СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КОСТНЫХ НАРУШЕНИЙ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/663 A61P19/10 

Область техники

Настоящее изобретение относится к способам увеличения костной массы и снижения частоты переломов при лечении остеопороза и других костных метаболических нарушений. В частности, настоящее изобретение относится к таким способам лечения, которые включают в себя введение ударной дозы активного в отношении кости фосфоната с последующей терапией поддерживающими дозами.

Предпосылки к созданию изобретения

Основным общим метаболическим костным нарушением является остеопороз. Вообще остеопороз можно определить как снижение количества кости или как атрофию скелетной ткани вследствие дисбаланса в нормальном цикле резорбция/образование кости в костной реконструирующей единице. Вообще выделяют два типа остеопороза: первичный и вторичный. Вторичный остеопороз является результатом идентифицируемого патологического процесса или агента. Например, известно, что глюкокортикоидные стероиды индуцируют остеопороз. См., например, материалы Американской коллегии специального ревматологического комитета по остеопорозу, индуцированному глюкокортикоидами, "Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis", Arthritis & Rheumatism,Vol. 44, No. 7, Juli 2001, p. 1496-1503 © 2001; B.P. Lukert, M.D., F.A.C.P. "Glucocorticoid-Induced Osteoporosis", Primer in the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, Fourth Edition, Chapter 55, p. 292-296, публикацию Американского общества по исследованию костей и минералов, Murray J. Favus, M.D. Editor, Dept of Medicine, The University of Chicago Medical Center, Chicago, Illinois. Приблизительно 85% всех остеопорозов представляют собой первичный остеопороз. См., например, Marjorie M. Luckey, M.D., "Evaluation of Postmenopausal Osteoporosis", Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism,4^th Edition, p. 273-277, Murray J. Favus M.D. Editor, Dept of Medicine, The University of Chicago Medical Center, Chicago, Illinois; и "Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy" JAMA,February 14, 2001 - Vol. 285, No. 6; p. 785-795. Такой первичный остеопороз включает в себя постклимактерический остеопороз, остеопороз, ассоциированный с возрастом (поражающий большинство индивидуумов в возрасте старше 70-80 лет), и идиопатический остеопороз.

Для некоторых индивидуумов, страдающих остеопорозом, потеря костной ткани оказывается достаточно большой и может вызвать механическое повреждение костной структуры. Переломы костей часто происходят, например, в тазобедренном суставе и позвоночнике женщин, страдающих постклимактерическим остеопорозом. Также может развиваться кифоз (аномально увеличенное искривление грудного отдела позвоночника). Хотя его этиология полностью не установлена, полагают, что существует множество факторов риска, которые ассоциированы с остеопорозом. Названные факторы включают в себя недостаточную массу тела, низкое поглощение кальция, физическую пассивность и дефицит эстрогена.

Описаны многочисленные композиции и способы для «лечения» остеопороза. Многие из них включают применение бисфосфонатов или других фосфонатов, активных в отношении кости. См., например, J.Y. Reginster, et al., "Randomized Trial of the Effects of Risedronate on Vertebral Fractures in Women with Established Postmenopausal Osteoporosis", Osteoporosis International,(2000) 11: p. 83-91; Steven T. Harris, M.D., et al., "Effects of Risedronate Treatment of Vertebral and Nonvertebral Fractures in Women With Postmenopausal Osteoporosis, A Randomized controlled Trial" Journal of the American Medical Association,October 13, 1999, Vol. 282, № 14, p. 1344-1352.

Также были предложены постоянное и циклическое введение бисфосфонатов отдельно или с другими лекарственными средствами, такими как паратироидный гормон, кальций и витамин D, в качестве терапии остеопороза. См., например, материалы Американской коллегии специального ревматологического комитета по остеопорозу, индуцированному глюкокортикоидами, "Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis", Arthritis & Rheumatism,Vol. 44, № 7, Juli 2001, p. 1496-1503 © 2001; J.Y. Reginster, et al., "Randomized Trial of the Effects of Risedronate on Vertebral Fractures in Women with Established Postmenopausal Osteoporosis", Osteoporosis International, (2000) 11: p. 83-91; Steven T. Harris, M.D., et al., "Effects of Risedronate Treatment of Vertebral and Nonvertebral Fractures in Women With Postmenopausal Osteoporosis, A Randomized controlled Trial" Journal of the American Medical Association,October 13, 1999, Vol. 282, № 14, p. 1344-1352.

Авторы неожиданно обнаружили, что введение высокой дозы активного в отношении кости фосфоната с последующим введением более низкой поддерживающей дозы снижает костную резорбцию и увеличивает костную массу при более высокой скорости выведения и более заметном снижении частоты переломов. Это может быть особенно эффективным у пациентов, у которых имеет место высокая костная резорбция, таких как раковые больные или пациенты с трансплантатом.

Краткое изложение изобретения

Настоящее изобретение относится к способам увеличения костной массы и/или снижения частоты переломов у лиц, пораженных остеопорозом. Способ включает в себя стадии: (а) введения ударной дозы бисфосфоната в течение периода времени приблизительно от 7 до 180 дней, более предпочтительно приблизительно от 14 до 60 дней, с последующим (b) введением постоянной поддерживающей дозы бисфосфоната. Ударная доза заключает в себе уровень бисфосфоната приблизительно в 2-20 раз, предпочтительно приблизительно в 3-10 раз, более предпочтительно приблизительно в 3-6 раз более высокого, чем соответствующая поддерживающая доза. Ударную дозу вводят в течение периода приблизительно от 7 до 180 дней. При пероральном введении ударную дозу вводят каждый день или через день, в то время как поддерживающую дозу можно вводить каждый день, дважды в неделю, еженедельно, раз в две недели или ежемесячно.

Описание изобретения

Способы по изобретению включают в себя введение ударной дозы активного в отношении кости фосфоната и поддерживающей дозы активного в отношении кости фосфоната. Соответственно, специальные соединения и композиции, которые должны быть использованы в названных способах, являются фармацевтически приемлемыми.

Определения:

Используемый в описании термин «введение» означает любой способ, с помощью которого в действующей медицинской практике доставляют активные соединения, применяемые в данном изобретении, пациенту, таким образом, чтобы оказать эффективное действие на строение кости. Активные соединения можно вводить любым из целого ряда известных путей введения, например перорально, дерматомукозально (например, дермально, сублингвально, интраназально и ректально), парентерально (например, с подкожной инъекцией, внутримышечной инъекцией, внутрисуставной инъекцией, внутривенной инъекцией), местно (чрескожно) и с помощью ингаляции. Таким образом, не ограничиваясь, специальные способы введения включают пероральное, чрескожное, чресслизистое, сублингвальное, внутримышечное, внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное введение и другое местное применение.

Используемый в описании термин «ударная доза» означает дозу, первоначально вводимую пациенту. Эта доза является эффективным количеством для достижения требуемых результатов.

Термин «ударный период» означает период времени, в течение которого пациенту вводят начальную дозу.

Термин «поддерживающая доза» означает дозу, вводимую пациенту после «ударного» периода. Эта доза представляет собой эффективное количество для достижения требуемых результатов.

Используемый в описании термин «поддерживающий период» означает период времени после «ударного» периода, во время которого пациенту непрерывно вводят дозу бисфосфоната при более низких уровнях дозировок, чем ударная доза.

Используемое в описании выражение «безопасное и эффективное количество» означает количество достаточно большое, чтобы значительно индуцировать позитивное изменение в симптомах и/или состоянии пациента, но достаточно небольшое, чтобы избежать серьезных вредных побочных эффектов, соразмерное с приемлемым соотношением польза/риск. Безопасное и эффективное количество варьируют в зависимости от таких факторов, как особенности излечиваемого состояния, возраст и физическое состояние пациента, продолжительность лечения, природа сопутствующей терапии, используемая специальная лекарственная форма и применяемая схема приема лекарственного средства.

Способ:

Способ по изобретению включает в себя стадии

(а) введения ударной дозы бисфосфоната в течение периода приблизительно от 7 до 180 дней;

(b) введение после стадии (а) постоянной поддерживающей дозы бисфосфоната,

причем названная ударная доза приблизительно от двух до двадцати раз выше, чем названная поддерживающая доза.

Таким образом, период введения ударной дозы включает в себя отдельную схему введения бисфосфоната. В период ударной дозы бисфосфонат необходимо назначать с достаточной частотой, чтобы достигнуть физиологического эффекта у пациента. Например, в «ударный» период пероральную дозированную форму бисфосфоната предпочтительно вводят каждый день. Может оказаться желательным вводить один тип бисфосфоната в течение нескольких дней лечения и другой тип в другие дни лечения.

Кроме того, бисфосфонат необходимо назначать по крайней мере один раз каждые три месяца после «ударного» периода. Однако бисфосфонат можно назначать каждый день, через день, дважды в неделю, еженедельно, два раза в неделю, один раз в месяц или через месяц. Может быть желательным вводить один тип бисфосфоната в некоторые дни лечения и другой тип в другие дни лечения.

Определенный период времени и частота назначения определенных доз лекарственного средства, которые достаточны для достижения увеличения общей скелетной массы пациента, может зависеть от целого ряда факторов. Такие факторы включают в себя, например, используемые определенные активные соединения, количество вводимых активных соединений, путь введения (то есть пероральный или парентеральный), возраст и пол пациент, особенности излечиваемого нарушения, используемые сопутствующие терапии, общее физическое состояние пациента, степень остеопороза у индивидуума и пищевые привычки индивидуума.

Используемую в способах по изобретению схему терапии предпочтительно осуществляют по крайней мере в течение приблизительно двадцати четырех месяцев. Конечно, схему терапии можно продолжать неопределенное время в соответствии с действующей медицинской практикой.

Предпочтительный способ лечения костного нарушения включает в себя начальную диагностическую стадию, чтобы установить наличие нарушения. Таким образом, предпочтительный способ согласно изобретению включает в себя стадии проведения диагностического обследования пациента для определения высокой костной резорбции. Высокая костная резорбция может быть установлена, если общая костная резорбция повышена и резорбция кости выше, чем формирование кости. Затем после получения позитивного результата при названной диагностике осуществляют введение активных соединений в соответствии со способами согласно изобретению. Можно проводить измерение биохимических маркеров, чтобы установить скорость костной резорбции. Реконструкция кости может быть подтверждена методами гистоморфологии.

Соответствующие диагностические исследования для определения установленного остеопороза также хорошо известны в данной области. Такие способы включают в себя измерение рентгенонепроницаемости на рентгенограммах скелета, количественную компьютерную томографию, моноэнергетическую фотонную абсорбциометрию и двухэнергетическую фотонную абсорбциометрию. Диагностические методы, используемые в изобретении, среди прочих описаны W.A. Peck et al. Physician's Resource Manual on osteoporosis (1987), опубликованном Национальным фондом остеопороза (включено в описание цитированием).

Используемое в описании выражение «активный в отношении кости фосфонат» (бисфосфонат, дифосфонат) означает кислоту, соли и их производные. Не ограничиваясь, примеры бисфосфонатов, использованных в изобретении, включают следующее: 1-гидрокси-2-(3-пиридинил)этилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту (ризедронат), которая описана Benedict et al., в патенте США № 5583122 от 10 декабря 1996, который включен в настоящее описание в виде ссылки. 4-Амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота (алендроновая кислота) описана в патенте США № 4621077 Rosini et al., от 4 ноября 1986; в патенте США № 4922007 Kieczykowski et al., от 1 мая 1990 и в патенте США № 5019651 Kieczykowski et al., от 28 мая 1991, которые все включены в настоящее описание в виде ссылки. 3-Амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновая кислота (памидронат), (4-хлорфенил)тиометан-1,1-дифосфоновая кислота (тилудронат) описаны в патенте США № 4876248 Breliere et al., от 24 октября 1989, который включен в настоящее описание в виде ссылки. 1,1-Дихлорметилен-1,1-дифосфоновая кислота (клодронат) описана в патенте Бельгии 672205 (1966), который включен в настоящее описание в виде ссылки. Циклогепиламинометилен-1,1-бисфосфоновая кислота (цимадронат) описана в патенте США № 4970335 Isomura et al., от 13 ноября 1990, который включен в настоящее описание в виде ссылки. 1-Гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновая кислота (ибандронат) описана в патенте США № 4927814 от 22 мая 1990, который включен в настоящее описание в виде ссылки. 1-Гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)этилиден-1,1-бисфосфоновая кислота (золендронат).

Предпочтительные бисфосфонаты выбирают из группы, состоящей из ризедроната, ибандроната, памидроната, алендроната, цимадроната, тилудроната, золендроната, клодроната, пиридроната, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.

Количество вводимого бисфосфоната зависит от его эффективности. Эффективность определенного бисфосфоната может быть выражена в единицах его "LED" или «наименьшей эффективной дозы», которая является минимальной дозой бисфофоната, представленной в мг Р/кг (миллиграммы фосфора в соединении на килограмм массы тела пациента), которая сама по себе является эффективной, чтобы вызвать значительное ингибирование резорбции кости. Специфические LED бисфосфонатов варьируют в зависимости от химического состава бисфосфонатов и способа их введения (то есть перорально или парентерально). Чем ниже LED, тем более сильнодействующим является бисфосфонат, и обычно желательно введение высокоэффективного бисфосфоната в более низких дозах и в течение меньшего количества дней. Аналогично, чем выше LED, тем менее эффективным является бисфосфонат, и обычно желательно введение низкоэффективного бисфосфоната в более высоких дозах и в течение большего количества дней. LED для перорального приема лекарственного средства будет выше в зависимости от общего всасывания фосфоната. Обычно всасывание при пероральном введении составляет приблизительно от 1% до 10%. Таким образом, пероральные LED обычно приблизительно в десять-сто раз выше, чем LED при парентеральном введении.

Имеется ряд моделей, которые можно использовать для определения LED фосфонатов, активных в отношении кости. Кроме того, модели описаны в патенте США № 4761406 Flora et al., от 2 августа 1988, который включен в настоящее описание в виде ссылки.

Лекарственные формы:

Фосфонат, активный в отношении кости, можно вводить в любой из целого ряда фармацевтически приемлемых композиций. Такие композиции могут содержать активное соединение и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя твердые и жидкие наполнители, разбавители или капсулирующие вещества и их смеси, которые подходят для введения человеку или низшему животному. Используемый в описании термин «совместимый» означает, что компоненты фармацевтической композиции способны смешиваться с активными соединениями и друг с другом таким способом, что не происходит никакого взаимодействия, которое могло бы существенно снизить фармацевтическую эффективность фармацевтической композиции при обычных условиях применения. Фармацевтически приемлемые носители конечно должны иметь достаточно высокую степень чистоты и достаточно низкую токсичность для их введения пациенту.

Некоторыми примерами веществ, которые могут служить фармацевтическими носителями, являются: сахара, такие как лактоза, глюкоза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; стеариновая кислота; стеарат магния; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло-какао; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; агар; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; растворы фосфатного буфера; увлажняющие агенты и смазки, такие как лаурилсульфат натрия; окрашивающие вещества; приправы и консерванты. Другие совместимые добавки и активные соединения могут быть включены в фармацевтически приемлемый носитель для использования в композициях согласно изобретению.

Выбор фармацевтически приемлемого носителя, который используют вместе с активным соединением, определяется, между прочим, активным соединением, которое требуется ввести. Если активное соединение должно быть введено инъекцией, предпочтительным фармацевтическим носителем является стерильная вода, физиологический раствор или их смесь. рН такой парентеральной композиции предпочтительно составляет приблизительно 7,4. Подходящие фармацевтически приемлемые носители для местного применения включают в себя носители, известные в данной области для использования в кремах, гелях, лентах, пластырях и подобных местных средствах доставки.

Фармацевтически приемлемый носитель, используемый вместе с активными соединениями, применяют в концентрации, достаточной, чтобы обеспечить удобный размер соотношения доз. В общем, фармацевтически приемлемые носители могут составлять приблизительно от 0,1% до 99,9% по массе фармацевтических композиций по изобретению, предпочтительно приблизительно от 5% до 80% и наиболее предпочтительно от 10% до 50%.

Предпочтительным способом введения бисфосфонатов является пероральное введение в стандартной лекарственной форме (то есть лекарственной форме, содержащей количество активного соединения, подходящее для введения в одной разовой дозе в соответствии с действующей медицинской практикой). Предпочтительные стандартные лекарственные формы для бисфосфоната включают в себя таблетки, капсулы, суспензии и растворы, содержащие безопасное и эффективное количество активного соединения. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для приготовления стандартных лекарственных форм для перорального введения, хорошо известны в данной области. Их выбор будет зависеть от дополнительных обстоятельств, подобных вкусу, стоимости, устойчивости при хранении, которые не являются существенными для целей настоящего изобретения, и может быть осуществлен без затруднений специалистом в данной области. Предпочтительно, пероральные стандартные лекарственные формы ризедроната для ударной дозы содержат приблизительно от 15 мг до 50 мг в день, более предпочтительно приблизительно от 20 мг до 40 мг в день и наиболее предпочтительно приблизительно от 25 мг до 35 мг в день. Пероральные стандартные лекарственные формы фосфоната, активного в отношении кости, для поддерживающей дозы предпочтительно содержат приблизительно от 2,5 до 15 мг в день, более предпочтительно приблизительно от 5 до 10. Для алендроната ударная доза составляет приблизительно от 15 мг до 70 мг в день, более предпочтительно приблизительно от 20 мг до 50 мг в день и наиболее предпочтительно приблизительно от 25 мг до 40 мг в день. Эквивалентные дозы можно назначать через день, дважды в неделю, еженедельно, раз в две недели и ежемесячно.

Другим предпочтительным способом введения бисфосфонатов является подкожная инъекция в стандартной лекарственной форме. Предпочтительные стандартные лекарственные формы для вводимого с инъекцией бисфосфоната, активного в отношении кости, включают стерильные растворы воды, физиологический раствор или их смеси. рН названных растворов должен составлять приблизительно 7,4. Предпочтительно, стандартные лекарственные формы резидроната для ударной дозы содержат приблизительно от 0,75 мг до 15,0 мг в месяц и более предпочтительно приблизительно от 1,5 мг до 10 мг в месяц. Стандартные лекарственные формы фосфоната, активного в отношении кости, для поддерживающей дозы предпочтительно содержат приблизительно от 0,75 мг до 6 мг в месяц и более предпочтительно приблизительно от 1,5 мг до 3 мг в месяц. Эквивалентные количества лекарства можно назначать каждые две недели, каждый месяц, через месяц и каждые три месяца.

Наборы:

Настоящее изобретение также относится к наборам для удобного и эффективного осуществления способов по изобретению. Такие наборы содержат одну или более стандартных доз фосфоната, активного в отношении кости, для «ударного» периода, одну или более стандартных доз фосфоната, активного в отношении кости, для поддерживающего периода, и средства, способствующие точному соблюдению схемы приема лекарства в соответствии со способами согласно изобретению. Такие наборы являются удобным и эффективным средством для гарантии того, что пациент получит соответствующее активное соединение в точной дозировке и подходящим способом. Обеспечивающие точное выполнение схемы приема лекарства средства таких наборов включают в себя любые средства, которые способствуют введению активных соединений в соответствии со способом согласно изобретению. Такие средства включают инструменты, упаковки и распределяющие средства и их комбинации. Примеры упаковочных и распределяющих средств хорошо известны в данной области, включая средства, описанные в патенте США № 4761406, Flora et al., выданном 2 августа 1988, и в патенте США № 4812311, Uchtman, выданном 14 марта 1989, все включены в настоящее описание в виде ссылки.

Следующие примеры иллюстрируют композиции, способ и применение согласно изобретению, не ограничивая его.

ПРИМЕР 1

Пациентку, вес которой составлял приблизительно 60 кг и у которой установлен постклимактерический остеопороз, лечили способом согласно изобретению. Точнее, в течение тридцати дней пациентке вводили по 30 мг в день ризедроната перорально. Сразу после описанного периода пациентке вводили ризедронат по 35 мг в неделю перорально в течение двух лет. Через два года производили биопсию гребня подвздошной кости и выявляли увеличение в средней толщине стенки ремоделирующих единиц по сравнению с ее базисной биопсией.

ПРИМЕР 2

Мужчину, вес которого составлял приблизительно 70 кг и у которого установлен рак предстательной железы и высокая костная резорбция, лечили способом согласно изобретению. Точнее, каждый день в течение четырнадцати дней пациент получал по 35 мг адендроната в день. Потом после названного периода пациенту вводили поддерживающую дозу 70 мг в неделю алендроната перорально в течение одного года.

ПРИМЕР 3

У женщины, вес которой составлял приблизительно 58 кг, установили индуцированный глюкокортикоидом остеопороз. Затем пациентку лечили способом согласно изобретению. Точнее, пациентке вводили по 30 мг ризедроната перорально в день в течение периода тридцати дней. После этого дозу изменяли на поддерживающую дозу 35 мг перорально через неделю в течение трех лет.

ПРИМЕР 4

Пациенту мужчине, вес которого составлял приблизительно 67 кг, проводили лечение внутривенно; всего 9 мг ризедроната делили на одинаковые двухнедельные дозы (4,5 мг в неделю в 1 и 8 день). Поддерживающую дозу 3 мг вводили на 29 день (после первой ударной дозы) с последующими 3 мг через месяц от 29 дня.

Так как особые аспекты настоящего изобретения описаны, для специалиста в данной области очевидно, что различные изменения и модификации настоящего изобретения можно производить без отступления от идеи и цели изобретения. Прилагаемая формула изобретения охватывает все такие модификации, которые входят в объем настоящего изобретения.

Изобретение относится к медицине и касается увеличения костной массы при остеопорозе. Для этого используют наборы, содержащие стандартные дозы бисфосфонатов в количестве, достаточном для использования в течение «ударного» периода, который составляет от 7 до 180 дней, и стандартные дозы бисфосфоната для последующего использования в течение поддерживающего периода. Бисфосфонат выбирают из группы, состоящей из ризедроната, алендроновой кислоты, памидроната, тилудроната, клодроната, цимадроната, ибандроната, золедроната и их солей и сложных эфиров. При этом стандартные дозы бисфосфоната «ударного» периода от 3 до 6 раз выше, чем стандартные дозы бисфосфоната поддерживающего периода. Использование наборов бисфосфонатов при указанном соотношении доз «ударного» и поддерживающего периодов обеспечивает увеличение костной массы при остеопорозе различного генеза. 3 н. и 3 з.п. ф-лы.

1. Набор для лечения с целью увеличения костной массы, содержащий количество стандартных доз бисфосфоната для использования в течение «ударного» периода, который составляет от 7 до 180 дней, и стандартных доз бисфосфоната для использования в течение поддерживающего периода, который следует после «ударного» периода, причем стандартные дозы бисфосфоната «ударного» периода от 3 до 6 раз выше, чем стандартные дозы бисфосфоната поддерживающего периода.2. Набор по п.1, где набор дополнительно содержит средства, способствующие точному выполнению схемы приема.3. Набор по п.1 или 2, в котором бисфосфонат выбирают из группы, состоящей из ризедроната, алендроновой кислоты, памидроната, тилудроната, клодроната, цимадроната, ибандроната, золедроната и их солей и сложных эфиров.4. Набор по п.1, в котором бисфосфонат является ризедронатом или алендронатом.5. Применение бисфосфоната для производства фармацевтического набора, который используют для упрощения лечения с целью увеличения костной массы, включающего количество стандартных доз бисфосфоната для использования в течение «ударного» периода, который составляет от 7 до 180 дней, и стандартных доз бисфосфоната для использования в течение поддерживающего периода, который следует после «ударного» периода, причем стандартные дозы бисфосфоната «ударного» периода от 3 до 6 раз выше, чем стандартные дозы бисфосфоната поддерживающего периода, причем бисфосфонат выбирают из группы, состоящей из ризедроната, алендроната, памидроната, тилудроната, клодроната, цимадроната, ибандроната, золедроната и их солей и сложных эфиров.6. Применение бисфосфоната для производства лекарственного средства для лечения с целью увеличения костной массы, представляющего набор стандартных доз бисфосфоната для использования в течение «ударного» периода, который составляет от 7 до 180 дней, и стандартных доз бисфосфоната для использования в течение поддерживающего периода, который следует после «ударного» периода, причем стандартные дозы бисфосфоната «ударного» периода от 3 до 6 раз выше, чем стандартные дозы бисфосфоната поддерживающего периода.