ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С КИНАЗОЙ МАР Российский патент 2008 года по МПК A61K31/4725 A61K31/472 A61P35/00 C07D401/06 

Описание патента на изобретение RU2325159C2

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Похожие патенты RU2325159C2

название год авторы номер документа
ФТАЛАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНГИОГЕНЕЗИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ 1998
  • Больд Гуидо
  • Фрай Йорг
  • Тракслер Петер
  • Альтманн Карл-Хайнц
  • Метт Хельмут
  • Стоувер Дейвид Реймонд
  • Вод Жанетте
RU2207132C2
ПРОИЗВОДНЫЕ СТАУРОСПОРИНА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АЛЬВЕОЛЯРНОЙ РАБДОМИОСАРКОМЫ 2006
  • Вахтель Марко
  • Шафер Беат В.
  • Амштутц Ральф
RU2443421C2
КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ А) ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИД И Б) ИНГИБИТОР КИНАЗЫ Thr315lle 2007
  • Манли Пол У.
RU2481840C2
N-АРИЛАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ТИОАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ 1999
  • Альтманн Карл-Хайнц
  • Больд Гуидо
  • Фюре Паскаль
  • Манли Пол Уилльям
  • Вуд Жанетта Маржори
  • Феррари Стефано
  • Хофманн Франческо
  • Местан Юрген
  • Хут Андреас
  • Кругер Мартин
  • Сайдельманн Дитер
  • Менрад Андреас
  • Хабери Мартин
  • Тираух Карл-Хайнц
RU2286338C2
ПРИМЕНЕНИЕ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ К МОДУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ КИНАЗЫ Тie-2 2006
  • Манли Пол У.
  • Мартини-Барон Георг
  • Местан Юрген
RU2404776C2
КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА 2007
  • Бёрк Грегори Питер
  • Линнартц Роналд Ричард
  • Манли Пол У.
  • Версейс Ричард Уилльям
RU2452492C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДА, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОФИБРОМАТОЗА 2006
  • Манли Пол У.
RU2450814C2
АННЕЛИРОВАННЫЕ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИДЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПИРИМИДИНОВЫЙ ФРАГМЕНТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ 2007
  • Иващенко Александр Васильевич
  • Ткаченко Сергей Евгеньевич
  • Окунь Илья Матусович
  • Савчук Николай Филиппович
  • Иващенко Андрей Александрович
  • Кравченко Дмитрий Владимирович
  • Рыжова Елена Александровна
  • Алябьев Сергей Борисович
  • Хват Александр Викторович
RU2345996C1
ИМИДАЗОПИРИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ IAP 2007
  • Коулер Майкл Ф.Т.
RU2466131C2
КОМБИНАЦИЯ ИНГИБИТОРОВ IAP И FLT3 2007
  • Гриффин Джеймс Дуглас
  • Зауэл Ли
RU2456983C2

Реферат патента 2008 года ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С КИНАЗОЙ МАР

Настоящее изобретение относится к лечению заболевания, характеризующегося нарушениями в пути передачи сигнала через путь киназы MAP, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединений на основе производных изохинолина. Способ по настоящему изобретению прежде всего используют для лечения видов рака, связанных с мутантами киназы RAF, прежде всего меланомы. Также описывается применение соединений на основе изохинолина и способ лечения меланомы. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 325 159 C2

1. Способ лечения пациента, страдающего от заболевания, связанного с избыточной передачей сигнала через сигнальный путь киназы MAP, причем способ включает введение пациенту эффективного, ингибирующего киназу RAF количества соединения формулы (I)

где r равно от 0 до 2,

n равно от 0 до 2,

m равно от 0 до 4,

А, В, D, Е и Т каждый независимо от других означает N или СН, при - условии, что по крайней мере один, но не более трех членов цикла А, В, D, Е и Т, означают N,

G означает (низш.)алкилен, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -SO2-, окса(-О-), тиа(-S-) или -NR- или (низш.)алкилен, замещенный группами ацилокси, оксо, галоген или гидрокси,

Q означает (низш.)алкил, прежде всего метил,

R означает Н или (низш.)алкил,

X означает Y, -N(R)-, окса или тио, предпочтительно -NH-,

Y означает Н, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, арил,

гетероарил или незамещенный или замещенный циклоалкил и

Z означает амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидрокси, гидрокси в составе сложного или простого эфира, нитро, циано, карбокси, этерифицированный карбокси, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, меркапто, сульфо, фенилтио, фенил(низш.)алкилтио, алкилфенилтио, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, алкилфенилсульфинил, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкансульфонил или алкилфенилсульфонил, и где, если присутствует более одного заместителя Z (m≥2), то заместители Z являются одинаковыми или различными,

или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемых солей.

2. Применение соединения формулы (I)

где r равно от 0 до 2,

n равно от 0 до 2,

m равно от 0 до 4,

А, В, D, Е и Т каждый независимо от других означает N или СН, при условии, что по крайней мере один, но не более трех членов цикла А, В, D, Е и Т, означают N,

G означает (низш.)алкилен, -СН2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -SO2-, окса(-О-), тиа(-S-) или -NR- или (низш.)алкилен, замещенный группами ацилокси, оксо, галоген или гидрокси,

Q означает (низш.)алкил, прежде всего метил,

R означает Н или (низш.)алкил,

X означает Y, -N(R)-, окса или тио, предпочтительно -NH-,

Y означает Н, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, арил, гетероарил или незамещенный или замещенный циклоалкил и

Z означает амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидрокси, гидрокси в составе сложного или простого эфира, нитро, циано, карбокси, этерифицированный карбокси, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, меркапто, сульфо, фенилтио, фенил(низш.)алкилтио, алкилфенилтио, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, алкилфенилсульфинил, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкансульфонил или алкилфенилсульфонил, и где, если присутствует более одного заместителя Z (m≥2), то заместители Z являются одинаковыми или различными, или

его N-оксида, или его фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, связанного с избыточной передачей сигнала через сигнальный путь киназы MAP.

3. Способ или применение по п.1 или 2,

где r равно от 0 до 2;

n равно 0 или 1,

m равно 0 или 1,

А, В, D и Е каждый означает CH, а Т означает N, или A, D и Е каждый означает СН, а В и Т означают N, или А, В, Е и Т означают СН, a D означает N, или А, Т, D и Е означают СН, а В означает N, прежде всего где А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N, или A, D и Е каждый означает СН, а В и Т означают N,

G означает (низш.)алкилен, -CH2-NH-, -CH2-O-, гидроксиметилен или бензоилоксиметилен,

Q означает метил,

R означает Н или (низш.)алкил,

X означает -NR-, окса или тиа,

Y означает фенил, который незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, которые выбирают из группы, включающей амино, (низш.)алканоиламино, галоген, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, фенил(низш.)алкокси, циано, (низш.)алкенил, С812алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, (низш.)алкилкарбамоил, (низш.)алканоил, фенилокси, галоген(низш.)алкилокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкилмеркапто, галоген(низш.)алкилмеркапто, гидрокси(низш.)алкил, (низш.)алкансульфонил, галоген(низш.)алкансульфонил, фенилсульфонил и (низш.)алкилендиокси, присоединенный к двум соседним атомам углерода в кольце, или в котором два соседних атома замещены алкиленовой или алкениленовой группой с образованием 5-7-членного кольца, которое является конденсированным с фенильным кольцом,

Z означает амино, N-(низш.)алкиламино, гидрокси(низш.)алкиламино, фенил(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино; N-фенил(низш.)алкил-N-(низш.)алкиламино, N,N-ди-(низш.)алкилфениламино, (низш.)алканоиламино, бензоиламино и фенил(низш.)алкоксикарбониламино, причем фенильный радикал в каждом случае незамещен или замещен следующими группами: нитро, амино, галоген, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, карбамоил, 2-гидроксиэтиламино, бензилоксикарбониламино или бром.

4. Способ или применение по п.1 или 2 соответственно,

где r равно 0;

n равно 0,

m равно 0,

В, D, Е и Т означают СН, а А означает N, или А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N,

G означает (низш.)алкилен,

X означает -NH-,

Y означает фенил, который незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, которые выбирают из группы, включающей галоген и (низш.)алкил.

5. Способ или применение по п.1 или 2 соответственно,

где r равно 0;

n равно от 0 до 2,

m равно 0,

А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N,

G означает метилен,

R означает Н,

X означает -NR-,

Y означает фенил, который незамещен или замещен группами галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или циклогексил, незамещенный или замещенный (низш.)алкильной группой.

6. Способ или применение по п.1 или 2 соответственно,

где r равно 0;

n равно 0,

m равно 0,

А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N,

G означает метилен,

X означает -NH-,

Y означает фенил, который незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, которые выбирают из группы, включающей галоген и (низш.)алкил.

7. Способ или применение по п.6, где Y означает фенил, замещенный в положении 4 трет-бутильной группой.8. Способ или применение по п.6, где Y означает фенил, замещенный в положении 4 трифторметильной группой.9. Способ или применение по п.1 или 2 соответственно, в котором заболеванием, связанным с избыточной передачей сигнала через сигнальный путь киназы MAP, является рак.10. Способ или применение по п.9, в котором раком является меланома, колоректальный рак, рак яичников, глиома, аденокарцинома, саркома, рак молочной железы и рак печени.11. Способ или применение по п.10, в котором раком является меланома.12. Способ лечения меланомы у пациента, включающий (а) тестирование ткани меланомы, взятой у пациента с целью выявления в ткани меланомы экспрессии мутантной киназы RAF или сверхэкспрессии киназы RAF дикого типа, и (б) лечение пациента, если в меланомной ткани обнаружена сверхэкспрессия киназы RAF дикого типа или экспрессия активирующей мутантной киназы B-RAF, эффективным, ингибирующим киназу RAF количеством соединения формулы (I)

где r равно от 0 до 2,

n равно от 0 до 2,

m равно от 0 до 4,

А, В, D, Е и Т каждый независимо от других означает N или СН, при условии, что по крайней мере один, но не более трех членов цикла А, В, D, Е и Т, означают N,

G означает (низш.)алкилен, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -SO2-, окса(-О-), тиа(-S-) или -NR- или (низш.)алкилен, замещенный группами ацилокси, оксо, галоген или гидрокси,

Q означает (низш.)алкил, прежде всего метил,

R означает Н или (низш.)алкил,

X означает Y, -N(R)-, окса или тио, предпочтительно -NH-,

Y означает Н, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, арил,

гетероарил или незамещенный или замещенный циклоалкил и

Z означает амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидрокси, гидрокси в составе сложного или простого эфира, нитро, циано, карбокси, этерифицированный карбокси, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, меркапто, сульфо, фенилтио, фенил(низш.)алкилтио, алкилфенилтио, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, алкилфенилсульфинил, фенилсульфонил, фенил (низш.)алкансульфонил или алкилфенилсульфонил, и где, если присутствует более одного заместителя Z (m≥2), то заместители Z являются одинаковыми или различными, или

его N-оксида, или его фармацевтически приемлемых солей.

13. Применение соединения формулы (I)

где r равно от 0 до 2,

n равно от 0 до 2,

m равно от 0 до 4,

А, В, D, Е и Т каждый независимо от других означает N или СН, при условии, что по крайней мере один, но не более трех членов цикла А, В, D, Е и Т, означают N,

G означает (низш.)алкилен, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -SO2-, окса(-О-), Tna(-S-) или -NR- или (низш.)алкилен, замещенный группами ацилокси, оксо, галоген или гидрокси,

Q означает (низш.)алкил, прежде всего метил,

R означает Н или (низш.)алкил,

X означает Y, -N(R)-, окса или тио, предпочтительно -NH-,

Y означает Н, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, арил, гетероарил или незамещенный или замещенный циклоалкил и

Z означает амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидрокси, гидрокси в составе сложного или простого эфира, нитро, циано, карбокси, этерифицированный карбокси, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, меркапто, сульфо, фенилтио, фенил(низш.)алкилтио, алкилфенилтио, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, алкилфенилсульфинил, фенилсульфонил, фенил (низш.)алкансульфонил или алкилфенилсульфонил, и где, если присутствует более одного заместителя Z (m≥2), то заместители Z являются одинаковыми или

различными, или

его N-оксида, или его фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения меланомы, которое включает (а) тестирование ткани меланомы, взятой у пациента с целью выявления в ткани меланомы экспрессии мутантной киназы RAF или сверхэкспрессии киназы RAF дикого типа и (б) лечение пациента, если в меланомной ткани обнаружена сверхэкспрессия киназы RAF дикого типа или экспрессия активирующей мутантной киназы B-RAF, эффективным ингибирующим киназу RAF количеством соединения формулы (I).

14. Способ или применение по п.12 или 13 соответственно,

где r равно от 0 до 2;

n равно 0 или 1,

m равно 0 или 1,

А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N, или A, D и Е каждый означает СН, а В и Т означают N, или А, В, Е и Т означают СН, a D означает N, или А, Т, D и Е означают СН, а В означает N, прежде всего, когда А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N, или A, D и Е каждый означает СН, а В и Т означают N,

G означает (низш.)алкилен, -CH2-NH-, -СН2-О-, гидроксиметилен или бензоилоксиметилен,

Q означает метил,

R означает Н или (низш.) алкил,

X означает -NR-, окса или тиа,

Y означает фенил, который незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, которые выбирают из группы, включающей амино, (низш.)алканоиламино, галоген, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, фенил(низш.)алкокси, циано, (низш.)алкенил, С812алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, (низш.)алкилкарбамоил, (низш.)алканоил, фенилокси, галоген(низш.)алкилокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкилмеркапто, галоген(низш.)алкилмеркапто, гидрокси(низш.)алкил, (низш.)алкансульфонил, галоген(низш.)алкансульфонил, фенилсульфонил и (низш.)алкилендиокси, присоединенный к двум соседним атомам углерода в кольце, или в котором два соседних атома замещены алкиленовой или алкениленовой группой с образованием 5-7-членного кольца, которое является конденсированным с фенильным кольцом, Z означает амино, N-(низш.)алкиламино, гидрокси(низш.)алкиламино, фенил(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино; N-фенил(низш.)алкил-N-(низш.)алкиламино, N,N-ди-(низш.)алкилфениламино, (низш.)алканоиламино, бензоиламино и фенил(низш.)алкоксикарбониламино, причем фенильный радикал в каждом случае незамещен или замещен следующими группами: нитро, амино, галоген, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, карбамоил, 2-гидроксиэтиламино, бензилоксикарбониламино или бром.

15. Способ или применение по п.12 или 13 соответственно,

где r равно 0;

n равно 0,

m равно 0,

В, D, Е и Т означают СН, а А означает N, или А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N,

G означает (низш.)алкилен,

X означает -NH-,

Y означает фенил, который незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, которые выбирают из группы, включающей галоген и (низш.)алкил.

16. Способ или применение по п.12 или 13,

где r равно 0;

n равно от 0 до 2,

m равно 0,

А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N,

G означает метилен,

R означает Н,

X означает -NR-,

Y означает фенил, который незамещен или замещен группами галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или циклогексил, незамещенный или замещенный (низш.)алкильной группой.

17. Способ или применение по п.12 или 13,

где r равно 0;

n равно 0,

m равно 0,

А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N,

G означает метилен,

X означает -NH-,

Y означает фенил, который незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, которые выбирают из группы, включающей галоген и (низш.)алкил.

18. Способ или применение по п.17, где Y означает фенил, замещенный в положении 4 трет-бутильной группой.19. Способ или применение по п.12 или 13 соответственно, в котором в меланоме экспрессируется мутантная киназа RAF.20. Способ или применение по п.19, в котором мутантная киназа RAF соответствует мутации в гене киназы B-RAF, причем мутацию выбирают из G1388A, G1388T, G1394C, G1394A, G1394T, G1403C, G1403A, G1753A, T1782G, G1783C, C1786G, T1787G, Т1796А и TG1796-97AT.21. Способ или применение по п.18, в котором в меланомной ткани экспрессируется мутантные киназы RAF.22. Способ или применение по п.21, в котором мутантные киназы RAF содержат мутацию V599E.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2325159C2

RU 2000102667 А, 20.10.2001
СПОСОБ ОБЕСЦВЕЧИВАНИЯ СТИРОЛА 2000
  • Комаров В.А.
  • Сапункова В.В.
  • Филатова Н.А.
RU2174112C1
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
WO 00/09495 А, 24.02.2000.

RU 2 325 159 C2

Авторы

Батт Дейвид Брайант

Больд Гуидо

Ким Сункю

Рамси Тимоти Майкл

Сабио Майкл Ллойд

Даты

2008-05-27Публикация

2004-03-10Подача