Настоящее изобретение относится к области терапии болезней глаз. В частности, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей пимекролимус для применения с целью местного наружного лечения блефарита, носящего степень от умеренной до тяжелой, в частности, в группе пациентов, включающей субъектов с клиническим диагнозом «блефарит» в степени от умеренной до тяжелой, где субъекты, подлежащие лечению, имеют признаки и симптомы блефарита от умеренной до тяжелой степени, характеризующегося наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз. В частности, настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, которая хорошо переносится пациентами и вызывает клинически значимое улучшение признаков и симптомов у получающих лечение пациентов.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Блефарит представляет собой хроническое воспалительное заболевание, поражающее веки и края век, которое впоследствии может затронуть также поверхность глаза. Это форма дерматита с поражением кожи, связанных с ней волос, сальных желез, кожно-слизистой каймы и мейбомиевых желез.
Блефарит часто приводит к неэстетичному покраснению и коркообразованию в области края века, что беспокоит пациентов. Кроме того, он вызывает дискомфорт с широким спектром глазных симптомов, начиная от легкого транзиторного раздражения и заканчивая непроходящими жжением, зудом, болью, непереносимостью контактных линз, светобоязнью, усталостью глаз и расстройством зрения. Симптомы обычно ухудшаются по утрам, и у пациента могут наблюдаться множественные обострения.
В наиболее тяжелых случаях могут возникнуть изъязвления и перфорация роговицы. Хотя блефарит, как правило, не угрожает потерей зрения, он обременителен как для пациентов, так и для медицинских работников, отвечающих за лечение пациентов с блефаритом.
Как правило, в рамках подклассификации на основе анатомического расположения пораженных тканей выделяют передний и задний блефарит. Этиология и патофизиология блефарита несколько различается в зависимости от типа. Передний блефарит вызывает воспаление, в первую очередь, у основания ресниц. Задний блефарит поражает задний край века (участок века, который соприкасается с роговицей и бульбарной конъюнктивой), а краевой блефарит включает как передний, так и задний блефарит. Указанные категории в значительной степени совпадают и часто наблюдаются совместно, и способы лечения, используемые сегодня, в основном, одинаковы.
Блефарит и сухость глаз часто сосуществуют и могут иметь сходную симптоматику, но они рассматриваются в качестве отдельных заболеваний с различным патогенезом, требующих специфических подходов к лечению. Комитет Международного семинара по синдрому сухого глаза (DEWS), в состав которого входят ведущие мировые специалисты в области заболеваний глазной поверхности, опубликовал в 2017 году отчет [14], в котором представил актуальное определение синдрома сухого глаза, четко описывающее патологию, отличную от блефарита;
"Синдром сухого глаза это многофакторное заболевание глазной поверхности, характеризующееся потерей гомеостаза слезной пленки и сопровождающееся глазными симптомами, в которых этиологическую роль играют нестабильность слезной пленки и гиперосмолярность, воспаление и повреждение глазной поверхности, а также нейросенсорные нарушения".
Блефарит является широко распространенным заболеванием. Опрос, проведенный в США среди офтальмологов и оптометристов, показал, что, соответственно, 37% и 47% пациентов указанных специалистов страдают данным заболеванием [15], которое трудно поддается лечению.
В настоящее время в Европе и в США отсутствуют утвержденные фармакологические способы лечения какой-либо из форм блефарита. В отсутствие признанного стандарта медицинской помощи наиболее широко назначаемыми способами лечения являются антибиотики и стероиды местного действия, используемые «вне зарегистрированных показаний».
Отсутствуют рандомизированные, контролируемые клинические исследования, демонстрирующие улучшение признаков и симптомов блефарита при применении местных антибиотиков. В обзоре, представленном Lindsley и другими авторами, сообщается, что при переднем блефарите антибиотики местного действия обеспечивали некоторое облегчение симптоматики и эффективно удаляли бактерий с края века [1]. Однако неясно, как элиминация бактерий связана с клиническим улучшением данной патологии. Действительно, роль бактерий в этиологии заболевания плохо изучена, и клинические данные в поддержку применения антибактериального лечения неубедительны [2, 3]. Даже среди пациентов, у которых диагностирован так называемый стафилококковый блефарит, только половина имеет положительный результат на наличие Staphylococcus aureus [2].
Известно, что длительное и/или чрезмерное применение местных антибиотиков является ключевым фактором возникновения устойчивости к противомикробным препаратам (УПП), и есть доказательства того, что местное применение глазных антибиотиков может провоцировать развитие резистентности у бактерий на других участках глаза [10]. Угроза, которую представляет для общественного здравоохранения повышение УПП, широко освещается в прессе и уже привела к появлению многочисленных программ рационального использования антибактериальных препаратов. В отсутствие четко определенной клинической пользы широкое применение длительных курсов местных антибиотиков для лечения блефарита противоречит принципам разумного использования противомикробных средств и может способствовать усугублению проблемы растущей резистентности к противомикробным препаратам.
Некоторое облегчение симптомов могут обеспечить стероиды местного действия. Определенное снижение симптоматики как при переднем, так и при заднем блефарите продемонстрировала гигиена век, включая теплые компрессы и скрабы для век. Однако, в целом, ни для одного из способов терапии не наблюдалось убедительных доказательств с точки зрения эффективного лечения блефарита.
Несмотря на то, что применение глазных стероидов местного действия при подобном хроническом заболевании вызывает озабоченность у многих офтальмологов, это наиболее часто используемый способ лечения после местных антибиотиков. Допустимы только короткие курсы лечения, поскольку длительное применение подвергает пациентов риску возникновения документально подтвержденных и угрожающих зрению побочных эффектов, включая повышение внутриглазного давления, катаракту и инфекции, вызываемые условно-патогенными организмами. Удивительно, но существует лишь небольшое число опубликованных доказательств, демонстрирующих клиническую пользу местных стероидов, даже при неотложном лечении признаков и симптомов, и они противопоказаны для длительного лечения. Однако весьма вероятно, что некоторые пациенты подвергаются риску развития потенциально серьезных побочных эффектов из-за ненадлежащего длительного применения местных стероидов без убедительных доказательств клинической пользы последних.
Новый способ лечения, отвечающий строгим нормативным требованиям эффективности и безопасности, скорее всего, мог бы стать принятым стандартом медицинской помощи в данной области и, как следствие, уменьшить потенциально ненадлежащее использование местных антибиотиков и местных стероидов.
Активным веществом композиций и способов по настоящему изобретению является пимекролимус. Пимекролимус представляет собой иммуномодулирующее средство класса ингибиторов кальциневрина, используемое при лечении атопического дерматита (экземы). Он доступен в виде крема для местного наружного применения, который выпустила компания Novartis под торговой маркой Elidel®. Препарат пимекролимуса и фармацевтические композиции, содержащие пимекролимус, рассматриваются в международных публикациях WO 01/60345 А2, WO 97/03654, WO 99/01458 и WO 01/90110 А1, в патентах США №6,197,781 и №6,004,973 и в европейских патентах 1754482 Al, 1482936 В1 и 0427680 В1, которые настоящим включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте и во всех отношениях.
Пимекролимус, производное аскомицинмакролактама, является надежным противовоспалительным средством, которое блокирует транскрипцию "ранних" цитокинов. Обоснование применения пимекролимуса у пациентов с блефаритом заключается в лечении заболевания путем целенаправленного воздействия на связанное с ним воспаление. Продемонстрировано, что пимекролимус обладает высокой эффективностью in vitro и высокой эффективностью по результатам исследований терапии воспаления кожи у животных [4]. Данные in vivo показывают, что при местном применении пимекролимус обладает большей противовоспалительной активностью в кожном слое, чем циклоспорин А, но имеет более низкий потенциал в отношении системной иммуносупрессии по сравнению с циклоспорином А и такролимусом [5, 6, 7]. В отличие от стероидов, пимекролимус не вызывает атрофию кожи [4], и нет никаких доказательств того, что применение пимекролимуса в области глаз связано с развитием катаракты или повышением внутриглазного давления.
Для применения в терапии блефарита были предложены офтальмологические композиции местного действия, содержащие аскомицин (см., например, ЕР 1482936 и ЕР 1765482). Однако отсутствуют клинические результаты, демонстрирующие пользу этих офтальмологических композиций, содержащих аскомицин, в целом, или пимекролимус, в частности, в терапии блефарита.
Например, в ЕР 2319493 рассмотрены разнообразные лекарственные составы, которые могут содержать различные активные ингредиенты, включая, среди прочего, пимекролимус. Далее указывается, что такие лекарственные составы могут быть использованы в лечении блефарита. Однако, в ЕР 2319493 не приведены экспериментальные или клинические данные, касающиеся терапии блефарита препаратом, содержащим пимекролимус.
и Reinhard сообщают, что клиническое исследование лечения хронического блефарита с использованием мази, содержащей 0,3% пимекролимуса, не выявило существенных различий в признаках и симптомах по сравнению с группой плацебо [11]. Однако какая-либо подробная информация об ингредиентах мази, плане исследования и анализируемых признаках и симптомах отсутствует.
В ретроспективном обзоре клинических случаев, подготовленном Kiiski и другими авторами, указано, что 1%-ный крем с пимекролимусом (Elidel®) при применении в лечении атопического блефароконъюнктивита плохо переносился, вызывая дискомфорт в области глаз, и имел слабый клинический эффект [8]. Кроме того, в другом документе сообщалось, что использование 1%-ного крема, содержащего пимекролимус (Elidel®), вне зарегистрированных показаний для лечения блефарита приводило к возникновению рези в глазах [9], главным образом, из-за того, что Elidel® не предназначен для глазного применения и плохо переносится в области глаз. Тот факт, что офтальмологи готовы подвергать пациентов дискомфорту, возникающему в результате применения указанных препаратов, имеющих ненадлежащую рецептуру, говорит о степени отчаяния специалистов.
Есть сообщения о том, что пимекролимус может использоваться для лечения сухости глаз. Например, согласно Ousler и другим авторам, офтальмологическая суспензия, содержащая 0,3% пимекролимуса, уменьшает окрашивание роговицы у пациентов с синдромом сухих глаз [12]. Rynerson и Perry предположили, что блефарит и сухость глаз не являются двумя различными заболеваниями и вместо этого их следует объединить под названием «синдром блефарита сухих глаз» (DEBS) [13]. WO 2017/152027 (с Райнерсоном (Rynerson) в качестве единственного изобретателя) рассматривает использование для лечения DEBS соединений, ингибирующих или разрушающих биопленку, однако использование пимекролимуса в указанном документе не раскрыто. Хотя блефарит и сухость глаз могут сопровождаться схожими симптомами, которые могут даже возникать одновременно у одного и того же пациента, это два разных заболевания. Блефарит это воспаление века и/или края века, тогда как синдром сухого глаза определяется как "многофакторное заболевание глазной поверхности, характеризующееся потерей гомеостаза слезной пленки и сопровождающееся глазными симптомами, в которых этиологическую роль играют нестабильность слезной пленки и гиперосмолярностъ, воспаление и повреждение глазной поверхности, а также нейросенсорные нарушения" [14]. Кроме того, сухость глаз в настоящее время лечат жидкими препаратами, которые закапывают непосредственно в глаз.
Соответственно, существует общепризнанная потребность в создании офтальмологической композиции, которая хорошо переносится пациентами и демонстрирует клинически значимые улучшения в определенной популяции пациентов с блефаритом от умеренной до тяжелой степени.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Указанная техническая проблема решается при помощи вариантов осуществления, представленных в настоящем документе и описанных в формуле изобретения.
Соответственно, в одном аспекте изобретение относится к композиции, содержащей от 0,05% до 0,6% пимекролимуса, для применения в терапии субъектов с клиническим диагнозом «блефарит» от умеренной до тяжелой степени.
То есть, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, которая эффективна при лечении блефарита, имеющего степень от умеренной до тяжелой. Пример 7 показывает, что лечение пациентов, страдающих блефаритом в степени от умеренной до тяжелой, который характеризуется наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз, с применением композиции, содержащей 0,3% пимекролимуса, приводит, по меньшей мере, к уменьшению отека края века и дискомфорта в области глаз по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими плацебо/несущую среду без пимекролимуса. В противоположность этому, было продемонстрировано, что пациенты, не подпадающие под строгое определение блефарита от умеренной до тяжелой степени, характеризующегося наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз, не демонстрируют каких-либо улучшений или демонстрируют лишь незначительное улучшение признаков и симптомов после лечения с использованием композиции по настоящему изобретению по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими плацебо/ несущую среду без пимекролимуса (Пример 8). Таким образом, неожиданно было обнаружено, что композиция, содержащая 0,3% пимекролимуса, эффективна для лечения блефарита от умеренной до тяжелой степени, а именно, блефарита, характеризующегося наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз.
В ходе предшествующих исследований основными недостатками при лечении блефарита пимекролимусом являлись высокий уровень непереносимости, проявлявшейся в области глаз, высокая частота случаев прерывания терапии и низкая эффективность. Эффективность и безопасность пимекролимуса при лечении блефарита были проверены в ходе рандомизированного двойного слепого исследования, контролируемого при помощи плацебо/ несущей среды (CASM981 G2201), проведенного компанией Novartis с использованием 1% крема для кожи (Elidel®). Это исследование было досрочно прекращено из-за непереносимости состава крема при его нанесении в области глаз. Заключение из отчета о клиническом исследовании гласит: "Результаты данного итогового анализа, касающиеся эффективности, подтверждают промежуточные результаты, которые позволяли сделать предположение о том, что 1%-й крем пимекролимуса (дерматологический состав) при нанесении на внешнее веко не будет являться эффективным в лечении блефарита".
В исследовании Kiiski и соавторов 56% всех пациентов, получавших лечение от атопического блефароконъюнктивита с применением 1%-го крема пимекролимуса (Elidel®), прервали лечение из-за отсутствия терапевтического эффекта или из-за наличия побочных явлений [8]. В противоположность этому, в рамках настоящего изобретения прервали лечение по аналогичным причинам только 20% всех пациентов, получавших лечение с применением композиции по настоящему изобретению, и наблюдался четкий и клинически значимый эффект лечения.
Таким образом, неожиданно было обнаружено, что лечение с использованием композиции по настоящему изобретению, содержащей 0,3% пимекролимуса, приводит к улучшению признаков и симптомов, связанных с блефаритом от умеренной до тяжелой степени, и хорошо переносится пациентами по сравнению с предыдущими исследованиями.
Предполагается, что определенную роль в этиологии блефарита играют бактерии, и большинство способов лечения, назначаемых для терапии данного заболевания, включают применение антибиотика. Поэтому удивительно, что терапия без применения антибиотиков смогла продемонстрировать последовательное и устойчивое улучшение как признаков, так и симптомов заболевания по сравнению с плацебо/ несущей средой.
Это первое из когда-либо проводимых испытаний, показавшее клинически значимое улучшение как признаков, так и симптомов в ходе рандомизированного двойного слепого клинического исследования, контролируемого с использованием плацебо/ несущей среды, среди пациентов, страдающих блефаритом от умеренной до тяжелой степени.
Из Примера 5 следует, что 67% пациентов, применявших композицию по настоящему изобретению, сообщали, по меньшей мере, об одном побочном явлении по сравнению с 68% пациентов, которые получали плацебо/ несущую среду, не содержавшую пимекролимус (Таблица 5). Наиболее распространенным побочным явлением в данном случае было раздражение глаз, о котором сообщили 40% пациентов, использовавших композицию по настоящему изобретению, и 32% пациентов, получавших плацебо/ несущую среду (Таблица 6). Согласно Примеру 6, в группах пациентов, участвовавших в исследовании, по меньшей мере, об одном побочном явлении сообщили 60% пациентов, применявших композицию по настоящему изобретению, и 55% пациентов, получавших плацебо/ несущую среду, при этом о раздражении глаз сообщили 29% пациентов, применявших композицию по настоящему изобретению, по сравнению с 24% пациентов, получавших плацебо/ несущую среду (Таблицы 10 и 11). Соответственно, применение пимекролимуса, когда он содержится в составе композиции по настоящему изобретению, не приводит к значительному увеличению числа побочных эффектов по сравнению с контролем (плацебо/ несущая среда) при нанесении на веко человека. Таким образом, композиция по настоящему изобретению неожиданно обладает улучшенной переносимостью в области глаз по сравнению с предложенными ранее композициями, содержащими пимекролимус, при использовании в терапии блефарита, и в этом аспекте сопоставима с несущей средой/ плацебо.
В рамках настоящего изобретения блефарит классифицируется как блефарит в легкой степени или блефарит в степени от умеренной до тяжелой. Считается, что у субъекта блефарит от умеренной до тяжелой степени, если присутствуют все нижеследующие признаки и симптомы:
(i) Балл не менее 2 (умеренная степень) в отношении степени отечности края века по шкале от 0 до 4, что соответствует диффузному отеку края века, сильному отеку края века с изменениями в складках века, и отеку, явно уменьшающему межвековую щель (признак).
(ii) Балл не менее 2 (умеренная степень) в отношении количества дебриса по шкале от 0 до 4, что соответствует немногочисленным фрагментам (6-20 «воротничков»), множественным фрагментам (21-40 «воротничков»), или комкам/ прядям (более 40 «воротничков») у края века (признак).
(iii) Показатель оценки симптома не менее 40 мм (умеренная степень) в отношении степени дискомфорта в области глаз, который оценивается пациентом с использованием 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы (симптом).
Следует понимать, что субъект, у которого оценка степени отечности края века и количества дебриса составляет не менее 2 баллов, и показатель степени дискомфорта в области глаз составляет не менее 40 мм, определяется как страдающий блефаритом от умеренной до тяжелой степени. Таким образом, термины "блефарит в степени от умеренной до тяжелой" и "блефарит от умеренной до тяжелой степени, характеризующийся наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз" используются взаимозаменяемо в контексте настоящего изобретения.
В частности, следует понимать, что в рамках настоящего изобретения не определена очень тяжелая форма блефарита. То есть, субъект с очень тяжелыми признаками (оценка 4) в отношении степени отечности края века и количества дебриса и с показателем степени дискомфорта в области глаз не менее 40 мм, в рамках настоящего изобретения будет, тем не менее, классифицирован как имеющий блефарит от умеренной до тяжелой степени.
В ряде случаев субъект, у которого диагностирован блефарит от умеренной до тяжелой степени, может страдать также от покраснения края века. Отек края века и покраснение края века часто сосуществуют.Таким образом, в некоторых вариантах осуществления у субъекта определяется блефарит от умеренной до тяжелой степени, если присутствуют следующие признаки и/или симптомы:
(i) Балл не ниже 2 в отношении степени отечности края века И покраснения края века по шкале от 0 до 4; и
(ii) Балл не ниже 2 в отношении количества дебриса по шкале от 0 до 4; и
(iii) Показатель оценки симптомов не менее 40 мм в отношении степени дискомфорта в области глаз по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале.
С другой стороны, считается, что у субъекта нет блефарита или легкий блефарит, если у субъекта оценка степени отечности края века и/или количества дебриса составляет менее 2 баллов, и/или показатель степени дискомфорта в области глаз менее 40 мм. В частности, в Примере 8 показано, что субъекты, у которых отсутствует дебрис или имеется лишь небольшое количество дебриса, не получают пользы от применения композиции по настоящему изобретению. Таким образом, следует понимать, что субъекты, у которых отсутствует дебрис или имеется лишь небольшое количество дебриса, не подпадают под определение блефарита от умеренной до тяжелой степени, используемое в настоящем изобретении.
В рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что композиция по настоящему изобретению очень эффективна при лечении пациентов с блефаритом от умеренной до тяжелой степени, характеризующимся наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз и, опционально, покраснением края века.
Соответствующим образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей от 0,05% (масса/масса) до 0,6% (масса/масса) пимекролимуса, для применения в терапии субъектов с клиническим диагнозом «блефарит» от умеренной до тяжелой степени, при этом подлежащие лечению субъекты имеют признаки и симптомы блефарита от умеренной до тяжелой степени, характеризующегося наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз.
В конкретном аспекте изобретение относится к композиции, содержащей от 0,05% (масса/масса) до 0,6% (масса/масса) пимекролимуса, для применения в терапии субъектов с клиническим диагнозом «блефарит» от умеренной до тяжелой степени, при этом у субъекта определяется блефарит в степени от умеренной до тяжелой, если присутствуют следующие признаки и/или симптомы:
(i) Балл не ниже 2 в отношении степени отечности края века по шкале от 0 до 4; и
(ii) Балл не ниже 2 в отношении количества дебриса по шкале от 0 до 4; и
(iii) Показатель оценки симптомов не менее 40 мм в отношении степени дискомфорта в области глаз по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале.
Таким образом, в определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где подлежащие лечению субъекты имеют:
(i) Балл не ниже 2 в отношении степени отечности края века по шкале от 0 до 4; и
(ii) Балл не ниже 2 в отношении количества дебриса по шкале от 0 до 4; и
(iii) Показатель оценки симптомов не менее 40 мм в отношении степени дискомфорта в области глаз по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале.
В альтернативном варианте осуществления изобретение относится к композиции, содержащей от 0,05% (масса/масса) до 1% (масса/масса) пимекролимуса, для применения в терапии субъектов с клиническим диагнозом «блефарит» от умеренной до тяжелой степени, при этом подлежащие лечению субъекты имеют признаки и симптомы блефарита от умеренной до тяжелой степени, характеризующегося наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз.
Квалифицированный специалист хорошо осведомлен о способах определения вышеупомянутых признаков и симптомов без чрезмерной экспериментальной нагрузки и изобретательских умений. В Примере 4 объясняется, каким образом проводить оценку данных признаков и симптомов. Чтобы обеспечить объективную и сопоставимую оценку признаков блефарита, имеющего степень от умеренной до тяжелой, степень тяжести указанных признаков можно интерпретировать по фотографиям.
Ранее сообщалось, что мазь, содержащая 0,3% пимекролимуса, не приводит к значительному улучшению признаков и симптомов хронического блефарита по сравнению с плацебо [11]. Однако было продемонстрировано, что композиция по настоящему изобретению значительно улучшала несколько признаков и симптомов, относящихся к блефариту в степени от умеренной до тяжелой.
Соответственно, в рамках настоящей патентной заявки было неожиданно обнаружено, что композиции, содержащие низкие концентрации пимекролимуса, например, 0,3%, эффективны при лечении субъектов, страдающих блефаритом от умеренной до тяжелой степени, при этом подлежащие лечению субъекты имеют следующие признаки и симптомы:
(i) Балл не ниже 2 в отношении степени отечности края века по шкале от 0 до 4; и
(ii) Балл не ниже 2 в отношении количества дебриса по шкале от 0 до 4; и
(iii) Показатель оценки симптомов не менее 40 мм в отношении степени дискомфорта в области глаз по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале.
То есть, в рамках настоящей патентной заявки установлена группа пациентов, которая реагирует на лечение с применением композиции, содержащей от 0,05% (масса/масса) до 0,6% (масса/масса) пимекролимуса, предпочтительно от 0,1% (масса/масса) до 0,4% (масса/масса) пимекролимуса, более предпочтительно 0,3% (масса/масса) пимекролимуса. В других вариантах осуществления группа пациентов согласно настоящему изобретению может получать лечение с применением композиции, содержащей от 0,05% (масса/масса) до 1% (масса/масса) пимекролимуса.
В рамках настоящего изобретения предпочтительно, чтобы композиция по настоящему изобретению наносилась на пораженную область субъекта, страдающего блефаритом в степени от умеренной до тяжелой. Соответственно, композицию по настоящему изобретению предпочтительно наносят на веко и/или на край века указанного субъекта. Во время нанесения композиции по настоящему изобретению на пораженную область или на веко субъекта, страдающего блефаритом от умеренной до тяжелой степени, часть указанной композиции может контактировать с тканями на поверхности глаза, например, роговицей, конъюнктивой, и т.д. Поэтому совместимость композиции по настоящему изобретению с тканями глаза является предпочтительным аспектом. Согласно Примерам, изложенным в настоящей заявке, указанная совместимость композиции по настоящему изобретению на удивление выше, чем у других известных в данной области техники полутвердых композиций, содержащих пимекролимус.
Ингредиенты фармацевтической композиции имеют определяющее значение для способа ее введения. Предпочтительным способом введения композиции по настоящему изобретению является местное наружное применение. Соответствующие композиции, как правило, наносят местно на кожу, предпочтительно на кожу вокруг века и, в частности, на веко, предпочтительно на кожу века и/или край века.
Термин “композиция” в контексте настоящего документа означает композицию, содержащую, по меньшей мере, один фармацевтически активный ингредиент и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В контексте настоящего документа, фармацевтически активный ингредиент, которым является пимекролимус, обеспечивает терапевтический эффект для лечения заболевания у субъекта или группы субъектов.
В контексте настоящего документа термин "лечение" (и его грамматические вариации, такие как "лечить" или "лечащий") означает клиническое вмешательство в попытке изменить естественный ход болезни у субъекта, получающего лечение, которое может осуществляться как в целях профилактики, так и в целях терапии симптомов и признаков блефарита от умеренной до тяжелой степени. Желательные эффекты лечения включают, в числе прочих, предотвращение возникновения или рецидива заболевания, смягчение признаков и симптомов, уменьшение любых прямых или косвенных патологических последствий заболевания, снижение скорости прогрессирования заболевания, улучшение или облегчение состояния болезни, а также ремиссию или улучшение прогноза. В рамках настоящего изобретения композиция предпочтительно используется для лечения блефарита от умеренной до тяжелой степени, как определено выше.
Термин "субъект" или форма множественного числа "субъекты" в контексте настоящего документа означает любое животное, предпочтительно млекопитающее, и более предпочтительно - человека. Примеры субъектов включают людей, приматов, грызунов, морских свинок, кроликов, овец, свиней, коз, крупный рогатый скот, коров, лошадей, собак и кошек. В рамках настоящего изобретения термины "субъект" и "пациент" используются взаимозаменяемо. Следует понимать, что композиция для применения в соответствии с настоящим изобретением или способ по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения одного субъекта, страдающего блефаритом от умеренной до тяжелой степени, а также для лечения групп субъектов, страдающих блефаритом от умеренной до тяжелой степени.
Термин "клинический диагноз" означает диагноз, основанный на знаниях, полученных с помощью истории болезни и физического обследования, как такового, или в сочетании с тестированием, которое предоставляет дополнительные данные для постановки диагноза. В рамках настоящего изобретения клинический диагноз может основываться на признаках и симптомах, которые обычно ассоциируются с блефаритом в степени от умеренной до тяжелой.
В рамках настоящего изобретения композиция для применения в терапии субъектов с клиническим диагнозом «блефарит» от умеренной до тяжелой степени включает пимекролимус в количестве от 0,05% до 0,6% по массе (масса/масса). В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, содержащей от 0,1% до 0,4% (масса/масса) пимекролимуса. В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, содержащей 0,3% (масса/масса) пимекролимуса. В частном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, содержащей 0,1% (масса/масса) пимекролимуса. В альтернативном варианте осуществления композиция для применения в терапии субъектов с клиническим диагнозом «блефарит» от умеренной до тяжелой степени включает пимекролимус в количестве от 0,05% до 1% по массе (масса/масса).
В одном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения согласно настоящему изобретению, дополнительно включающей среднецепочечный триглицерид и микрокристаллический воск.
То есть, композиция для применения в соответствии с настоящим изобретением может содержать любую комбинацию среднецепочечного триглицерида и микрокристаллического воска в любом количестве.
Термин "триглицерид" в контексте настоящего документа означает сложный эфир, полученный из глицерина и трех жирных кислот. Среднецепочечные триглицериды представляют собой триглицериды, содержащие жирные кислоты С6-С12, например, жирные кислоты, известные и коммерчески доступные под торговыми названиями Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M5F, Miglyol®810, Miglyol®812, Mazol®, Sefsol®860 и Sefsol®870. Такие среднецепочечные триглицериды обычно получают из масла, извлеченного из твердой высушенной фракции эндосперма Cocos nucifera или из высушенного эндосперма Elaeisguineensis. Они состоят из смеси триглицеридов насыщенных жирных кислот. В основном, из каприловой кислоты и каприновой кислоты, и содержат не менее 95 процентов насыщенных жирных кислот с 8-10 атомами углерода.
Микрокристаллический воск характеризуется мелкокристаллической структурой в отличие от более крупной кристаллической структуры парафинового воска. Микрокристаллические воски содержат длинные разветвленные углеводородные цепи. Микрокристаллические воски более гибкие, менее маслянистые, имеют более высокий предел прочности на разрыв, большую адгезию и более высокие температуры плавления, чем парафиновый воск, и обладают отличными гелеобразующими свойствами. Композиция по настоящему изобретению может содержать любой микрокристаллический воск, известный в данной области техники. Предпочтительно, микрокристаллический воск, содержащийся в композиции по настоящему изобретению, соответствует требованиям фармакопеи США (USP 43-NF38).
Композиция по настоящему изобретению может содержать любой среднецепочечный триглицерид в любом количестве, подходящем для получения заявленного технического эффекта. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где содержание среднецепочечного триглицерида составляет от 30% (масса/масса) до 60% (масса/масса). В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где содержание среднецепочечного триглицерида составляет 50% (масса/масса)
Композиция по настоящему изобретению может содержать любой микрокристаллический воск в любом количестве, подходящем для получения заявленного технического эффекта. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где содержание микрокристаллического воска составляет от 3% (масса/масса) до 10% (масса/масса). В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции по настоящему изобретению, в которой содержание микрокристаллического воска составляет 6% (масса/масса).
В частном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения согласно настоящему изобретению, содержащей 0,3% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида и 6% микрокристаллического воска.
В другом варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения согласно настоящему изобретению, содержащей 0,1% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида и 6% микрокристаллического воска.
В другом варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения согласно настоящему изобретению, содержащей 1% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида и 6% микрокристаллического воска.
Композиция по настоящему изобретению может содержать любой среднецепочечный триглицерид в вышеупомянутых количествах при условии, что он подходит для получения заявленного технического эффекта. Предпочтительно композиция по настоящему изобретению содержит среднецепочечные триглицериды, включающие деканоглицериды и/или октаноглицериды. Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где среднецепочечный триглицерид включает каприловую кислоту и/или каприновую кислоту.
То есть, среднецепочечный триглицерид, содержащийся в композиции по настоящему изобретению, может включать один, два или три жирнокислотных фрагмента каприловой кислоты и/или один, два или три жирнокислотных фрагмента каприновой кислоты. Среднецепочечный триглицерид, содержащийся в композиции по настоящему изобретению, также может представлять собой смесь триглицеридов, в которой не менее 95% триглицеридов содержат один, два или три жирнокислотных фрагмента каприловой кислоты и/или один, два или три жирнокислотных фрагмента каприновой кислоты, соответственно.
«Каприловая кислота» это общепринятое название восьмиуглеродной насыщенной жирной кислоты, известной под систематическим названием «октановая кислота». Каприновая кислота представляет собой насыщенную среднецепочечную жирную кислоту с десятиуглеродной основой.
Коммерчески доступный среднецепочечный триглицерид Miglyol®812 содержит каприловую кислоту и каприновую кислоту. Таким образом, в более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где среднецепочечный триглицерид представляет собой Miglyol®812. В частном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения согласно настоящему изобретению, где среднецепочечный триглицерид представляет собой смесь триглицеридов с 50-64% восьмиуглеродных и 30-45% десятиуглеродных насыщенных жирных кислот.
Композиция по настоящему изобретению может применяться для лечения субъектов, у которых проявляются признаки и симптомы блефарита от умеренной до тяжелой степени. Соответственно, в другом варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения согласно настоящему изобретению в популяции пациентов, включающей субъектов с признаками и симптомами блефарита от умеренной до тяжелой степени, при этом субъекты, подлежащие лечению, характеризуются наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз.
В частном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где подлежащие лечению субъекты имеют:
(i) Балл не ниже 2 (умеренная степень) в отношении степени отечности края века по шкале от 0 до 4;
(ii) Балл не ниже 2 (умеренная степень) в отношении количества дебриса по шкале от 0 до 4;
(iii) Показатель оценки симптома не менее 40 мм (умеренная степень) в отношении степени дискомфорта в области глаз по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале.
То есть, считается, что у субъекта блефарит от умеренной до тяжелой степени, если присутствуют все нижеследующие признаки и симптомы:
(i) Балл не менее 2 (умеренная степень) в отношении степени отечности края века по шкале от 0 до 4, что соответствует диффузному отеку края века, сильному отеку края века с изменениями в складках века, и отеку, явно уменьшающему межвековую щель (признак).
(ii) Балл не менее 2 (умеренная степень) в отношении количества дебриса по шкале от 0 до 4, что соответствует немногочисленным фрагментам (6-20 «воротничков»), множественным фрагментам (21-40 «воротничков»), или комкам/ прядям (более 40 «воротничков») у края века (признак).
(iii) Показатель оценки симптомов не менее 40 мм (умеренная степень) в отношении степени дискомфорта в области глаз, который оценивается пациентом с использованием 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы (симптом).
Квалифицированный специалист хорошо осведомлен о способах определения степени тяжести вышеупомянутых признаков и симптомов без чрезмерной экспериментальной нагрузки и изобретательских умений. В Примере 4 объясняется, каким образом проводить оценку указанных признаков и симптомов. Чтобы обеспечить объективную и сопоставимую оценку признаков блефарита, имеющего степень от умеренной до тяжелой, степень тяжести указанных признаков можно интерпретировать по фотографиям.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции для применения в терапии блефарита от умеренной до тяжелой степени, содержащей 0,3% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида и 6% микрокристаллического воска, в популяции пациентов, включающей субъектов с признаками и симптомами блефарита от умеренной до тяжелой степени, при этом подлежащие лечению субъекты характеризуются наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз.
В частном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в терапии блефарита от умеренной до тяжелой степени, содержащей 0,3% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида и 6% микрокристаллического воска, у субъектов, имеющих:
(i) Балл не ниже 2 (умеренная степень) в отношении степени отечности края века по шкале от 0 до 4;
(ii) Балл не ниже 2 (умеренная степень) в отношении количества дебриса по шкале от 0 до 4;
(iii) Показатель оценки симптома не менее 40 мм (умеренная степень) в отношении степени дискомфорта в области глаз по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале.
В другом варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в терапии блефарита от умеренной до тяжелой степени, содержащей 0,1% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида и 6% микрокристаллического воска, в популяции пациентов, включающей субъектов с признаками и симптомами блефарита от умеренной до тяжелой степени, при этом подлежащие лечению субъекты характеризуются наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз.
В частном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в терапии блефарита от умеренной до тяжелой степени, содержащей 0,1% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида и 6% микрокристаллического воска, у субъектов, имеющих:
(i) Балл не ниже 2 (умеренная степень) в отношении степени отечности края века по шкале от 0 до 4;
(ii) Балл не ниже 2 (умеренная степень) в отношении количества дебриса по шкале от 0 до 4;
(iii) Показатель оценки симптома не менее 40 мм (умеренная степень) в отношении степени дискомфорта в области глаз по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале.
Термин "популяция пациентов" в контексте настоящего документа обозначает подгруппу лиц, у которых, как было установлено, наблюдаются признаки и симптомы блефарита от умеренной до тяжелой степени, описанные выше.
В Пример 7 включены субъекты, у которых диагностирован блефарит от умеренной до тяжелой степени, характеризующийся наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз в течение, по меньшей мере, трех месяцев. Соответственно, в другом варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где субъектам был поставлен диагноз «блефарит» от умеренной до тяжелой степени, характеризующийся наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз в течение, по меньшей мере, трех месяцев. То есть, субъекту был поставлен диагноз «блефарит» от умеренной до тяжелой степени, характеризующийся наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз, три месяца назад или ранее.
В другом варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, дополнительно включающей консервант.
Консервант представляет собой вещество или химический препарат, который добавляют в такие продукты, как продукты питания, напитки, фармацевтические препараты, краски, биологические образцы, косметику, древесину и многие другие продукты, чтобы предотвратить разложение в результате развития микроорганизмов или нежелательных химических изменений.
Композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать любой консервант в любом количестве при условии, что композиция сохраняет заявленный технический эффект в присутствии консерванта. Количество консерванта в составе композиции по настоящему изобретению зависит, главным образом, от типа и способа действия консерванта. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где содержание консерванта составляет от 0,5% (масса/масса) до 2% (масса/масса). В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где содержание консерванта составляет 1,0%.
Консервантом может быть любой консервант, предпочтительно, офтальмологически приемлемый консервант. К числу подходящих консервантов относятся:
(а) соединение четвертичного аммония, например, хлорид бензалкония (N-бензил-N-(С8-С18-алкил)-N,N-диметиламмоний хлорид), хлорид бензоксония, хлорид бензетония, цетримид (гексадецил-триметиламмоний бромид), хлорид сепазония, хлорид цетилпиридиния, домифен бромид (Bradosol®), и т.д.,
(б) алкил-ртутные соли тиосалициловой кислоты, например, тиомерсал, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути или борат фенилртути,
(c) парабены, такие как, например, метилпарабен или пропилпарабен,
(d) спирты, такие как, например, хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт,
(e) производные бигуанидов, такие как, например, хлоргексидин или полигексаметиленбигуанид,
(f) перборат натрия,
(g) имидазолидинилмочевина, известная и коммерчески доступная под торговой маркой Germal®II,
(h) сорбиновая кислота,
(i) стабилизированные оксихлоркомплексы, например, известные и коммерчески доступные под торговой маркой Purite®,
(к) полигликоль-полиаминовые конденсационные смолы, например, известные и коммерчески доступные под торговой маркой Polyquart® от Henkel KGaA,
(1) стабилизированный пероксид водорода, полученный из источника пероксида водорода для обеспечения эффективного следового количества образующегося пероксида водорода, например, тетрагидрата пербората натрия, и/или
(m) смесь любых компонентов (а) - (1).
Предпочтительно, консервантом, содержащимся в композиции по настоящему изобретению, является фенилэтиловый спирт. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции по настоящему изобретению, в которой консервантом является фенилэтиловый спирт.
Фенилэтиловый спирт, также известный как фенэтиловый спирт, 2-фенил-этан-1-ол или 2-фенилэтанол, представляет собой органическое соединение, состоящее из фенетильной (С6Н5СН2СН2) группы, присоединенной к ОН. Это бесцветная жидкость, которая слабо растворима в воде (2 мл/100 мл Н2О), но смешивается с большинством органических растворителей.
На Фигурах 7 и 8 показано, что уменьшение отека и дискомфорта в области глаз у пациентов с блефаритом от умеренной до тяжелой степени, которые получали лечение с применением композиции по настоящему изобретению, наблюдалось уже через две недели после начала лечения. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления изобретение относится к композиции для применения согласно настоящему изобретению, где период лечения составляет, по меньшей мере, две недели.
Положительное влияние терапии с использованием композиции по настоящему изобретению на признаки и симптомы, связанные с блефаритом в степени от умеренной до тяжелой, сохраняется в течение шести и двенадцати недель лечения. Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где период лечения составляет от 6 до 12 недель, предпочтительно, где период лечения составляет 6 недель или 12 недель.
В Таблицах 3, 4, 8 и 9 в обобщенном виде представлено влияние композиций по настоящему изобретением на признаки и симптомы, связанные с блефаритом от умеренной до тяжелой степени после лечения в течение 12 недель. Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения согласно настоящему изобретению, где период лечения составляет 12 недель.
В частном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения согласно настоящему изобретению, где период лечения составляет 6 недель.
"Период лечения" в контексте настоящего документа означает длительность и/или частоту нанесения композиции на целевую поверхность, в частности, на веко и/или край века.
В другом варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где по окончании лечения субъекты демонстрируют клинически значимую разницу в улучшении среднего показателя относительно исходного уровня, по меньшей мере, в отношении одного признака и/или симптома, в частности, по меньшей мере, в отношении одного признака и одного симптома.
То есть, лечение пациента, страдающего блефаритом от умеренной до тяжелой степени, с применением композиции по настоящему изобретению может привести к улучшению любого признака или симптома, связанного с блефаритом от умеренной до тяжелой степени. Предпочтительными признаками и симптомами для оценки блефарита в степени от умеренной до тяжелой являются: дебрис, набухание мейбомиевых желез, покраснение края века, отечность края века и дискомфорт в области глаз.
Симптом представляет собой отклонение от нормальной функции или ощущения, которое очевидно для субъекта, отражая наличие необычного состояния или заболевания. Признак может быть объективно замечен кем-то, кроме субъекта, в то время как симптом - нет. Существует корреляция между этой разницей и разницей между историей болезни и физическим обследованием. Некоторые признаки относятся только к физическому обследованию, потому что для их выявления требуются медицинские знания.
В рамках настоящего изобретения тяжесть признаков блефарита в степени от умеренной до тяжелой может быть количественно оценена в баллах в диапазоне от 0 (отсутствие признака) до 4 (очень сильно выраженный признак). Тяжесть симптома блефарита в степени от умеренной до тяжелой может быть количественно представлена в виде оценки степени дискомфорта в области глаз по визуальной аналоговой шкале в диапазоне от 0 мм (отсутствие симптома) до 100 мм (тяжелый симптом).
Дебрис является признаком, который определяется как образование в глазу выделений, и может быть количественно оценен путем подсчета числа «воротничков», представляющих собой чешуйки коросты вокруг основания ресниц. Степень тяжести такого признака как дебрис может быть определена на основе числа «воротничков» в глазу. Для обеспечения объективных и сопоставимых результатов, Степень тяжести такого признака как дебрис может быть интерпретирована по фотографиям.
Набухание мейбомиевых желез является признаком, который описывается как увеличенная внутренняя пробка из затвердевших выделений, которая может показываться из отверстия мейбомиевой железы при надавливании. Степень набухания мейбомиевых желез может быть количественно оценена путем определения доли отверстий мейбомиевых желез, содержащих мутные или маслянистые выделения. Для обеспечения объективных и сопоставимых результатов, степень набухания мейбомиевых желез может быть интерпретирована по фотографиям.
Покраснение края века представляет собой признак, который определяется как безболезненное или болезненное покраснение края века. Для обеспечения объективных и сопоставимых результатов, степень покраснения края века может быть интерпретирована по фотографиям.
Отечность края века представляет собой признак, который определяется как безболезненное или болезненное аномальное выпячивание или увеличение края века. Для обеспечения объективных и сопоставимых результатов, степень отечности края века может быть интерпретирована по фотографиям.
Следует понимать, что отек края века часто сопровождается покраснением края века. Таким образом, у субъекта, страдающего блефаритом от умеренной до тяжелой степени, характеризующимся наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз, часто диагностируется также покраснение края века.
Дискомфорт в области глаз это обобщенный термин, описывающий отсутствие привычного комфорта в глазах/ вокруг глаз. Поскольку дискомфорт в области глаз может ощущать только сам субъект, страдающий от подобного дискомфорта, он классифицируется как симптом. Соответственно, степень тяжести дискомфорта в области глаз должен определять упомянутый субъект. Субъекты, страдающие от дискомфорта в области глаз, могут описать, по меньшей мере, один из следующих симптомов: зуд в области век, ощущение инородного тела/ песка в глазах, сухость глаз, жжение/ боль в глазах, тяжелые веки, чувствительность к свету и/или размытое зрение. Для количественной оценки степени тяжести дискомфорта в области глаз может использоваться визуальная аналоговая шкала.
Баллы могут быть указаны как средние баллы для популяции субъектов. Средний балл по определенному признаку может быть рассчитан путем сложения баллов всех субъектов в популяции по этому признаку и последующего деления полученной суммы баллов на количество субъектов в популяции. Средний показатель степени дискомфорта в области глаз (симптом) может быть рассчитан путем сложения показателей всех субъектов в популяции по данному симптому и последующего деления полученной суммы на количество субъектов в популяции.
Исходный уровень определяется как оценка, полученная в начале лечения. Исходным уровнем может являться оценка, полученная для одного субъекта в начале лечения, или средняя оценка, полученная для популяции субъектов в начале лечения. Предпочтительно исходный уровень выражается в виде средней оценки для популяции. Улучшением оценки или средней оценки относительно исходного уровня считается снижение оценки или средней оценки в конце лечения по сравнению с оценкой или средней оценкой для того же признака или для дискомфорта в области глаз в начале лечения.
В рамках настоящего изобретения разница оценок в отношении признака считается клинически значимой, если оценка или средняя оценка, полученная в конце лечения, по меньшей мере, на 1 единицу ниже, чем оценка или средняя оценка, полученная в начале лечения (исходный уровень). Разница показателей оценки дискомфорта в области глаз (симптом) считается клинически значимой, если оценка или средняя оценка степени дискомфорта в области глаз, полученная в конце лечения, по меньшей мере, на 30 мм меньше, чем оценка или средняя оценка степени дискомфорта в области глаз, полученная в начале лечения (исходный уровень).
Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где в конце лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки, составляющее, по меньшей мере, 1 балл относительно исходного уровня, для отечности края века и/или дебриса (признак), и улучшение средней оценки, составляющее, по меньшей мере, 30 мм относительно исходного уровня, для дискомфорта в области глаз (симптом).
В рамках настоящего изобретения степень отечности края века выражается в виде балла в диапазоне от 0 (отсутствие отека) до 4 (очень сильный отек). Фигуры 3, 5 и 7, а также Таблицы 3 и 8 демонстрируют, что лечение субъектов с применением композиции по настоящему изобретению снижало средний балл у пациентов, по меньшей мере, на 1 единицу относительно исходного уровня, что считается клинически значимым результатом. Соответственно, в другом варианте осуществления изобретение относится к композиции по настоящему изобретению, когда в конце лечения субъект или субъекты демонстрирует (демонстрируют) уменьшение оценки или средней оценки степени отечности края века, по меньшей мере, на 1 балл относительно исходного уровня.
Степень выраженности дискомфорта в области глаз отображали на визуальной аналоговой шкале в диапазоне от 0 мм (отсутствие дискомфорта) до 100 мм (сильный дискомфорт). На Фигурах 4, 6 и 8, а также в Таблицах 4 и 9 показано, что терапия субъектов с применением композиции по настоящему изобретению к концу лечения приводила к уменьшению среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (по визуальной аналоговой шкале), по меньшей мере, на 30 мм относительно исходного уровня. Таким образом, в рамках настоящего изобретения считается, что у субъекта наблюдается клинически значимое улучшение в отношении степени дискомфорта в области глаз, если по окончании лечения субъект демонстрирует уменьшение соответствующего показателя, по меньшей мере, на 30 мм относительно исходного уровня на визуальной аналоговой шкале с диапазоном от 0 мм до 100 мм.
Альтернативным и предпочтительным образом, средняя оценка считается улучшенной относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой, если улучшение средней оценки относительно исходного уровня для признака или симптома в конце лечения с применением композиции по настоящему изобретению превышает улучшение средней оценки относительно исходного уровня для плацебо/ несущей среды.
Таким образом, в альтернативном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где по окончании лечения субъекты демонстрируют клинически значимую разницу в улучшении средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с результатами для плацебо/ несущей среды в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, в частности, в отношении, по меньшей мере, одного признака и одного симптома.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с результатами для плацебо/ несущей среды в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, в частности, в отношении, по меньшей мере, одного признака и одного симптома, при этом период лечения составляет от 6 до 12 недель.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с результатами для плацебо/ несущей среды в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, в частности, в отношении, по меньшей мере, одного признака и одного симптома, при этом период лечения составляет 6 или 12 недель.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с результатами для плацебо/ несущей среды в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, в частности, в отношении, по меньшей мере, одного признака и одного симптома, при этом период лечения составляет от 6 до 12 недель и композицию наносят на веко и/или на край века один, два, три или четыре раза в день.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с результатами для плацебо/ несущей среды в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, в частности, в отношении, по меньшей мере, одного признака и одного симптома, при этом период лечения составляет 6 или 12 недель и композицию наносят на веко и/или на край века один, два, три или четыре раза в день.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с результатами для плацебо/ несущей среды в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, в частности, в отношении, по меньшей мере, одного признака и одного симптома, при этом период лечения составляет 6 или 12 недель и композицию наносят на веко и/или на край века два раза в день.
В частном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с результатами для плацебо/ несущей среды в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, в частности, в отношении, по меньшей мере, одного признака и одного симптома, при этом период лечения составляет 2 недели и композицию наносят на веко и/или на край века два раза в день.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня (в сравнении с плацебо/ несущей средой) в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, причем указанный, по меньшей мере, один признак и/или симптом выбирается из группы, включающей: дебрис, набухание мейбомиевых желез, покраснение края века, отечность края века и дискомфорт в области глаз.
То есть, в некоторых вариантах осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня (в сравнении с плацебо/ несущей средой) в отношении дебриса, набухания мейбомиевых желез, покраснения края века, отечности края века и дискомфорта в области глаз.
В частном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня (в сравнении с плацебо/ несущей средой) в отношении дебриса и отечности края века.
В частном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня (в сравнении с плацебо/ несущей средой) в отношении отечности края века и дискомфорта в области глаз.
В частном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня (в сравнении с плацебо/ несущей средой) в отношении дебриса и дискомфорта в области глаз.
В частном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня (в сравнении с плацебо/ несущей средой) в отношении дебриса, отечности края века и дискомфорта в области глаз.
Улучшение признака считается клинически значимым, если по окончании лечения с применением композиции по настоящему изобретению улучшение средней оценки относительно исходного уровня превышает, по меньшей мере, на 0,2 единицы, предпочтительно, по меньшей мере, на 0,3; 0,4 единицы, улучшение средней оценки относительно исходного уровня для плацебо/ несущей среды.
Таблицы 3 и 8 демонстрируют, что терапия субъектов с применением композиции по настоящему изобретению по окончании лечения снизила у пациентов среднюю оценку относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой, по меньшей мере, на 0,2 балла. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение относится к композиции по настоящему изобретению, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,05; 0,1; 0,15; 0,2; 0,3; 0,4 балла.
Улучшение состояния дискомфорта в области глаз считается клинически значимым, если улучшение среднего показателя степени дискомфорта относительно исходного уровня по окончании лечения с применением композиции по настоящему изобретению превышает, по меньшей мере, на 10 мм улучшение среднего показателя степени дискомфорта относительно исходного уровня для плацебо/ несущей среды.
Таблицы 4 и 9 демонстрируют также, что терапия субъектов с применением композиции по настоящему изобретению по окончании лечения снижала средний показатель степени дискомфорта в области глаз по визуальной аналоговой шкале по сравнению с плацебо/ несущей средой, по меньшей мере, на 10 мм. Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение относится к композиции по настоящему изобретению, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют снижение степени дискомфорта в области глаз (симптом) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды по меньшей мере, на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, предпочтительно на 10 мм.
Таким образом, изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,2, предпочтительно, по меньшей мере, на 0,3, более предпочтительно, по меньшей мере, на 0,4 балла; и улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой.
Таким образом, изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,2, предпочтительно, по меньшей мере, на 0,3, более предпочтительно, по меньшей мере, на 0,4 балла, и когда субъекты демонстрируют снижение среднего показателя дискомфорта в области глаз (симптом) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, предпочтительно на 10 мм.
В контексте настоящего изобретения считается, что у субъекта блефарит от умеренной до тяжелой степени, если субъект имеет оценку, по меньшей мере, 2 балла в отношении степени отечности края века и количества дебриса, а также показатель дискомфорта в области глаз не менее 40 мм (симптом). Субъекты, подпадающие под данное определение, рассматриваются в Примере 7.
Результаты, касающиеся степени отечности края века по окончании 6-недельного или 12-недельного периода лечения у пациентов, страдающих блефаритом от умеренной до тяжелой степени (исходный уровень>=2), показаны на Фигуре 7. Соответственно, для субъектов, страдающих блефаритом от умеренной до тяжелой степени, по окончании 2-недельного периода лечения с применением композиции по настоящему изобретению средняя оценка относительно исходного уровня снизилась на 0,6 балла больше, чем для плацебо/ несущей среды, по окончании 6-недельного периода лечения - на 0,7 балла больше, чем для плацебо/ несущей среды, и по окончании 12-недельного периода лечения - на 0,4 балла больше, чем для плацебо/ несущей среды. Таким образом, в более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции по настоящему изобретению, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или средней оценки количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,2, предпочтительно, по меньшей мере, на 0,3, более предпочтительно, по меньшей мере, на 0,4 балла.
Таким образом, изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или средней оценки количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,2, предпочтительно, по меньшей мере, на 0,3, более предпочтительно, по меньшей мере, на 0,4 балла, и более значительное улучшение среднего показателя дискомфорта в области глаз (симптом) относительно исходного уровня по сравнению с плацебо/ несущей средой.
Результаты, касающиеся степени дискомфорта в области глаз по окончании 6-недельного или 12-недельного периода лечения у пациентов, страдающих блефаритом от умеренной до тяжелой степени (исходный уровень>=40 мм), показаны на Фигуре 8. Соответственно, для субъектов, страдающих блефаритом от умеренной до тяжелой степени, по окончании 2-недельного периода лечения с применением композиции по настоящему изобретению средняя оценка симптома относительно исходного уровня снизилась на 17 мм больше, чем для плацебо/ несущей среды, по окончании 6-недельного периода лечения - на 16 мм больше, чем для плацебо/ несущей среды, и по окончании 12-недельного периода лечения - на 14 мм больше, чем для плацебо/ несущей среды. Таким образом, в более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции по настоящему изобретению, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, предпочтительно на 10 мм. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к композиции по настоящему изобретению, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 12, на 13 или 14 мм.
Таким образом, изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или средней оценки количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,2, предпочтительно, по меньшей мере, на 0,3, более предпочтительно, по меньшей мере, на 0,4 балла, и где субъекты демонстрируют улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, предпочтительно, по меньшей мере, на 10 мм.
Таким образом, в определенных вариантах осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или средней оценки количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) по сравнению с плацебо/ несущей средой.
В других вариантах осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или средней оценки количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом), превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 10 мм, в частности, по меньшей мере, на 12, 13, 14 мм.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или средней оценки количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) по сравнению с плацебо/ несущей средой, при этом период лечения составляет от 6 до 12 недель, или, в качестве альтернативы, период лечения составляет 2 недели.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) по сравнению с плацебо/ несущей средой, при этом период лечения составляет 6 или 12 недель, или, в качестве альтернативы, период лечения составляет 2 недели.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) по сравнению с плацебо/ несущей средой, при этом период лечения составляет от 6 до 12 недель, или, в качестве альтернативы, период лечения составляет 2 недели, и композиция наносится на веко и/или край века один, два, три или четыре раза в день.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) по сравнению с плацебо/ несущей средой, при этом период лечения составляет 6 или 12 недель, или, в качестве альтернативы, период лечения составляет 2 недели, и композиция наносится на веко и/или край века один, два, три или четыре раза в день.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) по сравнению с плацебо/ несущей средой, при этом период лечения составляет 6 или 12 недель, или, в качестве альтернативы, период лечения составляет 2 недели, и композиция наносится на веко и/или край века два раза в день.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) по сравнению с плацебо/ несущей средой, при этом период лечения составляет 2 недели и композиция наносится на веко и/или край века два раза в день.
В других вариантах осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом), превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 10 мм, в частности, по меньшей мере, на 12, 13, 14 мм, при этом период лечения составляет 2 недели и композиция наносится на веко и/или край века два раза в день.
В частном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, когда по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 10 мм, в частности, по меньшей мере, на 12, 13, 14 мм, в частности, когда период лечения составляет 6 или 12 недель и композиция наносится на веко и/или край века два раза в день.
Термин "плацебо/ несущая среда" в контексте настоящего документа означает композицию, идентичную композиции по настоящему изобретению, за исключением того, что она не содержит активный ингредиент композиции, в данном случае, пимекролимус. В другом варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения согласно настоящему изобретению, которая разработана в виде мази.
Композиция по настоящему изобретению может иметь любую рецептуру при условии, что композиция сохраняет присущий ей заявленный технический эффект. Предпочтительно, композиция по настоящему изобретению может быть разработана в виде мази. Подходящие мазевые основы включают, например, офтальмологически приемлемые масляные и жировые основы. Подходящими мазевыми основами являются:
(a) натуральный воск, например, белый и желтый пчелиный воск, карнаубский воск, шерстный воск (шёрстный жир), очищенный ланолин, безводный ланолин,
(b) нефтяной парафин, например, твердый парафин, микрокристаллический воск,
(c) углеводороды, например, жидкий парафин, белый и желтый мягкий парафин, белый вазелин, желтый вазелин, или
(d) комбинация таковых.
В рамках настоящего изобретения предпочтительной основой для мази является белый вазелин.
В определенных вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению представляет собой мазь, содержащую 0,1% или 0,3% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида, 6% микрокристаллического воска и мазевую основу, при этом мазевая основа предпочтительно представляет собой белый вазелин.
В других вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению представляет собой мазь, содержащую 0,1% или 0,3% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида, 6% микрокристаллического воска, 1% фенилэтилового спирта и мазевую основу, при этом мазевая основа предпочтительно представляет собой белый вазелин.
В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению представляет собой мазь, состоящую из 0,1% или 0,3% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида, 6% микрокристаллического воска и мазевой основы, при этом мазевая основа предпочтительно представляет собой белый вазелин.
В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению представляет собой мазь, состоящую из 0,1% или 0,3% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида, 6% микрокристаллического воска, 1% фенилэтилового спирта и мазевой основы, при этом мазевая основа предпочтительно представляет собой белый вазелин.
Следует отметить, что разработка стабильной рецептуры на мазевой основе, хорошо переносимой для глаз, являлась технически сложной задачей. Пимекролимус обладает высокой гидрофобностью и низкой растворимостью (см. Фиг. 2). Растворимость пимекролимуса в эксципиентах, которые могут быть использованы в полутвердых составах для кожного и, в частности, для офтальмологического применения, очень низкая, и следует избегать перенасыщенных растворов из-за риска кристаллизации и/или выделения из раствора при воздействии напряжения (например, термического, сдвигового). Таким образом, для получения стабильной мази по настоящему изобретению, в составе которой пимекролимус остается в растворе и не кристаллизуется, потребовалась изобретательская мысль. Для растворения пимекролимуса необходим большой объем жидкого растворителя (среднецепочечные триглицериды), что технически усложняет получение мази соответствующей вязкости, подходящей для местного применения и хорошо удерживающейся на веке и крае века.
Сильное смягчающее действие мази делает ее полезной при сухой коже, а ее окклюзионный эффект усиливает проникновение действующего вещества лекарства и повышает эффективность (особенно при утолщенной, покрытой коркой коже). Мазь обеспечивает защитную пленку на коже и имеет жирную, липкую консистенцию, которая удерживает пот.Обычно мази практически не содержат воды. Пример 2 описывает композицию по настоящему изобретению, которая разработана в виде безводной мази на основе белого вазелина.
Кроме пимекролимуса, который является действующим веществом, мазь по настоящему изобретению может содержать один или несколько эксципиентов. Информация о свойствах, спецификациях и характеристиках эксципиентов приведена, например, в стандартных текстах, таких как Fiedler, Н.Р.; 1996; Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzen de Gebiete; издание Editio Cantor Verlag, Аулендорф (Германия), и Kibbe, A.H.; 2000; Handbook of Pharmaceutical Excipients, совместное издание Pharmaceutical Press, Лондон (Великобритания), и American Pharmaceutical Association, Вашингтон (США), а также в брошюрах производителей. Предпочтительно, чтобы все эксципиенты в составе композиции по настоящему изобретению, в частности, в составе мази по настоящему изобретению, соответствовали требованиям европейской фармакопеи и/или фармакопеи США.
В другом варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения согласно настоящему изобретению, когда однократную дозу композиции применяют один, два, три, четыре раза в день.
То есть, композицию по настоящему изобретению можно наносить на пораженный участок, предпочтительно на веко и/или край века, один, два, три или четыре раза в день. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, когда однократную дозу композиции применяют два раза в день.
Термин "однократная доза" в контексте настоящего документа относится к физически дискретной единице, подходящей в качестве однократной дозы для людей и животных. Каждая единица содержит заранее определенное количество композиции по настоящему изобретению, рассчитанное таким образом, чтобы оно являлось достаточным для получения желаемого эффекта. Величина однократной дозы композиции по настоящему изобретению зависит от различных факторов, например, от концентрации действующего вещества (пимекролимус) в составе композиции, от эффекта, которого необходимо достичь, и от фармакодинамики, связанной с действующим веществом, в организме субъекта. Предпочтительно, однократная доза определяется как количество, достаточное для покрытия века и/или края века тонким слоем композиции по настоящему изобретению. В качестве альтернативного варианта, однократная доза определяется как 3-миллиметровая полоса композиции. 3-миллиметровая полоса может наноситься на веки вплоть до края века, включительно, после обычной утренней и вечерней гигиены век.
В другом варианте осуществления изобретение относится к композиции для использования согласно настоящему изобретению, когда композицию наносят на веко, в частности, на край века, с помощью аппликатора.
Глаз является чувствительным органом, и самостоятельное применение композиции по настоящему изобретению может оказаться затруднительным для некоторых субъектов. Соответственно, нанесение композиции по настоящему изобретению на веко или, в частности, на край века можно облегчить посредством использования аппликатора. Аппликатором может быть любой известный в данной области техники аппликатор для нанесения кремов или мазей на кожу, в частности на кожу века и/или край века. Предпочтительно аппликатор может быть изготовлен из мягкого или гибкого материала для предотвращения повреждения тканей глаза. Кроме того, аппликатор может содержать антимикробный материал для предотвращения инфицирования глаза или века. Аппликатор может быть предназначен для многократного или одноразового использования.
В другом варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением в терапии человека или в ветеринарии.
То есть, композиция по настоящему изобретению может применяться для лечения блефарита в степени от умеренной до тяжелой у людей и/или животных.
В одном аспекте изобретение относится к аппликатору, содержащему композицию по настоящему изобретению.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения субъектов с клиническим диагнозом «блефарит» от умеренной до тяжелой степени, при этом указанный способ включает применение в отношении упомянутых субъектов композиции, содержащей от 0,05% до 0,6% пимекролимуса. Предпочтительно способ по настоящему изобретению включает применение композиции, содержащей от 0,1% до 0,4% пимекролимуса. В качестве альтернативного варианта, изобретение относится к способу лечения субъектов с клиническим диагнозом «блефарит» от умеренной до тяжелой степени, при этом указанный способ включает применение в отношении упомянутых субъектов композиции, содержащей от 0,05% до 1% пимекролимуса.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, где подлежащие лечению субъекты демонстрируют признаки и симптомы блефарита в степени от умеренной до тяжелой, характеризующегося наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз. В частном варианте осуществления изобретение относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, где подлежащие лечению субъекты демонстрируют все нижеследующие признаки и/или симптомы:
(i) Балл не ниже 2 (умеренная степень) в отношении степени отечности края века по шкале от 0 до 4; и/или
(ii) Балл не ниже 2 (умеренная степень) в отношении количества дебриса по шкале от О до 4; и/или
(iii) Показатель оценки симптома не менее 40 мм (умеренная степень) в отношении степени дискомфорта в области глаз по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, где композиция представляет собой композицию согласно определению, приведенному в настоящем изобретении.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, где композиция содержит 0,3% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида, 6% микрокристаллического воска и 1% консерванта.
В частном варианте осуществления изобретение относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, где композиция содержит 0,1% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида, 6% микрокристаллического воска и 1% консерванта.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, где композиция представляет собой мазь, в частности, где основой мази является белый вазелин.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, где композиция представляет собой мазь, содержащую или включающую: 0,1% или 0,3% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида, 6% микрокристаллического воска и белый вазелин.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, где композиция представляет собой мазь, содержащую или включающую: 0,1% или 0.3% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида, 6% микрокристаллического воска, 1% фенилэтилового спирта и белый вазелин.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где однократную дозу композиции применяют один, два, три, четыре раза в день.
В одном аспекте изобретение относится к способу лечения блефарита в степени от умеренной до тяжелой, включающему применение дважды в день композиции, содержащей 0,3% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида, 6% микрокристаллического воска и 1% консерванта, в популяции пациентов, состоящей из субъектов с признаками и симптомами блефарита в степени от умеренной до тяжелой, характеризующегося наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз.
В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения блефарита в степени от умеренной до тяжелой, включающему применение дважды в день композиции, содержащей 0,3% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида, 6% микрокристаллического воска и 1% консерванты у субъекта, имеющего:
(i) Балл не ниже 2 (умеренная степень) в отношении степени отечности края века по шкале от 0 до 4;
(ii) Балл не ниже 2 (умеренная степень) в отношении количества дебриса по шкале от 0 до 4; и
(iii) Показатель оценки симптома не менее 40 мм (умеренная степень) в отношении степени дискомфорта в области глаз по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения блефарита в степени от умеренной до тяжелой, включающему применение дважды в день композиции, содержащей 0,1% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида, 6% микрокристаллического воска и 1% консерванта, в популяции пациентов, состоящей из субъектов с признаками и симптомами блефарита в степени от умеренной до тяжелой, характеризующегося наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз.
В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения блефарита в степени от умеренной до тяжелой, включающему применение дважды в день композиции, содержащей 1% пимекролимуса, 50% среднецепочечного триглицерида, 6% микрокристаллического воска и 1% консерванта, в популяции пациентов, состоящей из субъектов, имеющих;
(i) Балл не ниже 2 (умеренная степень) в отношении степени отечности края века по шкале от 0 до 4;
(ii) Балл не ниже 2 (умеренная степень) в отношении количества дебриса по шкале от О до 4; и
(iii) Показатель оценки симптома не менее 40 мм (умеренная степень) в отношении степени дискомфорта в области глаз по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где период лечения составляет от 6 до 12 недель.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где период лечения составляет 6 недель.
В частном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где период лечения составляет 12 недель.
В частном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где период лечения составляет не менее 2 недель.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют клинически значимую разницу в улучшении средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, в частности, в отношении, по меньшей мере, одного признака и одного симптома.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, в частности, в отношении, по меньшей мере, одного признака и одного симптома, при этом период лечения составляет от 6 до 12 недель, или, в качестве альтернативы, период лечения составляет 2 недели.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, в частности, в отношении, по меньшей мере, одного признака и одного симптома, при этом период лечения составляет 6 или 12 недель или, в качестве альтернативы, период лечения составляет 2 недели.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, в частности, в отношении, по меньшей мере, одного признака и одного симптома, при этом период лечения составляет от 6 до 12 недель или, в качестве альтернативы, период лечения составляет 2 недели, и композиция наносится на веко и/или на край века один, два, три или четыре раза в день.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, в частности, в отношении, по меньшей мере, одного признака и одного симптома, при этом период лечения составляет 6 или 12 недель или, в качестве альтернативы, период лечения составляет 2 недели, и композиция наносится на веко и/или на край века один, два, три или четыре раза в день.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, в частности, в отношении, по меньшей мере, одного признака и одного симптома, при этом период лечения составляет 6 или 12 недель или, в качестве альтернативы, период лечения составляет 2 недели, и композиция наносится на веко и/или на край века два раза в день.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой в отношении, по меньшей мере, одного признака и/или симптома, причем указанный, по меньшей мере, один признак и/или симптом выбирается из группы, включающей: дебрис, набухание мейбомиевых желез, покраснение края века, отечность края века и дискомфорт в области глаз.
То есть, в определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой в отношении количества дебриса, степени набухания мейбомиевых желез, степени покраснения края века, степени отечности края века и степени дискомфорта в области глаз.
В частном варианте осуществления изобретение относится к композиции по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой в отношении степени отечности края века и количества дебриса.
В частном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой в отношении степени отечности края века и степени дискомфорта в области глаз.
В частном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой в отношении степени дискомфорта в области глаз и количества дебриса.
В частном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/ несущей средой в отношении степени отечности края века, степени дискомфорта в области глаз и количества дебриса.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века (признак) и/или количества дебриса (признак) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) по сравнению с плацебо/ несущей средой.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признак) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и более значительное улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) по сравнению с плацебо/ несущей средой, при этом период лечения составляет от 6 до 12 недель, или, в качестве альтернативного варианта, период лечения составляет 2 недели.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и более значительное улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) по сравнению с плацебо/ несущей средой, при этом период лечения составляет 6 или 12 недель, или, в качестве альтернативного варианта, период лечения составляет 2 недели.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и более значительное улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) по сравнению с плацебо/ несущей средой, при этом период лечения составляет от 6 до 12 недель, или, в качестве альтернативного варианта, период лечения составляет 2 недели, и композиция наносится на веко и/или на край века один, два, три или четыре раза в день.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и более значительное улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) по сравнению с плацебо/ несущей средой, при этом период лечения составляет 6 или 12 недель, или, в качестве альтернативного варианта, период лечения составляет 2 недели, и композиция наносится на веко и/или на край века один, два, три или четыре раза в день.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и более значительное улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) по сравнению с плацебо/ несущей средой, при этом период лечения составляет 6 или 12 недель, или, в качестве альтернативного варианта, период лечения составляет 2 недели, и композиция наносится на веко и/или на край века два раза в день.
В частном варианте осуществления изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признаки) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 0,4 балла, и улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/ несущей среды, по меньшей мере, на 10 мм, в частности, по меньшей мере, на 12, 13, 14 мм, в частности, когда период лечения составляет 6 или 12 недель, или, в качестве альтернативного варианта, период лечения составляет 2 недели, и композиция наносится на веко и/или на край века два раза в день.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1: Структурная формула пимекролимуса
Фигура 2: Растворимость пимекролимуса в различных растворителях. Верхняя таблица демонстрирует растворимость пимекролимуса в различных органических растворителях и растворителях на водной основе. Форма В означает безводный, кристаллический полиморф В пимекролимуса, который используется в производстве композиции по настоящему изобретению. В нижней таблице содержатся определения терминов, используемых для классификации растворимости.
Фигура 3: Влияние мази, содержащей 0,3% пимекролимуса (сплошная линия) на отечность края века у субъектов во всей исследуемой популяции. В качестве контроля показано влияние плацебо/ несущей среды (пунктирная линия).
Фигура 4: Влияние мази, содержащей 0,3% пимекролимуса (сплошная линия) на дискомфорт в области глаз у субъектов во всей исследуемой популяции. В качестве контроля показано влияние плацебо/ несущей среды (пунктирная линия).
Фигура 5: Влияние мази, содержащей 0,3% пимекролимуса (сплошная линия) на отечность края века в популяции с блефаритом (характеризующимся отечностью ИЛИ покраснением края века, дебрисом и дискомфортом в области глаз, имеющими степень от умеренной до тяжелой). В качестве контроля показано влияние плацебо/ несущей среды (пунктирная линия).
Фигура 6: Влияние мази, содержащей 0,3% пимекролимуса (сплошная линия) на дискомфорт в области глаз в популяции с блефаритом (характеризующимся отечностью ИЛИ покраснением края века, дебрисом и дискомфортом в области глаз, имеющими степень от умеренной до тяжелой). В качестве контроля показано влияние плацебо/ несущей среды (пунктирная линия).
Фигура 7: Влияние мази, содержащей 0,3% пимекролимуса (сплошная линия) на отечность края века в целевой популяции с блефаритом, характеризующимся отечностью края века, дебрисом и дискомфортом в области глаз, имеющими степень от умеренной до тяжелой. В качестве контроля показано влияние плацебо/ несущей среды (пунктирная линия).
Фигура 8: Влияние мази, содержащей 0,3% пимекролимуса (сплошная линия) на дискомфорт в области глаз в целевой популяции с блефаритом, характеризующимся отечностью края века, дебрисом и дискомфортом в области глаз, имеющими степень от умеренной до тяжелой. В качестве контроля показано влияние плацебо/ несущей среды (пунктирная линия).
Фигура 9: Влияние мази, содержащей 0,3% пимекролимуса (сплошная линия) на отечность края века в нецелевой популяции с блефаритом, характеризующимся отечностью ИЛИ покраснением края века, набуханием мейбомиевых желез, дискомфортом в области глаз, имеющими степень от умеренной до тяжелой, и отсутствием количества дебриса в степени от умеренной до тяжелой. В качестве контроля показано влияние плацебо/ несущей среды (пунктирная линия).
Фигура 10: Влияние мази, содержащей 0,3% пимекролимуса (сплошная линия) на дискомфорт в области глаз в нецелевой популяции с блефаритом, характеризующимся отечностью или покраснением края века, набуханием мейбомиевых желез, дискомфортом в области глаз, имеющими степень от умеренной до тяжелой, и отсутствием количества дебриса в степени от умеренной до тяжелой. В качестве контроля показано влияние плацебо/ несущей среды (пунктирная линия).
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Растворимость пимекролимуса
Действующим веществом является пимекролимус (Фигура 1). Наименование пимекролимуса согласно номенклатуре ИЮПАК (IUPAC):
(1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R)-12-[(1E)-2-{(1R,3R,4S)-4-хлоро-3-метоксициклогексил}-1-метилвинил]-17-этил-1,14-дигидрокси-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.04,9]октакос-18-ен-2,3,10,16- тетраон.
Растворимость пимекролимуса в различных растворителях определяли способом ВЭЖХ после 24-часового уравновешивания (вибрации) при 25,0+/-0,5°С. После вибрации осадок отделяли от раствора, высушивали и исследовали способом дифференциальной сканирующей калориметрии и при помощи дифракционной рентгенограммы. Растворимость пимекролимуса в различных растворителях представлена на Фигуре 2. Результаты показывают, что пимекролимус нерастворим в водных растворах и в воде.
Пример 2: Состав дозированной лекарственной формы
Эксципиенты
Все используемые эксципиенты соответствуют стандартам фармакопеи. В качестве солюбилизатора используют среднецепочечные триглицериды. Микрокристаллический воск добавляют для улучшения консистенции и повышения физической стабильности мази. Содержание оптимизировано с целью предотвратить или минимизировать выделение среднецепочечных триглицеридов из основы мази, а также для сохранения приемлемой конечной консистенции для удобства пациентов. В качестве консерванта используется фенилэтиловый спирт. Содержание фенилэтилового спирта, равное 1%, выбрано с целью обеспечения оптимальной эффективности консерванта. Конечный продукт тестируют на стерильность в соответствии с требованиями европейской фармакопеи.
Пример 3: Описание технологического процесса
1. Нагреть среднецепочечные триглицериды.
2. Подмешивать лекарственную субстанцию пимекролимуса до растворения.
3. Добавить микрокристаллический воск, белый вазелин и, при необходимости, фенилэтиловый спирт, и растворить при перемешивании.
4. Профильтровать мазь.
5. Отфильтрованную массу мази перемешивают и постепенно охлаждают при комнатной температуре, при этом температура, время и скорость перемешивания для данного процесса документируются.
Пример 4:
Нижеследующие примеры содержат описание двойного слепого, контролируемого с использованием плацебо/ несущей среды, рандомизированного исследования безопасности и эффективности офтальмологической мази, содержащей пимекролимус, применяемой дважды в день для лечения пациентов с диагнозом «блефарит».
Цель данного исследования состояла в том, чтобы сравнить эффективность офтальмологической мази, содержащей 0,3% пимекролимуса и применяемой дважды в день, с эффективностью плацебо/ несущей среды (ПЛ), также применяемых два раза в день, в лечении блефарита.
Было проведено клиническое исследование, предназначенное для выявления терапевтических эффектов, составлявших 0,4 балла/10 мм, с точки зрения статистических тенденций (односторонний уровень значимости 0,1) [т.е., значение р<0,2 заранее установлено в качестве показателя наличия тенденции]. Указанные различия считались клинически значимыми (впоследствии подтверждено регулирующими органами ЕС в Дании и Швеции в 2005 году).
План исследования
Исследование проводилось в виде двойного слепого, контролируемого посредством плацебо/ несущей среды, многоцентрового исследования с параллельными группами, которое имело рандомизированный дизайн с соотношением распределения 1:1, с участием 98 пациентов, с определением результатов на 12 неделе и последующим 6-недельным периодом наблюдения без применения препарата.
Признаки, по которым осуществлялась оценка эффективности
- Изменение количества дебриса относительно исходного уровня, оцененное посредством обследования с использованием щелевой лампы (шкала 0-4)
- Изменение степени набухания мейбомиевых желез относительно исходного уровня (шкала 0-4)
- Изменение степени покраснения края века относительно исходного уровня (шкала 0-4)
- Изменение степени отечности края века относительно исходного уровня (шкала 0-4)
- Изменение характера секреции по сравнению с исходным уровнем (шкала 0-3)
- Изменение окрашивания роговицы и конъюнктивы по сравнению с исходными показателями (Оксфордская шкала перевода баллов 0-5)
- Признаки (интерпретируются по фотографиям при помощи центра центрального чтения); дебрис (шкала 0-4), покраснение края века (шкала 0-4), отечность края века (шкала 0-4), набухание мейбомиевых желез (шкала 0-4).
Дебрис («воротничок», короста/ чешуйки, остатки слезной пленки)
Исследователь оценивал степень тяжести признаков в соответствии со следующей класеификацией:
Покраснение края века
Исследователь оценивал степень тяжести признаков в соответствии со следующей классификацией:
Отечность края века
Исследователь оценивал степень тяжести признаков в соответствии со следующей классификацией:
Набухание мейбомиевых желез
Исследователь оценивал степень тяжести признаков в соответствии со следующей классификацией:
Оценка эффективности на основании симптоматики
- Изменение степени дискомфорта в области глаз относительно исходного уровня, оцениваемое пациентом (наиболее тяжелая симптоматика на исходном уровне, визуальная аналоговая шкала)
- Изменение степени тяжести глазных симптомов блефарита (т.е., ощущение присутствия инородного тела, зуд, сухость, жжение/ боль (0-4 балла), опухшие/тяжелые веки (0-3 балла)) относительно исходного уровня.
Дискомфорт в области глаз
Дискомфорт в области глаз оценивался пациентом с помощью визуальной аналоговой шкалы. При первом посещении (неделя 0) симптом, вызывавший наибольший дискомфорт в области глаз, был определен как "наиболее тяжелый симптом на исходном уровне".
На неделе 0:
Какой симптом являлся наиболее тяжелым для пациента (т.е., симптом, вызывавший наибольший дискомфорт в глазах) за последние 2 недели? Пожалуйста, сделайте отметку на шкале ниже, чтобы указать, как чувствовали себя Ваши глаза в течение последних 2 недель.
На 2-й, 4-й, 6-й и 12-й неделях:
Наиболее тяжелым симптомом для Вас в начале исследования был… (устное напоминание от персонала исследовательского центра).
Пожалуйста, сделайте отметку на шкале ниже, чтобы указать, как Ваши глаза чувствовали себя с момента последнего посещения.
Шкалы для всех посещений напечатаны на одном формуляре, поэтому пациенты могут видеть, какой была их предыдущая оценка. Однако персонал не должен как-либо влиять на оценку пациента. Уровень дискомфорта измеряется персоналом исследовательского центра с точностью до миллиметра, начиная с левой стороны шкалы и до отметки, сделанной пациентом.
Основные показатели эффективности:
- абсолютное изменение степени покраснения края века, начиная от исходного уровня и до 12-й недели (шкала 0-4).
- абсолютное изменение степени отечности края века, начиная от исходного уровня и до 12-й недели (шкала 0-4).
- абсолютное изменение степени дискомфорта в области глаз, начиная от исходного уровня и до 12-й недели (визуальная аналоговая шкала 0-100 мм).
Пример 5: Популяция 1 - все пациенты (выполнившие требования протокола)
Основные критерии включения
Пациенты, имеющие клинический диагноз «блефарит» в течение не менее трех месяцев, не соблюдающие гигиену век, и соответствующие нижеследующим критериям, по меньшей мере, в отношении одного глаза (одного и того же глаза):
- балл не менее 2 (умеренная степень тяжести) в отношении степени покраснения ИЛИ отечности (или и того, и другого) края века
- балл не менее 2 (умеренная степень тяжести) в отношении количества дебриса ИЛИ степени набухания мейбомиевых желез (или и того, и другого)
- показатель степени дискомфорта в области глаз не менее 40 мм (умеренная степень тяжести) (наиболее тяжелый симптом на исходном уровне) И балл не менее 2 (умеренная степень тяжести) в отношении одного любого симптома
Отечность края века
Влияние Композиции 1 на снижение степени отечности края века представлено на Фигуре 3 и в Таблице 3. У пациентов, получавших Композицию 1, содержащую 0,3% пимекролимуса, наблюдалось снижение степени отечности края века по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/ несущую среду.
Дискомфорт в области глаз
Влияние Композиции 1 на снижение степени дискомфорта в области глаз представлено на Фигуре 4 и в Таблице 4. У пациентов, получавших Композицию 1, содержащую 0,3% пимекролимуса, наблюдалось снижение степени дискомфорта в области глаз по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/ несущую среду.
Побочные эффекты
Из таблиц 5 и 6 следует, что пациенты, получавшие Композицию 1, содержащую 0,3% пимекролимуса, не сообщали о существенно большем количестве нежелательных явлений, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/ несущую среду. Наиболее распространенным побочным эффектом являлось раздражение глаз, которое в сопоставимой степени наблюдалось как у пациентов, получавших Композицию 1, содержащую 0,3% пимекролимуса, так и у пациентов, получавших плацебо/ несущую среду.
Пример 6: Популяция 2 - блефарит, характеризующийся наличием отечности и/или покраснения края века, дебриса и дискомфорта в области глаз
Основные критерии включения
Пациенты, имеющие клинический диагноз «блефарит» в течение не менее трех месяцев, не соблюдающие гигиену век, и соответствующие нижеследующим критериям, по меньшей мере, в отношении одного глаза (одного и того же глаза):
- балл не менее 2 (умеренная степень тяжести) в отношении степени покраснения ИЛИ отечности (или и того, и другого) края века
- балл не менее 2 (умеренная степень тяжести) в отношении количества дебриса
- показатель степени дискомфорта в области глаз не менее 40 мм (умеренная выраженность) (наиболее тяжелый симптом на исходном уровне) И балл не менее 2 (умеренная выраженность) в отношении одного любого симптома
Отечность края века
Влияние Композиции 1 на уменьшение степени отечности края века представлено на Фигуре 5 и в Таблице 8. У пациентов, получавших Композицию 1, содержащую 0,3% пимекролимуса, наблюдалось значительное уменьшение степени отечности края века по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/ несущую среду. Неожиданный результат состоял в том, что у пациентов, страдающих блефаритом от умеренной до тяжелой степени (исходный уровень>=2), наблюдалось улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с результатом для плацебо/ несущей среды, составившим 0,51.
Дискомфорт в области глаз
Влияние Композиция 1 на уменьшение степени дискомфорта в области глаз представлено на Фигуре бив Таблице 9. У пациентов, которые получали Композицию 1, содержащую 0,3% пимекролимуса, наблюдалось значительное снижение степени дискомфорта в области глаз по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/ несущую среду.
Побочные эффекты
Из таблиц 10 и 11 следует, что пациенты, получавшие Композицию 1, содержащую 0,3% пимекролимуса, не сообщали о существенно большем количестве нежелательных явлений, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/ несущую среду. Наиболее распространенным побочным эффектом являлось раздражение глаз, которое в сопоставимой степени наблюдалось как у пациентов, получавших Композицию 1, содержащую 0,3% пимекролимуса, так и у пациентов, получавших плацебо/ несущую среду.
Пример 7: Популяция 3 (Целевая популяция) - блефарит от средней до тяжелой степени, характеризующийся наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз
Основные критерии включения
Пациенты, имеющие клинический диагноз «блефарит» в течение не менее трех месяцев, не соблюдающие гигиену век, и соответствующие нижеследующим критериям, по меньшей мере, в отношении одного глаза (одного и того же глаза):
- балл не менее 2 (умеренная степень тяжести) в отношении степени отечности края века
- балл не менее 2 (умеренная степень тяжести) в отношении количества дебриса
- показатель степени дискомфорта в области глаз не менее 40 мм (умеренная степень тяжести) (наиболее тяжелый симптом на исходном уровне) И балл не менее 2 (умеренная степень тяжести) в отношении одного любого симптома
Результаты лечения
У пациентов, получавших Композицию 1, содержащую 0,3% пимекролимуса, наблюдалось значительное снижение степени отечности края века и значительное уменьшение степени дискомфорта в области глаз по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/ несущую среду (см. Фигуры 7 и 8).
Пример 8: Популяция 4 - блефарит, характеризующийся отечностью и/или покраснением края века, набуханием мейбомиевых желез, дискомфортом в области глаз, имеющими степень от умеренной до тяжелой, и отсутствием дебриса, имеющего степень от умеренной до тяжелой.
Основные критерии включения
Пациенты, имеющие клинический диагноз «блефарит» в течение не менее трех месяцев, не соблюдающие гигиену век, и соответствующие нижеследующим критериям, по меньшей мере, в отношении одного глаза (одного и того же глаза):
- балл не менее 2 (умеренная степень тяжести) в отношении степени покраснения ИЛИ отечности (или и того, и другого) края века
- балл<2 (отсутствие/ легкая степень) в отношении количества дебриса И не менее 2 (умеренная степень) в отношении набухания мейбомиевых желез
- показатель степени дискомфорта в области глаз не менее 40 мм (умеренная степень) (наиболее тяжелый симптом на исходном уровне) И балл не менее 2 (умеренная степень) для одного любого симптома
Результаты лечения
Пациенты из вышеупомянутой группы пациентов сообщали об отсутствии значительного снижения степени отечности края века, равно как и об отсутствии явного уменьшения дискомфорта в области глаз (см. Фигуры 9 и 10).
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Lindsley, К., Interventions for chronic blepharitis, 2012, Cochrane Database Syst Rev, 16(5), CD005556.
2. Dougherty, J.M. and McCulley, J.P., Comparative bacteriology of chronic blepharitis, 1984, Br J Ophthalmol, 68(8), 524-8.
3. McCulley, J.P., Blepharoconjunctivitis, 1984, Int OphthalmolClin, 24(2), 65-77.
4. Meingassner, J.G, et al., A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, for the topical and oral treatment of skin diseases: in vivo pharmacology, 1997, Br J Dermatol, 137(4), 568-576.
5. Zuberbier, Т., et al., The ascomycinmacrolactampimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) is a potent inhibitor of mediator release from human dermal mast cells and peripheral blood basophils, 2001, J Allergy Clinhnmunol, 108(2), 275-280.
6. Luger, Т., et al., SDZ ASM 981: an emerging safe and effective treatment for atopic dermatitis, 2001, Br J Dermatol, 144(4), 788-794.
7. Meingassner, J.G., et al., Pimecrolimus inhibits the elicitation phase but does not suppress the sensitization phase in murine contact hypersensitivity, in contrast to tacrolimus and cyclosporine A, 2003, J Invest Dermatol, 121(1), 77-80.
8. Kiiski, V., et al., Long-term Safety of Topical Pimecrolimus and Topical Tacrolimus in Atopic Blepharoconjunctivitis, 2014, JAMA Dermatol, 150(5), 571-573.
9. , C. and Reinhard, Т., Therapeutische Optionen bei chronischer Blepharitis unter 
der Evidenzlage, 2016, Der Ophtamologe, 113(12), 1082-1085.
10. Gaynor, B.D., et al., Topical ocular antibiotics induce bacterial resistance at extraocular sites, 2005, Br J Ophthalmol, 89(9), 1097-1099.
11. C. and Reinhard, Т., Behandlung der chronischen Blepharokeratokonjunktivitis mit lokalen Kalzineurininhibitoren, 2009, Opthamologe, 106, 635-638.
12. Ouslerlll, G.W. et al., Evaluation of pimecrolimus 1%, 0.3% and 0.1% compared to vehicle for the treatment of dry eye in the controlled adverse environment (CAE) model, 2005, The Occular Surface, 3(1), S99.
13. Rynerson, J.M. and Perry, H.D., DEBS a unification theory of dry eye and blepharitis, 2016, Clinical Ophthamology, 10, 2455-2467.
14. Nelson, J. D. et al. TFOS DEWS II Introduction, 2017, The Ocular Surface 15, 269-275
15. Lemp, M.A. and Kelly, K.N., Blepharitis in the United States 2009:A Survey-based Perspective onPrevalence and Treatment, 2009, The Ocular Surface, 7(2), S1.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Способ оценки эффективности лечения хронического блефарита методом лазерной допплеровской флоуметрии | 2017 |
|
RU2644699C1 |
| Фармацевтическая композиция в виде геля для лечения блефаритов | 2016 |
|
RU2633054C1 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА "СУХОГО ГЛАЗА" | 2014 |
|
RU2546922C1 |
| Офтальмологические композиции для лечения повреждения поверхности глаза и симптомов сухости глаз | 2019 |
|
RU2806212C2 |
| СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ СУХОГО ГЛАЗА И ДРУГИХ ГЛАЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2016 |
|
RU2691412C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕМОДЕКОЗНОГО БЛЕФАРИТА И БЛЕФАРОКОНЪЮНКТИВИТА В ВИДЕ ГЕЛЯ | 2013 |
|
RU2533274C1 |
| СОСТАВ ДЛЯ ЭФФЕКТИВНОЙ ДОСТАВКИ ЛИПИДОВ В СЛЕЗНУЮ ПЛЕНКУ ЧЕЛОВЕКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ К СОЛИ ЭМУЛЬСИОННОЙ СИСТЕМЫ | 2012 |
|
RU2772357C2 |
| Композиция для проведения гигиенической обработки век | 2021 |
|
RU2778503C1 |
| Гелеобразная искусственная слеза с антисептическим и репаративным действием | 2018 |
|
RU2679319C1 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БЛЕФАРОКОНЪЮНКТИВАЛЬНОЙ ФОРМЫ СИНДРОМА СУХОГО ГЛАЗА | 2006 |
|
RU2312640C1 |
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к офтальмологии. Предложено применение композиции, содержащей от 0,05 до 1% мас./мас. пимекролимуса, для лечения субъектов с клиническим диагнозом блефарит в степени от умеренной до тяжелой, где подлежащие лечению субъекты имеют признаки и симптомы блефарита в степени от умеренной до тяжелой, характеризующегося наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз. Изобретение обеспечивает создание хорошо переносимой пациентами офтальмологической композиции, используемой в терапии блефарита от умеренной до тяжелой степени. 29 з.п. ф-лы, 10 ил., 11 табл., 8 пр.
1. Применение композиции, содержащей от 0,05 до 1% мас./мас. пимекролимуса, для применения в лечении субъектов с клиническим диагнозом блефарит в степени от умеренной до тяжелой, где подлежащие лечению субъекты имеют признаки и симптомы блефарита в степени от умеренной до тяжелой, характеризующегося наличием отечности края века, дебриса и дискомфорта в области глаз.
2. Применение композиции по п. 1, где композиция содержит от 0,1 до 0,4% мас./мас. пимекролимуса.
3. Применение композиции по п. 1 или 2, где композиция содержит 0,3% мас./мас. пимекролимуса.
4. Применение композиции по п. 1 или 2, где композиция содержит 0,1% мас./мас. пимекролимуса.
5. Применение композиции по любому из пп. 1-4, где композиция дополнительно содержит среднецепочечный триглицерид и микрокристаллический воск.
6. Применение композиции по п. 5, где содержание среднецепочечных триглицеридов составляет от 30 до 60% мас./мас.
7. Применение композиции по п. 6, где содержание среднецепочечных триглицеридов составляет 50% мас./мас.
8. Применение композиции по пп. 5-7, где содержание микрокристаллического воска составляет от 3 до 10% мас./мас.
9. Применение композиции по п. 8, где содержание микрокристаллического воска составляет 6% мас./мас.
10. Применение композиции по пп. 5-9, где композиция содержит 0,3% мас./мас. пимекролимуса, 50% мас./мас. среднецепочечных триглицеридов и 6% мас./мас. микрокристаллического воска.
11. Применение композиции по пп. 5-9, где композиция содержит 0,1% мас./мас. пимекролимуса, 50% мас./мас. среднецепочечных триглицеридов, 6% мас./мас. микрокристаллического воска.
12. Применение композиции по пп. 5-11, где среднецепочечный триглицерид включает каприловую кислоту и/или каприновую кислоту.
13. Применение композиции по пп. 1-12, где композиция дополнительно содержит консервант.
14. Применение композиции по п. 13, где содержание консерванта составляет от 0,5 до 2% мас./мас.
15. Применение композиции по п. 14, где содержание консерванта составляет 1,0% мас./мас.
16. Применение композиции по пп. 13-15, где консервант представляет собой фенилэтиловый спирт.
17. Применение композиции по пп. 1-16, где период лечения составляет от 6 до 12 недель.
18. Применение композиции по п. 17, где период лечения составляет 12 недель.
19. Применение композиции по п. 17, где период лечения составляет 6 недель.
20. Применение композиции по пп. 1-16, где период лечения составляет по меньшей мере 2 недели.
21. Применение композиции по п. 17, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/несущей средой в отношении по меньшей мере одного признака и/или симптома, в частности в отношении по меньшей мере одного признака и одного симптома, при этом период лечения составляет от 6 до 12 недель и композиция наносится на область века и/или края века дважды в день.
22. Применение композиции по п. 20, где по окончании лечения субъекты демонстрируют более значительное улучшение средней оценки относительно исходного уровня в сравнении с плацебо/несущей средой в отношении по меньшей мере одного признака и/или симптома, в частности в отношении по меньшей мере одного признака и одного симптома, при этом период лечения составляет 2 недели и композиция наносится на область века и/или края века дважды в день.
23. Применение композиции по п. 21 или 22, где по окончании лечения субъекты демонстрируют по меньшей мере на 0,4 балла улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признак) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/несущей среды, и более значительное улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом) по сравнению с плацебо/несущей средой.
24. Применение композиции по п. 21 или 22, где по окончании лечения субъекты демонстрируют улучшение средней оценки степени отечности края века и/или количества дебриса (признак) относительно исходного уровня, превышающее таковое для плацебо/несущей среды по меньшей мере на 0,4 балла, и улучшение среднего показателя степени дискомфорта в области глаз (симптом), превышающее таковое для плацебо/несущей среды по меньшей мере на 10 мм.
25. Применение композиции по пп. 1-24, где композиция разработана в виде мази.
26. Применение композиции по пп. 1-25, где однократная доза указанной композиции применяется один, два, три, четыре раза в день.
27. Применение композиции по пп. 1-26, где однократная доза указанной композиции применяется два раза в день.
28. Применение композиции по пп. 1-27, где композиция наносится на веко, в частности на край века, с помощью аппликатора.
29. Применение композиции по пп. 1-28, где композиция используется в лечении человека или животных.
30. Применение композиции по пп. 1-29, где признаками и симптомами блефарита в степени от умеренной до тяжелой являются:
(i) балл не ниже 2 в отношении степени отечности края века по шкале 0-4; и
(ii) балл не ниже 2 в отношении количества дебриса по шкале 0-4; и
(iii) показатель оценки симптома не менее 40 мм в отношении степени дискомфорта в области глаз по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале.
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОПРЕНА | 2001 |
|
RU2197461C2 |
| WO 2006117132 A1, 09.11.2006 | |||
| Способ определения никотина в абсолю табака | 1987 |
|
SU1482936A1 |
| СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕРОДОВЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ КОРОВ | 2006 |
|
RU2319493C2 |
| Ville Kiiski et al | |||
| Long-term safety of topical pimecrolimus and topical tacrolimus in atopic blepharoconjunctivitis / JAMA Dermatology, 2014, V | |||
| Деревянный коленчатый рычаг | 1919 |
|
SU150A1 |
| Кипятильник для воды | 1921 |
|
SU5A1 |
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1923 |
|
SU571A1 |
