм. Средний диаметр капель (или афронов) может быть определен с использованием дифракции Фраунгофера при рассеянии лазерного излучения (например, при помощи анализатора размера частиц Malvern Mastersizer 2000) или при помощи световой микроскопии.

Среднеобъемный размер капли капель дисперсной фазы (предпочтительно масляных капель) составляет, предпочтительно, менее 60 мкм, более предпочтительно, менее 50 мкм и наиболее предпочтительно, менее 40 мкм. Среднеобъемный размер капли (или афронов) может быть определен с использованием дифракции Фраунгофера при рассеянии лазерного излучения (например, при помощи анализатора размера частиц Malvern Mastersizer 2000) или при помощи световой микроскопии.

Структурная целостность полиафроновой дисперсии и/или полиафроновой дисперсии в композиции или продукте может быть оценена при помощи анализатора распределения капель по размерам, такого как анализатор Malvern Mastersizer, который определяет распределение частиц по размерам при помощи малоугловой лазерной дифракции.

В одном аспекте настоящего изобретения предложена описанная здесь офтальмическая композиция для применения в лечении глаз человека и/или животного путем местного нанесения.

В одном варианте осуществления изобретения описанная здесь офтальмическая композиция может быть предназначена для применения в лечении глаукомы, сухости глаза, аллергического конъюнктивита, бактериальных инфекций, халазиона, ячменя, офтальмического воспаления, блефарита, болезни Бехчета, увеита и комбинации двух или более из них, например, путем местного нанесения.

В другом варианте осуществления изобретения описанная здесь офтальмическая композиция может быть предназначена для производства лекарственного препарата для лечения глаукомы, сухости глаза, аллергического конъюнктивита, бактериальных инфекций, халазиона, ячменя, офтальмического воспаления, блефарита, болезни Бехчета, увеита и комбинации двух или более из них, например, путем местного нанесения.

Описанная здесь офтальмическая композиция может быть в виде глазных капель и/или геля для нанесения на глаз. Офтальмическая композиция может представлять собой жидкость или раствор.

Предпочтительно, вязкость жидкости составляет менее 1 Па⋅с, измеренная при температуре 25°C предпочтительно при скорости сдвига более 300 с^-1. Предпочтительно, жидкость способна течь и принимать форму контейнера.

Офтальмическая композиция может применяться в качестве раствора или жидкости для глазных ванночек. Офтальмическая композиция может быть в виде разбавляемого раствора или жидкости.

В одном варианте осуществления изобретения композиция находится в виде геля, и после нанесения на глаз и во время мигания века, по меньшей мере, часть этого геля превращается в жидкость. Превращенная в жидкость композиция затем может быть распределена, предпочтительно равномерно, по глазу.

Описанная здесь композиция предпочтительно не имеет оформленной консистенции полимерной матрицы, такой как описано в международной заявке WO 2009/001099. Предпочтительно, описанной здесь офтальмической композиции не может быть придана желаемая форма, предпочтительно путем золь-гель перехода. Наоборот, предпочтительно, композиция находится в виде жидкости, предпочтительно, свободнотекущей жидкости. Предпочтительно, она не может подвергаться золь-гель переходу. Предпочтительно, описанная здесь композиция не находится в виде или не предназначена для применения в глазной повязке. Как известно специалисту в данной области техники, глазная повязка представляет собой небольшую накладку, которая носится на глазу. Описанная здесь композиция предпочтительно предназначена для применения в непосредственном контакте с одним или несколькими компонентами глаза, она не предназначена для применения на веке, для чего предназначена глазная повязка. Композиции, описанные в международной заявке WO 2009/001099, ведут себя как вязкоупругое тело с высокой степенью высокоэластичности, которое при деформации, вызываемой приложенными усилиями, в основном разрывается, а не течет. Поэтому препараты, описанные в международной заявке WO 2009/001099, не будут течь и распределяться по поверхности глаза. Таким образом, препараты, описанные в международной заявке WO 2009/001099, не пригодны для нанесения на глаз. Наоборот, они пригодны только для применения в качестве глазных повязок через глаз, предварительно сформированных и не текущих при применении.

В отличие от этого, в настоящем изобретении композиция предпочтительно разработана так, что при нанесении этой композиции на глаз, полиафроновые капли текут и распределяются по поверхности глаза при существующем в глазу напряжении сдвига (например, при мигании). Это происходит потому, что эти препараты, предпочтительно, являются сильно истончающимися при сдвиге, предпочтительно, высокоэластичными жидкостями. Установлено, что скорость сдвига в глазу во время мигания составляет приблизительно от 300 до 500 с^-1. Предпочтительно, вязкость композиции составляет менее 1 Па⋅с, измеренная при температуре 25°C предпочтительно при скорости сдвига более чем 300 с^-1.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложена описанная здесь офтальмическая композиция для применения в производстве лекарственного препарата для лечения состояния глаз, например, сухости глаза или тяжелой сухости глаза.

Следует понимать, что описанная здесь офтальмическая композиция пригодна для нанесения на глаз человека и/или животного. Предпочтительно, эта композиция является стерильной и/или асептической.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения описанной здесь офтальмической композиции, содержащий следующие этапы:

(i) получение гидрофильного растворителя;

(ii) получение гидрофобного растворителя;

(iii) смешивание гидрофильного растворителя с гидрофобным растворителем в соответствующих условиях для образования композиции, содержащей полиафроновую дисперсию;

где гидрофильный растворитель и/или гидрофобный растворитель содержит поверхностно-активное вещество.

Офтальмическая композиция может быть получена в стерильных и/или асептических условиях. Для стерилизации офтальмическая композиция может быть подвергнута автоклавированию. Для стерилизации офтальмическая композиция может быть подвергнута действию гамма-излучения.

Как правило, при автоклавировании композиция подвергается воздействию высокого давления насыщенного пара (например, при давлении приблизительно 100 кПа) при температуре приблизительно от 110 до 140°C или от 120 до 135°C в течение приблизительно 10-20 минут. Подходящими условиями может быть стерилизация композиции после производства в автоклавах в течение приблизительно 15 минут при температуре 121°C. Подходящие условия будут зависеть от загрузки и емкости. Примером подходящего аппарата для автоклавирования является портативный автоклав Prestige модель 21004 или автоклав класса B Prestige Optima.

Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что полиафроновые дисперсии являются в значительной степени устойчивыми к автоклавированию. Другими словами, полиафроновые дисперсии в значительной мере сохраняют свою физическую целостность во время и после автоклавирования. В противоположность этому, было обнаружено, что автоклавирование, как правило, отрицательно влияет на эмульсии. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, считается, что это различие является результатом разных взаимодействий поверхностно-активных веществ в эмульсиях и полиафроновых дисперсиях с непрерывной и дисперсной фазами. Считается, что в эмульсиях природа взаимодействия поверхностно-активных веществ с непрерывной и дисперсной фазами является значительно более чувствительной к изменениям (и в частности повышению) температуры. Автоклавирование может проводиться при высоких температурах, например, при температурах выше 110°C, выше 120°C или выше 130°C. Как правило, автоклавирование проводят при температуре 121°C или 126°C. При этих условиях эмульсии по всей вероятности становятся нестабильными, и эти эмульсии могут разделяться (или начать разделяться) на гидрофобный и гидрофильный слои. В отличие от этого, в полиафроновых дисперсиях поверхностно-активные вещества более тесно и прочно связаны с дисперсными фазами дисперсий. По этой причине считается, что обычно полиафроновые дисперсии являются значительно более физически стабильными и с меньшей вероятностью разделяются на отдельные фазы, чем эмульсии. Особенно предпочтительно иметь возможность автоклавировать композиции, так как понятно, что композиции для введения в глаз должны быть стерильными, чтобы избежать инфекции. Одним преимуществом автоклавирования композиций является то, что из композиции могут быть удалены консерванты, и/или необходимое количество консерванта может быть уменьшено.

Преимуществом является и то, что также неожиданно было обнаружено, что после автоклавирования средний диаметр капель афронов изменяется менее чем на 10%, предпочтительно, менее чем на 5%, более предпочтительно, менее чем на 2%.

Как указано выше, в композицию могут добавляться консерванты. Особенно предпочтительно добавлять консерванты если не используется автоклавирование. Консервант(ы) добавляется (добавляются) для поддержания композиции, которая, как правило, готовится в стерильных условиях, в надлежащем состоянии для применения и для предотвращения, например, роста бактерий. Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что использование полиафроновой дисперсии, а не эмульсии, позволяет снизить уровни используемых консервантов. Для того чтобы эмульсии оставались стабильными, в них необходимо присутствие более высоких уровней поверхностно-активных веществ, чем в эквивалентной полиафроновой дисперсии. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что в тех случаях, когда необходимы более высокие уровни поверхностно-активного вещества, необходимы и более высокие уровни консервантов для обеспечения аналогичного антибактериального эффекта. При консервации композиции по ряду причин предпочтительно использовать более низкие уровни консервантов. Например, чтобы сократить затраты на производство композиции; чтобы уменьшить риски раздражения, вызываемого консервантами, при нанесении композиции на глаз; и/или чтобы уменьшить риск нежелательного взаимодействия консерванта с любым из активных агентов или компонентов композиции.

В некоторых случаях гидрофильный растворитель и/или гидрофобный растворитель содержит один или несколько фармацевтически активных агентов.

Способы, пригодные для получения полиафроновых дисперсий, описаны в патенте США US-A-4486333 и Европейском патенте EP1469940. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что при необходимости могут быть использованы другие способы получения.

Неожиданно авторами настоящего изобретения было обнаружено, что применение способа получения полиафроновых дисперсий, описанного здесь и описанного в Европейском патенте EP1469940, имеет преимущество перед способами получения полиафроновых дисперсий при помощи методов вспенивания, таких как описано ранее у Sebba (например, описанных в патенте США US-A-4486333). Применение методов вспенивания, таких как описано у Sebba, может приводить к получению нестабильных препаратов. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, считается, что это связано распределением капель по размерам, получаемым с применением методов вспенивания. Предпочтительно, полиафроновая дисперсия образуется без образования промежуточной формы газ-пена.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения описанной здесь офтальмической композиции, включающий в себя следующие этапы:

получение первой полиафроновой дисперсии, в некоторых случаях содержащей фармацевтически активный агент;

получение второй полиафроновой дисперсии, в некоторых случаях содержащей фармацевтически активный агент;

и смешивание указанных первой и второй полиафроновых дисперсий с образованием композиции.

Данный способ может дополнительно включать в себя:

получение третьей или последующей полиафроновой дисперсии, в некоторых случаях содержащей добавки, такие как инертные разбавители, буферные агенты, диспергирующие или смачивающие агенты, консерванты, хелатирующие агенты, противопенные агенты, антиоксиданты, гелеобразующие агенты, усилители проникновения, регулирующие тоничность агенты и комбинации одного или более из них;

и смешивание указанного третьего или последующего полиафрона с указанными первой и второй полиафроновыми дисперсиями с образованием композиции.

Добавки, такие как инертные разбавители, буферные агенты, диспергирующие или смачивающие агенты, гелеобразующие агенты, консерванты, хелатирующие агенты, противопенные агенты, антиоксиданты, гелеобразующие агенты, усилители проникновения, регулирующие тоничность агенты и комбинации одного или более из них, могут быть добавлены или в гидрофильный растворитель и/или в гидрофобный растворитель или в оба этих растворителя до образования полиафроновой дисперсии. Дополнительно и/или альтернативно, добавки, такие как инертные разбавители, буферные агенты, диспергирующие или смачивающие агенты, гелеобразующие агенты, консерванты, хелатирующие агенты, противопенные агенты, антиоксиданты, усилители проникновения, гелеобразующие агенты, регулирующие тоничность агенты и комбинации одного или более из них, могут быть добавлены в композицию после образования полиафрона.

Офтальмическая композиция может содержать более одной полиафроновой дисперсии. Каждая полиафроновая дисперсия может состоять из одного или нескольких материалов, отличающихся от других полиафроновых дисперсий в офтальмической композиции. Каждая из полиафроновых дисперсий может содержать один и тот же или различный фармацевтически активный агент (предпочтительно в дисперсной фазе полиафроновой дисперсии).

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения описанной здесь офтальмической композиции, включающий в себя следующие этапы: (i) получение полиафроновой дисперсии и (ii) смешивание указанной полиафроновой дисперсии с фармацевтически активным агентом. Предпочтительно, фармацевтически активный агент является растворенным и/или, по меньшей мере, частично растворенным в растворителе. Предпочтительно, фармацевтически активный агент является растворенным и/или, по меньшей мере, частично растворенным в гидрофильном растворителе.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения описанной здесь офтальмической композиции, включающий в себя следующие этапы: (i), по меньшей мере, частичное диспергирование и/или растворение фармацевтически активного агента в гидрофобном растворителе; (ii) смешивание указанного гидрофобного растворителя, содержащего указанный фармацевтически активный агент, с, по меньшей мере, одним гидрофильным растворителем и, по меньшей мере, одним поверхностно-активным веществом в соответствующих условиях для образования полиафроновой дисперсии.

Как указано выше, следует понимать, что описанная здесь офтальмическая композиция пригодна для нанесения на глаз человека и/или животного. Как правило, это означает, что данная композиция является стерильной и/или асептической.

Описанная здесь офтальмическая композиция может быть получена в стерильных и/или асептических условиях таким образом, чтобы эта офтальмическая композиция являлась стерильной и/или асептической. Дополнительно и/или альтернативно, офтальмическая композиция может быть получена в стерильных и/или асептических и/или в нестерильных и/или неасептических условиях и затем, соответственно, обработана для получения стерильного и/или асептического продукта. Предпочтительно, способ получения описанной здесь офтальмической композиции дополнительно включает в себя автоклавирование офтальмической композиции. В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили, что описанная здесь офтальмическая композиция, содержащая полиафроновую дисперсию(и) может быть автоклавирована в соответствующих условиях с образованием композиции, пригодной для введения в глаз человека и/или животного. Подходящие условия автоклавирования известны специалисту в данной области техники. Как правило, автоклавирование проводится при температуре приблизительно 121°C.

В одном аспекте настоящего изобретения предложена описанная здесь офтальмическая композиция для применения в качестве лекарственного препарата. В частности, предложена описанная здесь офтальмическая композиция для применения в профилактическом или терапевтическом лечении глаз человека и/или животного.

В одном аспекте настоящего изобретения предложено устройство для дозирования композиции по каплям, данное устройство имеет контейнер, содержащий описанную здесь композицию.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения глаз человека и/или животного, данный способ включает в себя введение описанной здесь офтальмической композиции в глаз. Офтальмическая композиция может вводиться в глаз по каплям. Она может вводиться с помощью пипетки, или она может заливаться в глаз.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения офтальмическая композиция содержит полиафроновую дисперсию, фармацевтически активный агент и катионное поверхностно-активное вещество. Предпочтительно, она также содержит буферный агент и/или инертный разбавитель.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения офтальмическая композиция содержит полиафроновую дисперсию, фармацевтически активный агент и неионное поверхностно-активное вещество. Предпочтительно, она также содержит буферный агент и/или инертный разбавитель.

При указании элементов настоящего изобретения или предпочтительного варианта(ов) его осуществления предполагается, что термин в единственном числе означает один или несколько элементов. Предполагается, что термины «содержащий», «включающий в себя» и «имеющий» являются включающими и означают, что могут существовать дополнительные элементы, отличные от перечисленных элементов.

Термины «приблизительно» и «примерно», используемые здесь по отношению к числу, как правило, включают в себя числа, которые находятся в диапазоне 10% в обоих направлениях от этого числа (больше чем или меньше чем это число), если не указано иное, или иное очевидно не следует из контекста (за исключением случаев когда такое число превосходит возможное значение).

Вышеизложенное подробное описание было приведено путем объяснения и иллюстраций, и оно не предназначено для ограничения объема притязаний по прилагаемой формуле изобретения. Многочисленные варианты приведенных здесь настоящих предпочтительных вариантов осуществления изобретения являются очевидными для специалиста в данной области техники и остаются в пределах объема прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов.

Настоящее изобретение далее описывается только путем приведения примеров со ссылкой на следующие фигуры, на которых:

Фигура 1 представляет собой график зависимости кажущейся вязкости от скорости сдвига (с^-1) для композиции, описанной в Примере 3.

Примеры

Пример 1

Гелевую полиафроновую дисперсию следующей композиции получали следующим способом.

ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ Масляная фаза % Раствор циклоспорина A* (2,5%) в триглицериде каприловой/каприновой кислоты (Mygliol 812-Condea) 89,10 Лаурет-4 (Volpo L4-Croda) 0,90 Водная фаза Полоксамер 188 (Плюроник F68-BASF) 0,50 Деминерализованная вода 9,50 КОНЕЧНЫЙ ПРОДУКТ мас.% ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ 2,24 0,2% Полиакриловая кислота (Карбомер 980, Noveon) 95,56 Глицерин 2,20 NaOH, до pH от 7,0 до 7,4 Сколько необходимо *Содержание циклоспорина A в конечном препарате составляет 500 мкг/г. Осмоляльность конечного продукта находится в диапазоне от 250 до 320 мосм/кг.

Способ получения

Полиафроновую дисперсию получали следующим способом.

Низкий 250-мл лабораторный стакан (внутренний диаметр 6,5 см) наполняли водной (непрерывной) фазой в количестве, необходимом для получения 30 г полиафронового геля. Водную фазу перемешивали со скоростью 200 оборотов/мин при помощи четырехлопастный мешалки с диаметром 6,0 см и одновременно из пастеровской пипетки по каплям добавляли масляную (дисперсную) фазу. Скорость добавления в начале процесса была медленной (приблизительно одна капля через каждые 7 секунд), но после добавления 10% масляной фазы скорость увеличивали, так чтобы общее время получения полиафронового геля составило приблизительно 20 минут.

До получения гелевой полиафроновой дисперсии активное вещество растворяли в соответствующей фазе путем осторожного перемешивания в закрытом лабораторном стакане при помощи магнитной мешалки при комнатной температуре в течение ночи.

Для получения конечного продукта полиафрон смешивали с гелем Карбомер и глицерином и доводили значение pH путем добавления раствора NaOH (20 мас.%) до необходимого значения pH.

Препараты помещали в соответствующие сосуды и стерилизовали путем автоклавирования (121°C, 15 минут).

Измерения стабильности

Измерения стабильности производили описанным ниже способом.

Циклоспорин экстрагировали из композиции, полученной в Примере 1, в ацетонитрил и анализировали методом ВЭЖХ в указанных ниже условиях.

Условия проведения ВЭЖХ:

Колонка: NovaPak C8, размер частиц 4 мкм, размеры колонки 3,9×150 мм (Waters)

Подвижная фаза: 75 об.% ацетонитрил, 25 об.% 5 mM PO₄ буфер, pH 5,1

Скорость потока: 1 мл/минута

Температура колонки: 50°С

Объем вводимой пробы: 1 мкл

Длина волны детектора: 205 нм

Время удерживания циклоспорина составило 3,0 минуты

Авторы настоящего изобретения установили, что после хранения в течение 3 месяцев при температуре 40°С уровень циклоспорина составлял 102%±3% от первоначального уровня.

Проникновение циклоспорина через роговицу

Для того чтобы определить проникновение препаратов циклоспорина (CsA) в и через роговицу, были проведены исследования ex vivo. В кратком изложении, получали роговицы кроликов и помещали их в диффузионные ячейки Уссинга, инкубировали при температуре 37°С и перфузировали карбогеном (95/5 кислород/углекислый газ). Приблизительно 3 мл образца помещали в донорную часть камеры, 3 мл раствора Рингера (6,5 г NaCl, 0,42 г KCl, 0,25 г CaCl₂ и 1 моль бикарбоната натрия на литр; изотонический раствор pH 7,2) помещали в рецепторную часть камеры.

Проникновение через роговицу определяли путем отбора 200 мкл рецепторной фазы в соответствующие моменты времени. В момент времени 0 и в 8 часов (прекращение эксперимента) 100 мкл образца из донорной фазы отбирали для анализа. Роговицы собирали и разделяли на стомальную и эпителиальную части. Содержание циклоспорина в срезах роговицы анализировали после экстракции в смеси 50/50 метанол/вода. Уровни CsA в рецепторной камере, роговице и в донорной камере определяли при помощи ВЭЖХ-анализа. Использовались препараты, основанные на Примере 1. В приведенной ниже таблице кратко описаны изменения, сделанные в этом препарате.

Номер препарата (НП) Краткое описание 1 Как в Примере 1 2 Как в Примере 1 с добавлением 1мас.% Твин 20 (полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурат) 3 Без Карбомера, 0,01% бензалкония хлорида (БАХ) 4 Касторовое масло заменяет среднцепочечный триглицерид 5 Как в Примере 1 с добавлением 1% Бридж 58 (полиоксиэтилен (20) цетиловый эфир)

Альтернативное представление рецептур:

Ингредиент НП1 НП2 НП3 НП4 НП5 Циклоспорин 0,05% 0,05% 0,05% 0,05% 0,05% СЦТ 1,95% 1,95% 1,95% -- 1,95% Касторовое масло -- -- -- 0,95% -- Карбомер 980 0,10% 0,10% -- 0,10% 0,10% Глицерин 2,40% 2,40% 2,40% 2,40% 2,40% Полоксамер 188 0,01% 0,01% 0,01% -- 0,01% Твин 80 -- -- -- 0,01% -- Лаурет 4 0,02% 0,02% 0,02% 0,01% 0,02% Твин 20 -- 1,00% -- -- -- БАХ* -- -- 0,03% -- -- Бридж 58 -- -- -- -- 1,00% Вода 95,47% 94,47% 94,54% 96,48% 94,47% NaOH Сколько необходимо до pH 6,5-7,0 *Бензалкония хлорид

Результаты

Общее количество CsA (циклоспорина A), обнаруженное в роговице, и прошедшее через роговицу в рецепторную камеру приведены ниже.

НП Уровень CsA (мкг/г) Общее количество после 8 ч (мкг) Процент от исходного количества после 8 ч Роговица Рецептор Донор Роговица Рецептор 1 421 45,6 0,004 31,2% 3,6% 0,0003% 2 531 37,4 0,004 49,6% 2,3% 0,0003% 3 445 43,1 0,011 26,9% 3,2% 0,0008% 4 530 25,5 --** 15,1% 1,6% -- 5 536 100,0 0,012 80,7% 6,2% 0,0007% **Не удалось соотнести поток со временем, поэтому данные не представлены.

Из этих данных могут быть сделаны следующие выводы:

1. Присутствие Бридж 58 в количестве 1% оказывает значительное положительное влияние на проникновение CsA в роговицу.

2. Менее хорошее проникновение наблюдалось при использовании касторового масла в качестве носителя для липофильного CsA.

3. Использование Твин 20 оказало незначительное ухудшающее влияние на проникновение CsA в и через роговицу.

4. Присутствие бензалкония хлорида не оказало значительного влияния на проникновение CsA.

Пример 2

Гелевую полиафроновую дисперсию следующей композиции получали следующим способом.

ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ Масляная фаза % Раствор флурбипрофена* (7,0%) в касторовом масле (Fluka) 89,10 Лаурет-4 (Volpo L4-Croda) 0,90 Водная фаза Полоксамер 188 (Плюроник F68 - BASF) 0,50 Деминерализованная вода 9,50 КОНЕЧНЫЙ ПРОДУКТ мас.% ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ 0,48 0,2% Полиакриловая кислота (Карбомер 980, Noveon) 95,32 Сорбит (Sigma) 4,20 NaOH, до pH 7,0 Сколько необходимо *Содержание флурбипрофена в конечном препарате составляет 300 мкг/г. Осмоляльность конечного продукта находится в диапазоне от 250 до 320 мосм/кг.

Способ получения

Используемый способ был точно таким же как описано в Примере 1.

Измерения стабильности

Измерения стабильности производили описанным ниже способом.

Флурбипрофен экстрагировали из композиции, полученной в Примере 2, в ацетонитрил и анализировали методом ВЭЖХ в указанных ниже условиях.

Условия проведения ВЭЖХ:

Колонка: NovaPak C18, размер частиц 5 мкм, размеры колонки 3,9×100 мм (Waters)

Подвижная фаза: 65 об.% ацетонитрил, 35 об.% 0,1 M ацетат натрия, pH 6,3

Скорость потока: 1 мл/минута

Температура колонки: 25°С

Объем вводимой пробы: 25 мкл

Длина волны детектора: 248 нм

Время удерживания флурбипрофена составило 4,5 минуты

Авторы настоящего изобретения установили, что после хранения в течение 3 месяцев при температуре 40°С уровень флурбипрофена составлял 98%±2% от первоначального уровня.

Пример 3

Гелевую полиафроновую дисперсию следующей композиции получали следующим способом.

ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ Масляная фаза % Раствор латанопроста* (0,28%) в триглицериде каприловой/каприновой кислоты (Mygliol 812-Condea) 89,10 Лаурет-4 (Volpo L4-Croda) 0,90 Водная фаза Полоксамер 188 (Плюроник F68 - BASF) 0,50 Деминерализованная вода 9,50 КОНЕЧНЫЙ ПРОДУКТ мас.% ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ 2,00 0,1% Полиакриловая кислота (Карбомер 980) 93,10 Сорбит (CxPharmsorboidex P, S Black) 4,90 NaOH, до pH 6,7 Сколько необходимо *Содержание латанопроста в конечном препарате составляет 50.0 мкг/г. Осмоляльность конечного продукта находится в диапазоне от 250 до 320 мосм/кг.

Способ получения

Полиафроновую дисперсию получали следующим способом:

Низкий 250-мл лабораторный стакан (внутренний диаметр 6,5 см) наполняли водной (непрерывной) фазой в количестве, необходимом для получения 30 г полиафронового геля. Водную фазу перемешивали со скоростью 200 оборотов/мин при помощи четырехлопастный мешалки с диаметром 6,0 см и одновременно из пастеровской пипетки по каплям добавляли масляную (дисперсную) фазу. Скорость добавления в начале процесса была медленной (приблизительно одна капля через каждые 7 секунд), но после добавления 10% масляной фазы скорость увеличивали, так чтобы общее время получения полиафронового геля составило приблизительно 20 минут.

До получения гелевой полиафроновой дисперсии активное вещество, жидкое при комнатной температуре, смешивали с соответствующей фазой путем осторожного перемешивания в закрытом лабораторном стакане при помощи магнитной мешалки при комнатной температуре. Диспергирование активного вещества в масляной фазе занимало менее 30 минут.

Для получения конечного продукта полиафрон смешивали с гелем Карбомер и глицерином и доводили значение pH путем добавления раствора NaOH (20 мас.%) до необходимого значения pH.

Измерения стабильности

Измерения стабильности производили описанным ниже способом.

Латанопрост экстрагировали из композиции, полученной в Примере 3, в ацетонитрил и анализировали методом ВЭЖХ в указанных ниже условиях.

Условия проведения ВЭЖХ:

Хроматограф: Acquity H Class (Waters)

Колонка: BEH C18, размер частиц 1,7 мкм, размеры колонки 2,1×50 мм (Waters) с предколонкой VanGuard C18 (Waters)

Подвижная фаза: 70 об.% ацетонитрил, 30 об.% вода

Скорость потока: 0,5 мл/минута

Температура колонки: 40°С

Объем вводимой пробы: 10 мкл

Длина волны детектора: 210 нм

Время удерживания латанопроста составило 0,4 минуты

Препарат разливали в автоклавируемые флаконы с глазной пипеткой и стерилизовали, используя стандартный режим, в автоклаве Prestige Autoclave, выдерживая образцы при температуре 121°С в течение 15 минут. Процедуру автоклавирования подтверждали с помощью индикаторной ленты.

Авторы настоящего изобретения установили, что после автоклавирования препарата уровень латанопроста составлял 99%±0,1% от уровня в необработанном образце.

Эксперимент при сдвиге

Зависимость кажущейся вязкости от скорости сдвига для карбомер-стабилизированного препарата глазных капель (из Примера 3). Диапазон скорости сдвига составлял от 0,1 до 500 с-1. Один и тот же образец подвергали воздействию одного и того же режима скорости сдвига после 5 минут перерыва. Результаты приведены на Фигуре 1. Отсутствие существенного различия между двумя профилями вязкости указывает на то, что высокая скорость сдвига не оказывает постоянного влияния на структуру этого препарата.

Способ

Реологические измерения проводили с использованием реометра Bohlin CVO 120. Регулируемые скорости сдвига подводили к образцу (приблизительно 2 г) через систему конус-плоскость из нержавеющей стали диаметром 40 мм. Угол между конусом и плоскостью равен 4°, поддерживали температуру равную 25°C. Напряжение сдвига, необходимое для достижения нужной скорости сдвига, регулировали непосредственно прибором. Кажущаяся вязкость (η) связана со скоростью сдвига (γ) и напряжением сдвига (τ) уравнением η=τ/γ.

Пример 4

Гелевую полиафроновую дисперсию следующей композиции получали следующим способом.

ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ Масляная фаза % Раствор латанопроста* (0,28%) в триглицериде каприловой/каприновой кислоты (Mygliol 812 - Condea) 89,10 Лаурет-4 (Volpo L4-Croda) 0,90 Водная фаза Полоксамер 188 (Плюроник F68-BASF) 0,50 Деминерализованная вода 9,50 КОНЕЧНЫЙ ПРОДУКТ мас.% ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ 2,00 0,1% Полиакриловая кислота (Карбомер 980) 93,10 Декстроза (безводная D-глюкоза, Fisher) 4,90 NaOH, до pH 6,7 Сколько необходимо *Содержание латанопроста в конечном препарате составляет 50.0 мкг/г. Осмоляльность конечного продукта находится в диапазоне от 250 до 320 мосм/кг.

Способ получения

Полиафроновую дисперсию получали как описано в Примере 3.

Измерения стабильности

Измерения стабильности производили описанным ниже способом.

Латанопрост экстрагировали из композиции, полученной в Примере 4, в ацетонитрил и анализировали методом ВЭЖХ в условиях, приведенных в Примере 3.

Препарат разливали в автоклавируемые флаконы с глазной пипеткой и стерилизовали, используя стандартный режим, в автоклаве Prestige Autoclave, выдерживая образцы при температуре 121°С в течение 15 минут. Процедуру автоклавирования подтверждали с помощью индикаторной ленты.

Авторы настоящего изобретения установили, что после автоклавирования препарата уровень латанопроста составлял 83,7%±0,4% от уровня в необработанном образце.

В этом примере использование декстрозы для регулирования осмоляльности препарата привело к получению нестабильного препарата, в отличие от Примера 3.

Пример 5

Гелевую полиафроновую дисперсию следующей композиции получали следующим способом.

ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ Масляная фаза % Раствор флутиказона* (0,28%) в триглицериде каприловой/каприновой кислоты (Mygliol 812-Condea) 89,10 Лаурет-4 (Volpo L4 - Croda) 0,90 Водная фаза Полоксамер 188 (Плюроник F68 - BASF) 0,50 Деминерализованная вода 9,50 КОНЕЧНЫЙ ПРОДУКТ мас.% ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ 2,00 0,1% Полиакриловая кислота (Карбомер 980) 93,05 Полиоксиэтилен (20) стеариловый эфир (Acros) 0,05 Сорбит (CxPharmsorboidex P, S Black) 4,90 NaOH, до pH 6,7 Сколько необходимо *Содержание флутиказона в конечном препарате составляет 50 мкг/г. Осмоляльность конечного продукта находится в диапазоне от 250 до 320 мосм/кг.

Способ получения

Полиафроновую дисперсию получали следующим способом.

Низкий 250-мл лабораторный стакан (внутренний диаметр 6,5 см) наполняли водной (непрерывной) фазой в количестве, необходимом для получения 30 г полиафронового геля. Водную фазу перемешивали со скоростью 200 оборотов/мин при помощи четырехлопастный мешалки с диаметром 6,0 см и одновременно из пастеровской пипетки по каплям добавляли масляную (дисперсную) фазу. Скорость добавления в начале процесса была медленной (приблизительно одна капля через каждые 7 секунд), но после добавления 10% масляной фазы скорость увеличивали, так чтобы общее время получения полиафронового геля составило приблизительно 20 минут.

До получения гелевой полиафроновой дисперсии активное вещество растворяли в соответствующей фазе путем осторожного перемешивания в закрытом лабораторном стакане при помощи магнитной мешалки при комнатной температуре. Растворение активного вещества в масляной фазе занимало приблизительно 2 часа.

Для получения конечного продукта полиафрон смешивали с гелем Карбомер и глицерином и доводили значение pH путем добавления раствора NaOH (20 мас.%) до необходимого значения pH.

Препарат разливали в автоклавируемые флаконы с глазной пипеткой и стерилизовали, используя стандартный режим, в автоклаве Prestige Autoclave, выдерживая образцы при температуре 121°С в течение 15 минут. Процедуру автоклавирования подтверждали с помощью индикаторной ленты.

Пример 6

Гелевую полиафроновую дисперсию следующей композиции получали следующим способом.

ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ Масляная фаза % Раствор ванкомицина* (0,168%) в триглицериде каприловой/каприновой кислоты (Mygliol 812-Condea) 89,10 Сорбитан моноолеат (Спан 80, Sigma) 0,90 Водная фаза Полоксамер 188 (Плюроник F68-BASF) 0,50 Деминерализованная вода 9,50 КОНЕЧНЫЙ ПРОДУКТ мас.% ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ 2,00 0,1% Полиакриловая кислота (Карбомер 980) 95,50 Глицерин (Fisher) 2,50 NaOH, до pH 6,7 Сколько необходимо *Содержание ванкомицина в конечном препарате составляет 30 мкг/г. Осмоляльность конечного продукта находится в диапазоне от 250 до 320 мосм/кг.

Способ получения

Полиафроновую дисперсию получали как описано в Примере 3.

Пример 7

Гелевую полиафроновую дисперсию следующей композиции получали следующим способом.

ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ Масляная фаза % Раствор циклоспорина A* (2,5%) в триглицериде каприловой/каприновой кислоты (Mygliol 812-Condea) 89,10 Лаурет-4 (Volpo L4-Croda) 0,90 Водная фаза Полоксамер 188 (Плюроник F68 - BASF) 0,50 Деминерализованная вода 9,50 КОНЕЧНЫЙ ПРОДУКТ мас.% ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ 2,24 0,2% ксантановая камедь (Aldrich) 95,56 Глицерин 2,20 NaCl 0,01 NaOH, до pH от 7,0 до 7,4 Сколько необходимо *Содержание циклоспорина A в конечном препарате составляет 500 мкг/г. Осмоляльность конечного продукта находится в диапазоне от 250 до 320 мосм/кг.

Способ получения

Полиафроновую дисперсию получали следующим способом.

Низкий 250-мл лабораторный стакан (внутренний диаметр 6,5 см) наполняли водной (непрерывной) фазой в количестве, необходимом для получения 30 г полиафронового геля. Водную фазу перемешивали со скоростью 200 оборотов/мин при помощи четырехлопастный мешалки с диаметром 6,0 см и одновременно из пастеровской пипетки по каплям добавляли масляную (дисперсную) фазу. Скорость добавления в начале процесса была медленной (приблизительно одна капля через каждые 7 секунд), но после добавления 10% масляной фазы скорость увеличивали, так чтобы общее время получения полиафронового геля составило приблизительно 20 минут.

До получения гелевой полиафроновой дисперсии активное вещество растворяли в соответствующей фазе путем осторожного перемешивания в закрытом лабораторном стакане при помощи магнитной мешалки при комнатной температуре в течение ночи.

Для получения конечного продукта полиафрон диспергировали в воде. Хлорид натрия добавляли в качестве растворителя. Необходимое количество ксантановой камеди диспергировали в глицерине перед добавлением в разбавленный полиафрон. Значение pH препарата доводили или NaOH или HCl до значения pH 6,50-7,00.

Препараты помещали в соответствующие сосуды и стерилизовали путем автоклавирования (121°C, 15 минут).

Пример 8

Гелевую полиафроновую дисперсию следующей композиции получали следующим способом.

ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ Масляная фаза % Раствор кетотифена* (0,255%) в соевом масле (Aldrich) 89,10 Лаурет-4 (Volpo L4-Croda) 0,90 Водная фаза Полисорбат 80 (Твин 80, Sigma) 0,50 Деминерализованная вода 9,50 КОНЕЧНЫЙ ПРОДУКТ мас.% ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ 1,10 0,1% Полиакриловая кислота (Карбомер 980) 93,05 Полиоксиэтилен (20) стеариловый эфир (Acros) 0,05 Сорбит (CxPharmsorboidex P, S Black) 4,90 NaOH, до pH 6,7 Сколько необходимо *Содержание кетотифена в конечном препарате составляет 250 мкг/г. Осмоляльность конечного продукта находится в диапазоне от 250 до 320 мосм/кг.

Способ получения

Полиафроновую дисперсию получали способом, описанным в Примере 1.

Для получения конечного продукта полиафрон смешивали с гелем Карбомер и глицерином и доводили значение pH путем добавления раствора NaOH (20 мас.%) до необходимого значения pH.

Препараты помещали в соответствующие сосуды и стерилизовали путем автоклавирования (121°C, 15 минут).

Пример 9

Гелевую полиафроновую дисперсию следующей композиции получали следующим способом.

ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ Масляная фаза % Раствор пропранолола* (5,10%) в триглицериде каприловой/каприновой кислоты (Mygliol 812-Condea) 89,10 Лаурет-4 (Volpo L4-Croda) 0,90 Водная фаза Полоксамер 188 (Плюроник F68-BASF) 0,50 Деминерализованная вода 9,50 КОНЕЧНЫЙ ПРОДУКТ мас.% ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ 5,50 0,1% ксантановая камедь, 0,1% камедь бобов рожкового дерева (обе Aldrich) 92,00 Глицерин (Fisher) 2,50 NaOH, до pH 6,7 Сколько необходимо *Содержание пропранолола в конечном препарате составляет 2,5 мг/г. Осмоляльность конечного продукта находится в диапазоне от 250 до 320 мосм/кг.

Способ получения

Полиафроновую дисперсию получали как описано в Примере 1.

Полиафрон диспергировали в воде путем перемешивания со скоростью 260 оборотов/мин перед добавлением ксантановой камеди и камеди бобов рожкового дерева. Камеди добавляли в виде суспензии, предварительно диспергированной в глицерине. Перемешивание продолжали до тех пор, пока не образовывалась гелевая структура, приблизительно 10 минут.

Препараты помещали в соответствующие сосуды и стерилизовали путем автоклавирования (121°C, 15 минут).

Пример 10

Гелевую полиафроновую дисперсию следующей композиции получали следующим способом.

ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ Масляная фаза % Раствор клотримазола* (2,5%) в триглицериде каприловой/каприновой кислоты (Mygliol 812-Condea) 89,10 Сорбитан моноолеат (Спан 80, Sigma) 0,90 Водная фаза Полоксамер 188 (Плюроник F68 - BASF) 0,50 Деминерализованная вода 9,50 КОНЕЧНЫЙ ПРОДУКТ мас.% ГЕЛЕВАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ 4,50 0,2% Полиакриловая кислота (Карбомер 980) 90,60 Сорбит (CxPharmsorboidex P, S Black) 4,90 NaOH, до pH от 7,0 до 7,4 Сколько необходимо *Содержание клотримазола в конечном препарате составляет 1000 мкг/г. Осмоляльность конечного продукта находится в диапазоне от 250 до 320 мосм/кг.

Способ получения

Полиафроновую дисперсию получали способом, описанным в Примере 1.

Препараты помещали в соответствующие сосуды и стерилизовали путем автоклавирования (121°C, 15 минут).

Настоящее изобретение далее будет описано в соответствии со следующими неограничивающими пунктами.

1. Офтальмическая композиция, содержащая полиафроновую дисперсию.

2. Офтальмическая композиция по п. 1, содержащая фармацевтически активный агент.

3. Офтальмическая композиция по п. 3, в которой фармацевтически активный агент выбран из антигистаминных препаратов, бета-блокаторов, кортикостероидов, простагландинов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), иммуномодуляторов, анестетиков, антибиотиков, ингибиторов карбоангидразы, сосудосуживающих препаратов и смесей двух или более из них.

4. Офтальмическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой фармацевтически активный агент включает в себя циклоспорин.

5. Офтальмическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая омега-3 жирную кислоту.

6. Офтальмическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где данная композиция имеет значение pH от 3,5 до 9, предпочтительно, от 5 до 8, более предпочтительно, от 6 до 7,5.

7. Офтальмическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая гелеобразующий агент.

8. Офтальмическая композиция по любому из предшествующих пунктов, имеющая вязкость от 1 до 50 Па⋅с.

9. Офтальмическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из неионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, анионных поверхностно-активных веществ, цвиттерионных поверхностно-активных веществ и смесей двух или более из них.

10. Офтальмическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая фармацевтически приемлемое масло, выбранное из группы, состоящей из касторового масла, длинноцепочечных триглицеридов, среднецепочечных триглицеридов, минерального масла, силиконов, фосфолипидов, моно- и диглицеридов и смесей двух или более из них.

11. Офтальмическая композиция по любому из предшествующих пунктов для применения в лечении глаз человека и/или животного путем местного нанесения.

12. Офтальмическая композиция по любому из предшествующих пунктов в виде глазных капель и/или геля для нанесения на глаз.

13. Офтальмическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой средний диаметр капель афронов составляет от 0,5 до 50 мкм.

14. Способ получения офтальмической композиции по любому из предшествующих пунктов, включающий в себя следующие этапы:

(i) получение гидрофильного растворителя;

(ii) получение гидрофобного растворителя;

(iii) смешивание гидрофильного растворителя с гидрофобным растворителем в соответствующих условиях для образования композиции, содержащей полиафроновую дисперсию;

где гидрофильный растворитель и/или гидрофобный растворитель содержит поверхностно-активное вещество;

и где гидрофильный растворитель и/или гидрофобный растворитель в некоторых случаях содержит фармацевтически активный агент.

15. Способ по п. 14, который осуществляется в стерильных и/или асептических условиях.

16. Способ по п. 14 или 15, который дополнительно включает в себя автоклавирование офтальмической композиции.

17. Устройство для дозирования офтальмической композиции по каплям, данное устройство имеет контейнер, содержащий композицию по любому из предшествующих пунктов.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к офтальмической композиции в виде глазных капель, содержащей полиафроновую дисперсию и имеющей вязкость от 1 до 50 Па⋅с при скорости сдвига 1 с^-1, где указанная композиция включает неионное, негалогенированное поверхностно-активное вещество, фармацевтически приемлемое масло, выбранное из группы, состоящей из касторового масла, длинноцепочечных триглицеридов, среднецепочечных триглицеридов, минерального масла, силиконов, фосфолипидов, моно- и диглицеридов и смесей двух или более из них, и фармацевтически активный агент – циклоспорин, при этом композиция не содержит фторированное поверхностно-активное вещество. Изобретение обеспечивает улучшение проникновения активного агента через роговицу. 13 з.п. ф-лы, 10 пр., 1 ил.

1. Офтальмическая композиция в виде глазных капель, содержащая полиафроновую дисперсию и имеющая вязкость от 1 до 50 Па⋅с при скорости сдвига 1 с^-1, где композиция не содержит фторированное поверхностно-активное вещество, где композиция содержит неионное, негалогенированное поверхностно-активное вещество и фармацевтически приемлемое масло, выбранное из группы, состоящей из касторового масла, длинноцепочечных триглицеридов, среднецепочечных триглицеридов, минерального масла, силиконов, фосфолипидов, моно- и диглицеридов и смесей двух или более из них, и композиция включает фармацевтически активный агент циклоспорин.

2. Офтальмическая композиция по п. 1 в виде жидкости.

3. Офтальмическая композиция по п. 1, где данная композиция имеет осмоляльность от 200 до 600 мосм/кг.

4. Офтальмическая композиция по п. 1, содержащая регулирующий тоничность агент, предпочтительно выбранный из сахара, сахароспирта, гликоля, карбамида и смесей двух или более из них.

5. Офтальмическая композиция по п. 1, содержащая омега-3 жирную кислоту.

6. Офтальмическая композиция по п. 1, где данная композиция имеет значение рН от 3,5 до 9, предпочтительно, от 5 до 8, более предпочтительно, от 6 до 7,5.

7. Офтальмическая композиция по п. 1, содержащая гелеобразующий агент.

8. Офтальмическая композиция по п. 1, в которой поверхностно-активное вещество выбрано из одного или нескольких неионных поверхностно-активных веществ(а), катионных поверхностно-активных веществ(а), анионных поверхностно-активных веществ(а), цвиттерионных поверхностно-активных веществ(а) и смесей двух или более из них.

9. Офтальмическая композиция по п. 1, содержащая поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из сложного эфира полиэтиленгликольсорбитана и жирной кислоты, сложного эфира сорбитана и жирной кислоты, сложного эфира полиэтиленгликоля и жирной кислоты, сложного эфира полиэтиленгликоля и стеариновой кислоты, полиоксиэтиленгликоль-блок-полипропиленгликоль-блок-полиоксиэтиленгликоль-блок, сложного полиэтиленгликольлаурилового эфира и смесей двух или более из них.

10. Офтальмическая композиция по п. 1 в виде геля для нанесения на глаз.

11. Офтальмическая композиция по п. 1, в которой средний диаметр афроновых капель составляет от 0,5 до 50 мкм.

12. Офтальмическая композиция по п. 1 для применения для лечения глаз человека и/или животного путем местного нанесения.

13. Офтальмическая композиция по п. 1 для применения для лечения глаз человека и/или животного путем местного нанесения, где данная композиция непосредственного вводится на поверхность глаза.

14. Офтальмическая композиция по п. 1, помещенная в устройство для дозирования офтальмической композиции по каплям.

название	год	авторы	номер документа
МЕСТНОДЕЙСТВУЮЩАЯ ПОЛИАФРОНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ВИТАМИНОМ D И КОРТИКОСТЕРОИДОМ	2008	Уилер Дерек Альфред Стил Дэвид Фрейзер Жоржиу Мишель Синдет-Педерсен Стин	RU2466716C2
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ	2018	Кратчли, Найджел	RU2807884C2
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ	2019	Кратчли, Найджел Жоржиу, Мишель Ленон, Стефен Престегор, Мортен	RU2806765C2
ОФТАЛЬМИЧЕСКАЯ НАНОЭМУЛЬСИОННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЦИКЛОСПОРИН, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ	2014	Ли Дзоон Йоуб Шин Йоун Дзае Риу Санг-Рок	RU2683271C2
ОФТАЛЬМИЧЕСКИЕ ЭМУЛЬСИИ МАСЛО-В-ВОДЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОСТАГЛАНДИНЫ	2008	Карли Фабио Барониан Миран Шмид Рене Чиллини Элизабет	RU2460516C2
БИОРАЗРУШАЕМЫЙ ПЛАСТЫРЬ	2008	Кратчли Найджел Синдет-Педерсен Стин Ленон Стефен	RU2460519C2
ПРЕДКОНЦЕНТРАТ МИКРОЭМУЛЬСИИ	2002	Чой Дзе-Моок Дзон Ын-Кунг Ко Дзе-Конг Пак Уонг-Хван Бэк Монг-Ки Уанг Су-Гын Дзонг Ын-Дзю	RU2278657C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО И МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ	2003	Андрисек Томаш Стухлик Милан Врана Алеш Егоров Александр Стухлик Йосеф Матьга Владимир	RU2279895C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО И МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ	2000	Андрисек Томаш Стухлик Милан Врана Алеш Егоров Александр Стухлик Йосеф Матьга Владимир	RU2279894C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЦИКЛОСПОРИН, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЯГКИХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ	1998	Сингх Амарджит Джейн Раджеш	RU2178293C2

WO 2010141591 A1, 09.12.2010
US 2006188576 A1, 24.08.2006
US 5474979 А, 12.12.1995
US 20080234239 A1, 25.09.2008
WO 2009001092 A1, 31.12.2008
EP 1970047 A1, 17.09.2008.

ОФТАЛЬМИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2017 года по МПК A61K47/06 A61K47/44 A61P27/02

Описание патента на изобретение RU2639472C2

Похожие патенты RU2639472C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 639 472 C2

Реферат патента 2017 года ОФТАЛЬМИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Формула изобретения RU 2 639 472 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2639472C2

RU 2 639 472 C2