ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РЕЗОРБЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ, СПОСОБ ЕЕ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/663 A61K9/06 A61K9/127 A61P19/08 A61P19/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам и композициям, применяемым для профилактики и лечения костной резорбции, а именно остеопороза, болезни Педжета, патологических переломов у онкологических больных, а также для профилактики остеопороза в климактерическом периоде.

Алендронат натрия при введении в организм теплокровных проявляет остеоселективность и взаимодействует с костной тканью как специфический ингибитор остеокластопосредованной костной резорбции. Как синтетический аналог пирофосфата, алендронат натрия специфически связывается с гидроксиаппатитом костей, что препятствует рассасыванию костной ткани.

Вместе с тем, алендронат натрия, как лекарственный препарат, имеет существенные недостатки, например, чрезвычайно низкую биодоступность при приеме внутрь (менее 1%), он часто вызывает осложнения, связанные с раздражением и изъязвлением слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, и, следовательно, не может назначаться значительной группе больных, страдающих заболеваниями ЖКТ.

Общепризнано, что попадание бисфосфонатов в системный кровоток, даже при внутривенном введении, не является принципиальным моментом в лечении остеопороза или других заболеваний с костной резорбцией, главным является доставка, распределение и экспозиция бисфосфонатов по поверхности порозных костей.

Известно, что бисфосфонаты могут абсорбироваться при нанесении на кожу. Методы оптимизации проникновения через кожу солей дифосфоновых кислот предложены Ferrini P.G. et al., (EP 0407344, опубликовано 27 февраля 1991).

Недостатком метода является то, что бисфосфонаты в составе предложенных рецептур с трудом проникают в подкожную жировую клетчатку и быстро элиминируют из «депо», кроме того, для оптимизации трансдермального транспорта используются дополнительные компоненты, которые могут вызвать раздражение кожи или аллергические реакции.

Предлагается способ местной аппликации алендроната натрия путем доставки через слизистую влагалища в составе вагинальных суппозиториев, мягких капсул или крема (патент US 6905701, опубликовано 14 июня 2005). Однако данный способ имеет существенные недостатки, связанные с раздражающим действием алендроната на слизистые оболочки и ограничениями на использование препарата, связанными с полом пациента.

Из уровня техники известно местное использование алендроната натрия для профилактики и лечения костной резорбции различной этиологии, где доставка активного компонента осуществляется с помощью ионофореза (патент US 6008206, опубликовано 28 декабря 1999). Недостатком предложения является то, что доставка алендроната натрия способом ионофореза позволяет получать незначительные концентрации препарата в месте введения и требует специального медицинского оборудования.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является фармацевтическая композиция для лечения остеоартрита и остеопороза различной этиологии, содержащая алендронат натрия, белый вазелин, салициловый спирт, белый воск пчелиный, глицерин, жидкий парафин, лоурилсульфат натрия и воду, а также способ местного применения алендроната натрия, включающий селективную доставку препарата к местам повышенной резорбции костной ткани (патент US 5958908, опубликовано 28 сентября 1999).

Недостатками данной композиции и способа применения является невозможность обеспечить необходимую концентрацию алендроната натрия в тканях и костях непосредственно в области локализации патологического процесса из-за слабой проникающей способности активного вещества в составе основы, предлагаемой авторами.

Технический результат заявленного изобретения заключается в том, что предлагаемый состав композиции для трансдермальной доставки позволяет обеспечить достаточно высокую концентрацию алендроната натрия в тканях и костях непосредственно в области аппликации препарата на кожу, без применения дополнительного медицинского оборудования или технических приемов (ионофорез, электрофорез, массажное втирание, инъекционное введение препарата).

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтической композиции алендроната натрия в лекарственной форме геля для трансдермальной аппликации, в котором алендронат натрия или другие бисфосфонаты находятся в составе липосом, значительно улучшающих биодоступность алендроната натрия и создающих условия для длительного локального сохранения терапевтических концентраций алендроната натрия в местах костной резорбции различной этиологии, патологических переломах и других состояниях, связанных с необходимостью репарации костной ткани.

Вышеуказанный результат достигается тем, что в заявленной фармацевтической композиции для профилактики и лечения костной резорбции различной этиологии, содержащей активный компонент - алендронат натрия, последний инкорпорирован в фосфолипидные везикулы, сформированные из липидной и гидрофильной фаз, при этом липидная фаза включает: лецитин яичный, эфирное масло сосны, камфорное и оливковое масла, витамины Е, Д, F, а гидрофильная - алендронат натрия, дополнительно композиция содержит гелеобразователь, включающий карбопол, NaOH 10%, пластификатор - глицерин, консерванты - нипагин, нипазол и воду при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%:

алендронат натрия0,01-0,1лецитин яичный 1-6эфирное масло сосны0,05-0,2камфорное масло0,01-1оливковое масло0,01-5витамин Е0,01-0,15витамин Д0,01-0,2витамин F0,2-0,4карбопол0,4-0,6NaOH0,42глицерин2-4нипагин0,3нипазол0,1водаостальное,

при этом компоненты обрабатывают в высокоскоростном гомогенизаторе, где формируются монослойные липосомы определенных размеров, которые получают в результате обработки жирорастворимых ингредиентов.

Результат достигается также тем, что фармацевтическую композицию, содержащую липосомы с алендронатом натрия в составе геля, наносят на кожу непосредственно в местах диагностированной резорбции костной ткани (места переломов, суставы, позвонки и тд.).

Активный транспорт лекарственных и биологически активных веществ в составе липосом многократно доказан (например, патент РФ №2167650, БИ №15, 2001). При помощи заключения в липосомы удалось не только доставить лекарственные вещества к органам мишеням, но и во многих случаях существенно снизить их необходимую концентрацию, что очень важно в случаях применения лекарственных средств, обладающих побочными эффектами.

Предлагаемое изобретение имеет целью получение липосомальных фармацевтических композиций бисфосфонатов для трансдермального транспорта, включающих в качестве активных ингредиентов: алендронат, ризедронат, этидронат, клодронат, памидронат и другие, использование которых предполагается при состояниях, связанных с резорбцией костной ткани в результате остеопороза и регенерации костей при патологических переломах, остеопластике и др.

Состав предлагаемой фармацевтической композиции, включающий гелеобразователь, пластификатор, липидную фазу, гидрофильную фазу, бисфосфонаты, консервант, эфирное масло и воду представлен примерами.

Пример 1.

алендронат натрия0,01лецитин яичный2,0эфирное масло сосны0,05камфорное масло0,05оливковое масло1,0витамин Е0,1витамин Д0,1витамин F0,2карбопол0,4NaOH0,42глицерин2,0нипагин0,3нипазол0,1водаостальное

Пример 2.

алендронат натрия0,05карбопол0,5глицерин4,0NaOH0,42лецитин яичный1,0витамин Е0,05витамин Д0,1витамин F0,2камфорное масло0,4оливковое масло2,0эфирное масло сосны0,1нипагин0,3нипазол0,1водаостальное

Пример 3.

алендронат натрия0,1карбопол0,6глицерин4,0NaOH0,42лецитин яичный3,0оливковое масло5,0витамин Е0,15витамин Д0,1витамин F0,2эфирное масло сосны0,2нипагин0,3нипазол0,1водаостальное

Фармацевтическая композиция с алендронатом натрия, включенным в везикулярные частицы очень мелкого размера (от 50 до 250 нм), стабилизированных в системе полимеров различной природы, действуя как ингибитор остеокластопосредованной костной резорбции, может быть использована для коррекции костной резорбции у женщин в постменопаузальный период. Применение предлагаемой композиции существенно уменьшает количество компрессионных переломов позвоночника и шейки бедра и снижает порозность костей в пожилом возрасте как у женщин, так и у мужчин.

Липосомальная композиция с бисфосфонатами, которую применяют в виде геля, обеспечивает высокую биодоступность и активный транспорт композиции в глубокие слои подкожной клетчатки и ткани, окружающие кости.

Трансдермальная доставка композиции легко осуществляется нанесением определенного объема геля, содержащего стабильную взвесь липосом, на кожу в местах диагностированной порозности костей или в места репарации костной ткани в результате переломов.

Применение липосом позволяет оптимизировать концентрации активных веществ в составе геля, что позволяет добиваться максимального терапевтического эффекта, а также осуществлять транспорт бисфосфонатов в область определенных отделов позвоночника, трубчатых костей, суставы и ткани, окружающие порозные или деформированные кости.

Предлагаемая липосомальная композиция позволяет эффективно использовать свойства алендроната натрия либо других бисфосфонатов, применять дополнительные активные вещества, а также устранять дефицит фосфолипидов в местах нанесения геля.

Способ доставки алендроната натрия к местам костной резорбции заключается в нанесении определенного объема липосомального геля с бисфосфонатами на кожу в области дефектов костной ткани, компрессионных переломов позвоночника и шейки бедра, либо над местом репарации костной ткани при терапии переломов или остеопластике.

Способ получения композиции осуществляют следующим образом. Сначала диспергируют вводимые компоненты фармацевтической композиции, указанной выше рецептуре. Полученную взвесь липосом с инкорпорированным алендронатом натрия, стабилизируют гелеобразователем, вводят пластификатор глицерин и консерванты.

Технологический процесс представлен следующим образом.

1. Подготовка ингредиентов.

1.1. Растворение полимера.

1.2. Получение смеси глицерина с консервантом.

1.3. Перемешивание вспомогательных компонентов: лецитин яичный, масла оливковое, касторовое, эфирное масло сосны, витамины Е, Д, F.

2. Смешивание гидрофильной и гидрофобной фаз.

Смешивание проводят в высокоскоростном режиме гомогенизатора при комнатной температуре. В готовую взвесь липидных везикул, полученных методом нейтрализации, добавляют активный компонент. Гомогенизацию проводят при максимальном режиме оборотов мешалки в течение 5-10 мин. Затем добавляют консервирующий комплекс и перемешивают массу при контроле рН=6,9-7,4.

Весь процесс можно проводить на установке типа ПГР-2 с генератором гидроакустических колебаний или при наличии эффективного смесителя-гомогенизатора для получения липосом можно использовать метод ультразвуковой обработки или метод экструзии через мембранные фильтры.

Размер и елейность липосом контролируется методом электронного микроскопирования или методом спектрофотометрии.

Клинические и другие испытания.

Эффективность и безопасность гелевой формы бисфосфонатов испытывали на добровольцах.

Клинические испытания фармкомпозиции проводили на 62 добровольцах, женщинах и мужчин, различной возрастной категории: от 32 до 75 лет, с различным состоянием костной ткани. Срок клинических исследований составлял не менее шести месяцев. Клинический статус пробантов оценивался с частотой наблюдения один раз в месяц по сравнению с контролем (известные средства и способы профилактики и лечения костной резорбции).

На первом этапе, до начала клинической апробации, всем пациентам ставили накожные аллергические пробы с экспериментальным гелем. Ни в одном случае признаков раздражения кожи, а также аллергических реакций местного или общего характера не наблюдали.

Специалистами, проводившими клинические испытания, а также самими испытуемыми было отмечено, что средство удобно в практическом применении, в том числе и при массаже.

Больная Б., возраст 53 года, остеопороз на фоне иммунопатии, постоянные ноющие боли в трубчатых костях. Применение геля с алендронатом натрия существенно облегчило состояние больной через 1,5 месяца лечения: подвижность в суставах увеличилась, уменьшились отеки и боли.

Больной Г., 66 лет, диагноз: артроз коленного сустава справа.

Применение геля с алендронатом натрия в течение трех месяцев, значительно улучшило состояние пациента: зарегистрировано уменьшение болевого синдрома, снижение отека, увеличение плотности костной ткани при денситометрии.

Больная А., возраст 55 лет, диагноз: остеопороз в постменопаузальном периоде. Для облегчения состояния был назначен гель с алендронатом натрия, накожные аппликации выполнялись пациентке ежедневно в течение трех месяцев.

При контрольном обследовании пациентки через три месяца отмечены позитивные изменения на денситограмме, увеличение объема движений в коленном и тазобедренном суставах, повышение толерантности к нагрузкам.

Исследование фармакинетики липосомальной фармкомпозиции с алендронатом натрия in vivo проводили на базе ГУ НИИ фармакологии РАМН им. В.В.Закусова с помощью радиоизотопного метода на 152 беспородных белых крысах массой 180-220 г. Меченый тритием алендронат натрия с удельной радиоактивностью 30 мкКи/мг в дозе 1 мг использовали для введения внутрь и нанесения на кожу в виде геля, в составе которого алендронат натрия с радиоактивной меткой находился в липосомах.

На Фиг.1 показаны кинетические кривые концентраций алендроната натрия в плазме экспериментальных белых крыс после его введения внутрь, однократного и пятикратного нанесения на кожу внутренней поверхности бедра в составе липосомального геля.

Содержание меченых продуктов определяли в плазме, мышечной и костной тканях крыс, моче и фекалиях. Пробы анализировали через 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 часа после введения препарата внутрь и накожной аппликации геля на эпилированную внутреннюю поверхность бедра лабораторных животных.

На Фиг.2 представлены кинетические кривые концентраций алендроната натрия в плазме белых крыс, мышечной ткани бедра и бедренных костях после пятикратного накожного нанесения алендроната натрия в составе липосомального геля в области внутренней поверхности бедра крыс в дозе 1 мг (4,80±0,34 мг/кг).

В результате экспериментов было установлено:

- предлагаемая композиция относится к «долгоживущим» и определяется в организме крыс в течение 72 часов,

- относительная биодоступность алендроната натрия после его пятикратного нанесения на кожу крыс в составе геля в 2,63 раза выше по сравнению с однократным нанесением и в 1,46 раза выше по сравнению с введением препарата внутрь,

- накожное нанесение алендроната натрия в лекарственной форме геля приводит к двукратному увеличению периода полуэлиминации препарата по сравнению с пероральным его введением.

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к фармацевтической композиции в лекарственной форме геля для профилактики и лечения остеопороза, включающая в качестве активного компонента бисфосфонат, инкорпорированный в фосфолипидные везикулы, сформированные из липидной и гидрофильной фаз, включающей компоненты в следующем соотношении компонентов, мас.%: бисфосфонат 0,01-2,0; лецитин яичный 1,0-6,0; эфирное масло сосны 0,05-0,2; камфорное масло 0,01-1,0; оливковое масло 0,01-5,0; витамин Е 0,01-0,15; витамин Д 0,01-0,2; витамин F 0,2-0,4; карбопол 0,4-0,6; NaOH 0,42; глицерин 2,0-4,0; нипагин 0,3; нипазол 0,1; вода остальное. Кроме того, изобретение относится к способу лечения резорбции костной ткани различной этиологии и остеопорозов у пациентов с патологией органов желудочно-кишечного тракта указанной композицией. Технический результат заключается в обеспечении высокой концентрации бисфосфонатов в тканях и костях непосредственно в области аппликации препарата на кожу, без применения дополнительного медицинского оборудования или технических приемов 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Фармацевтическая композиция в лекарственной форме геля для профилактики и лечения остеопороза и других состояний, связанных с необходимостью репарации костной ткани, включающая в качестве активного компонента бисфосфонат, отличающаяся тем, что бисфосфонат инкорпорирован в фосфолипидные везикулы, сформированные из липидной и гидрофильной фаз, включающих компоненты в следующем соотношении компонентов, мас.%:

бисфосфонат0,01-2,0лецитин яичный1,0-6,0эфирное масло сосны0,05-0,2камфорное масло0,01-1,0оливковое масло0,01-5,0витамин Е0,01-0,15витамин Д0,01-0,2витамин F0,2-0,4карбопол0,4-0,6NaOH0,42глицерин2,0-4,0нипагин0,3нипазол0,1вода остальное