Настоящее изобретение относится к новым производным бензотиазол-4,7-диона и бензоксазол-4,7-диона, которые ингибируют cdc25-фосфатазы, в частности cdc25-C-фосфатазу, и/или CD45-фосфатазу.

Регуляция перехода из одной фазы в другую клеточного цикла во время митоза или мейоза обеспечивается группой белков с ферментативной активностью, которые связаны с различными состояниями фосфорилирования. Данные состояния регулируются двумя большими классами ферментов: киназами и фосфатазами.

Синхронизация различных фаз клеточного цикла позволяет, таким образом, реорганизовать клеточную структуру в каждом цикле во всем живом мире (у микроорганизмов, дрожжей, позвоночных, растений). Среди киназ циклин-зависимые киназы (СДК) играют основную роль в данной регуляции клеточного цикла. Ферментативная активность данных различных КДК регулируется двумя другими семействами ферментов, которые «работают» противоположно (Jessus and Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). Первые включают киназы такие, как Wee1 и Mik1, которые дезактивируют СДК фосфорилированием некоторых аминокислот (Den Haese et al., Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385). Вторые включают фосфатазы такие, как Сdc25, которые активируют СДК дефосфорилированием остатков тирозина и треонина СДК (Gould et al., Science (1990), 250, 1573-1576).

Фосфатазы подразделяются на 3 группы: серин/треонин-фосфатазы (РРазы), тирозинфосфатазы (РТР) и фосфатазы с двойной специфичностью (DSPазы). Данные фосфатазы играют важную роль в регуляции многочисленных клеточных функций.

В отношении cdc25-фосфатаз человека, то 3 гена (cdc25-A, cdc25-B и cdc25-C) кодируют cdc25-белки. Кроме того, идентифицированы различные варианты в результате альтернативного сплайсинга cdc25B-гена: ими являются cdc25B1, cdc25B2 и cdc25B3 (Baldin et al., Oncogene (1997), 14, 2485-2495).

В настоящее время хорошо известна роль Сdc25-фосфатаз в онкогенезе, и механизм действия данных фосфатаз описывается, в частности, в следующих источниках: Galaktionov et al., Science (1995), 269, 1575-1577; Galaktionov et al., Nature (1996), 382, 511-517, и Mailand et al., Science (2000), 288, 1425-1429.

В частности, в настоящее время сообщается о гиперэкспрессии различных форм cdc25 в многочисленных видах опухолей человека:

рак молочной железы: смотри Cangi et al., Resume 2984, AACR meeting San Francisco, 2000);

лимфомы: смотри Hernandez et al., Int. J. Cancer (2000), 89, 148-152, и Hernandez et al., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767;

опухоли шеи и головы: смотри Gasparotto et al., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368.

Кроме того, группа E.Sausville сообщает о наличии обратной корреляции между уровнем экспрессии cdc25-B в 60 линиях и их чувствительностью к ингибиторам CDK, на основании чего можно предположить, что присутствие cdc25 может быть причиной возникновения резистентности к некоторым противоопухолевым средствам и конкретнее к ингибиторам CDK (Hose et al., Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).

Следовательно, в настоящее время в фармацевтической промышленности среди других мишеней проводится поиск соединений, способных ингибировать Сdc25-фосфатазы для использования их в качестве противоопухолевых средств.

Также Сdc25-фосфатазы играют роль в развитии нейродегенеративных заболеваний таких, как болезнь Альцгеймера (смотри Zhou et al., Cell Mol. Life Sci. (1999), 56 (9-10), 788-806; Ding et al., Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90; Vincent et al., Neuroscience (2001), 105 (3), 639-50) так, что в результате также возможно обеспечение соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении данных фосфатаз для лечения подобных заболеваний.

Другой проблемой, на которую направлено изобретение, является поиск лекарственных препаратов, предназначенных для профилактики или лечения отторжения трансплантатов органов или для лечения аутоиммунных заболеваний. При данных нарушениях/заболеваниях происходит неадекватная активация лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Иммуносупрессоры, известные в настоящее время, обладают побочными эффектами, которые трудно снизить или модифицировать продуктами, специфически направленными на сигнальные пути в гемопоэтических клетках, которые инициируют и поддерживают воспаление.

CD45-фосфатаза играет решающую роль в передаче сигналов от рецепторов на Т-лимфоцитах регуляцией фосфорилирования и активности тирозинкиназ семейства src, отрицательной регуляцией сайтов р56^lck и p59^fyn, способных к дефосфорилированию.

Следовательно, CD45-фосфатаза является потенциальной мишенью при лечении иммунных заболеваний. Фактически, блокирование CD45-фосфатазы анти-CD45-антителами подавляет активацию Т-лимфоцитов in vitro (Prickett and Hart, Immunology (1990), 69, 250-256). Аналогичным образом, Т-лимфоциты трансгенных мышей, не экспрессирующих CD45 (мыши полученные методом «нокаута» CD45) не отвечают на стимуляцию антигеном (Trowbridge and Thomas, Annu. Rev. Immunol. (1994), 12, 85-116).

Кроме того, CD45 может дефосфорилировать субъединицу, связанную с Lyn, которая будет «запускать» поток кальция и активацию тучных клеток. Hamaguchi et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10, 2657-2660) показали, что специфический ингибитор CD45 (со значением IC₅₀, равным 280 нМ) будет подавлять высвобождение гистамина из крысиных перитонеальных тучных клеток и защищать мышей от анафилактического шока.

Следовательно, преимущество поиска ингибиторов CD45-фосфатаз являются очевидными, в частности, когда имеется интерес в

- получении иммуносупрессорного действия в целом и, в частности

для лечения аутоиммунных заболеваний (Zong et al., J. Mol. Med. (1998), 76 (8), 572-580), например, таких, как рассеянный склероз или аутоиммунный энцефалит (Yacyshyn et al., Dig. Dis. Sci. (1996), 41 (12), 2493-8) и диабет (Shimada et al., J. Autoimmun. (1996), 9 (2), 263-269);

для лечения отторжения трансплантатов;

- лечении воспаления в целом и, в частности

для лечения артрита (Pelegri et al., Clin. Exp. Immunol. (2001), 125 (3), 470-477), ревматоидного артрита, ревматических заболеваний, конъюнктивита (Iwamoto et al., Graefes Arch. Clin. Opthalmol. (1999), 237 (5), 407-414) и зуда;

для лечения воспалительных заболеваний органов пищеварительного тракта, например болезни Крона (Yacyshyn et al., Dig. Dis. Sci. (1996), 41 (12), 2493-2498), геморрагического ректоколита и гепатита (Volpes et al., Hepatology (1991), 13 (5), 826-829);

- лечении аллергии (Pawlik et al., Tohoku J. Exp. Med. (1997), 182 (1), 1-8).

Изобретение предлагает новые ингибиторы cdc25-фосфатазы (в частности, ингибиторы cdc25-С-фосфатазы и/или ингибиторы CD45-фосфатазы, которые являются производными бензотиазол-4,7-диона и бензоксазол-4,7-диона, соответствующие общей формуле (I), определенной ниже. С учетом вышеуказанного данные соединения можно применять в качестве лекарственных препаратов, в частности, при лечении следующих заболеваний/нарушений:

подавления пролиферации опухолей одни или в комбинации с другими видами лечения;

подавления нормальной пролиферации клеток одни или в комбинации с другими видами лечения;

нейродегенеративных заболеваний таких, как болезнь Альцгеймера;

профилактики спонтанной алопеции;

профилактики алопеции, вызванной экзогенными продуктами;

профилактики алопеции, вызванной облучением;

профилактики спонтанного или индуцированного апоптоза нормальных клеток;

подавления мейоза или оплодотворения;

подавления созревания ооцитов;

при всех заболеваниях/всех нарушениях, соответствующих применениям ингибиторов CDK и, в частности, неопухолевых пролиферативных заболеваниях (например, ангиогенезе, псориазе или рестенозе), опухолевых пролиферативных заболеваниях, паразитологии (пролиферация простейших), вирусных инфекциях, нитродегегеративных заболеваниях, миопатиях;

при всех заболеваниях/всех нарушениях, соответствующих клиническим применениям витамина К и его производных;

при аутоиммунных заболеваниях, например, таких, как рассеянный склероз и ревматоидный артрит, и

при диабете.

Кроме того, также соединения по настоящему изобретению за счет их способности ингибировать cdc25-фосфатазы можно использовать для подавления пролиферации микроорганизмов, в частности дрожжей. Одним из преимуществ данных соединений является их низкая токсичность для здоровых клеток.

Уже известен определенный ряд производных бензотиазол-4,7-диона и бензоксазол-4,7-диона.

В частности, патент GB 1534275 относится к гербицидам, активный ингредиент которых представляет соединение, соответствующее одной из общих формул (А1) или (А2)

в которой R¹ представляет, в частности, атом водорода или алкил, или циклоалкил;

R² представляет, в частности, атом водорода или алкил, или циклоалкил;

Х представляет, в частности, атом галогена или алкокси;

Y и Z могут, в частности, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовать тиазоловое кольцо, необязательно замещенное алкилом, и

R представляет, в частности, алкил.

Кроме того, в заявке на патент РСТ WO 99/32115 описываются соединения общей формулы (А3)

в которой заместители R²-R⁶ выбраны из группы, состоящей из атома водорода, электронодонорных заместителей, электроноакцепторных заместителей и электрономодулирующих заместителей, и

Y⁵ и Y⁶, в частности, выбраны из группы, состоящей из атома водорода, электронодонорных заместителей, электроноакцепторных заместителей и электрономодулирующих заместителей.

В заявке на патент РСТ WO 99/32115 термин «электронодонорный заместитель» относится к функциональной группе, обладающей способностью отдавать электронную плотность; упоминаются заместители алкил, алкенил и алкинил. В данной заявке на патент «электроноакцепторные заместители» всегда относятся к функциональной группе, обладающей способностью к захвату электронной плотности; упоминаются циано, ацил, карбонил, фтор, нитро, сульфонил и тригалогенметил. Наконец, «электрономодулирующий заместитель» определяется в данной заявке как функциональная группа, обладающая способностью изменять электронную плотность, которая может как присоединять, так и отдавать электроны и, следовательно, может стабилизировать катионное промежуточное соединение в реакции ароматического электрофильного замещения; упомянутые функциональные группы включают, например, заместители амино (например, -NH₂, алкиламино или диалкиламино), гидрокси, алкокси или арил, гетероциклические заместители, атомы галогена и т.п.

Соединения общей формулы (А3) представлены в качестве модуляторов рецепторов рианодина, которые можно использовать в качестве пестицидов или терапевтических средств, например, при лечении застойной сердечной недостаточности, мигреней, гипертензии, болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера или для профилактики выкидыша.

Наконец, производные бензоксазол-4,7-диона общей формулы (А4)

в которой Ar¹ представляет необязательно замещенный арил,

каждый из Ar² и Ar³ представляет атом водорода или необязательно замещенный арил и

каждый Q¹ и Q² представляет, в частности, О,

описаны в качестве активных веществ фоточувствительных слоев фоторецепторов.

В настоящее время заявители установили, что соединения, соответствующие общей формуле (I)

в которой R¹ представляет атом водорода или алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, циклоалкил, -(CH₂)-X-Y, -(CH₂)-Z-NR⁵R⁶ или

-CHR³⁵R³⁶, в котором R³⁵и R³⁶ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, инданил или тетралинил, или также R³⁵и R³⁶ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, насыщенный гетероцикл, содержащий 5-7 членов и 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, где атомы азота указанного гетероцикла необязательно замещены радикалами, выбранными из алкила и бензила,

R¹ также может, когда W является О, представлять собой карбоциклический арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила или алкокси,

Х представляет связь или нормальный, или разветвленный алкилен, содержащий 1-5 атомов углерода,

Y представляет насыщенную углеродсодержащую циклическую систему, содержащую 1-3 конденсированных кольца, независимо выбранных из колец с 3-7 членами, или Y представляет насыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N или S, и соединенный с радикалом Х посредством N- или СН-члена, где указанный насыщенный гетероцикл, кроме того, содержит 2-6 дополнительных членов, независимо выбранных из -CHR⁷-, -CO-, -NR⁸-, -O- и -S-, где R⁷ представляет атом водорода или алкил и R⁸ представляет атом водорода или алкил, или аралкил, или также Y представляет карбоциклический или гетероциклический арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, нитро, циано, фенила, SO₂NHR⁹ и NR¹⁰R¹¹, где R⁹ представляет атом водорода или алкил, или фенил и R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют алкил,

Z представляет связь или нормальный, или разветвленный алкилен, содержащий 1-5 атомов углерода,

R⁵и R⁶ независимо выбраны из атома водорода, алкила, аралкила или -(СН₂)_n-OH, в котором n представляет целое число от 1 до 6,

или R⁵ представляет алкоксикарбонил, галогеналкоксикарбонил или аралкоксикарбонил и R⁶ представляет атом водорода или метил,

или также R⁵и R⁶ образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из

-CR¹²R¹³-, -O-, -S- и -NR¹⁴, где R¹² и R¹³независимо представляют, когда они имеются, атом водорода или алкил и R¹⁴ представляет атом водорода или алкил, или аралкил, или также R¹⁴ представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, или алкокси,

R² представляет атом водорода или алкил, или аралкил;

или также R¹ и R² образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-8 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из

-CR¹⁵R¹⁶-, -O-, -S- или -NR¹⁷, где R¹⁵и R¹⁶ независимо представляют, когда они имеются, атом водорода или алкил, и R¹⁷ представляет атом водорода или алкил, или аралкил;

R³ представляет атом водорода, атом галогена или алкил, галогеналкил, алкокси или алкилтио;

R⁴ представляет алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циано, амино, -CH₂-COOR¹⁸, -CH₂-CO-NR¹⁹R²⁰ или -CH₂-NR²¹R²², или R⁴ представляет карбоциклический или гетероциклический арил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси или NR³⁷R³⁸, или также R⁴ представляет фенил, имеющий два заместителя, которые вместе образуют метилендиокси или этилендиокси,

R¹⁸ представляет атом водорода или алкил,

R¹⁹ представляет атом водорода, алкил или аралкил, арильная группа которого необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, нитро, циано, фенила, SO₂NHR²³ и NR²⁴R²⁵, где R²³ представляет атом водорода или алкил, или фенил и R²⁴и R²⁵ независимо представляют алкил,

R²⁰ представляет атом водорода или алкил,

или также R¹⁹и R²⁰ образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из

-CR²⁶R²⁷-, -O-, -S- или -NR²⁸, где R²⁶и R²⁷ независимо представляют, когда они имеются, атом водорода или алкил и R²⁸ представляет атом водорода или алкил, или аралкил, или также R²⁸ представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, или алкокси,

R²¹ представляет атом водорода, алкил или аралкил, арильная группа которого необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, нитро, циано, фенила, SO₂NHR²⁹ и NR³⁰R³¹, где R²⁹ представляет атом водорода или алкил, или фенил и R³⁰ и R³¹ независимо представляют алкил

R²² представляет атом водорода или алкил,

или также R²¹и R²² образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из

-CR³²R³³-, -O-, -S- или -NR³⁴, где R³² и R³³ независимо представляют, когда они имеются, атом водорода или алкил и R³⁴ представляет атом водорода, алкил или аралкил, или также R³⁴ представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила или алкокси,

R³⁷и R³⁸ независимо выбраны из атома водорода и алкила или R³⁷и R³⁸ образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из -CR³⁹R⁴⁰-, -O-, -S- или -NR⁴¹, где R³⁹и R⁴⁰ независимо представляют, когда они имеются, атом водорода или алкил и R⁴¹представляет атом водорода или алкил;

W представляет О или S;

или фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I), определенной выше, являются ингибиторами cdc25-фосфатаз, в частности ингибиторами cdc25-С-фосфатазы, и/или ингибиторами CD45-фосфатазы, и, следовательно, могут использоваться для получения лекарственного препарата, предназначенного для ингибирования cdc25-фосфатаз, в частности cdc25-С-фосфатазы, и/или CD45-фосфатазы.

Под алкилом подразумевается, если не указано иначе, нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-12 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода и более предпочтительно 1-8 атомов углерода (и, в частности, 1-6 атомов углерода). Под циклоалкилом подразумевается, если не указано иначе, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода. Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом подразумевается карбоциклическая или гетероциклическая система из 1-3 конденсированных колец, содержащая по меньшей мере одно ароматическое кольцо, где система называется гетероциклической, когда, по меньшей мере, одно из колец, входящих в ее состав, содержит гетероатом (O, N или S); когда карбоциклический или гетероциклический арил называют замещенным без дополнительного пояснения, то это означает, что указанный карбоциклический или гетероциклический арил замещен 1-3 раза, предпочтительно один-два раза, различными радикалами атома водорода, которые, если не указано иначе, выбраны из атома галогена и алкила или алкокси; кроме того, если не указано иначе, под арилом подразумевается исключительно карбоциклический арил. Под галогеналкилом подразумевается алкил, в котором по меньшей мере один из атомов водорода (и необязательно все) замещен атомом галогена.

Под циклоалкилалкилом, алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси и аралкилом подразумевается соответственно циклоалкилалкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси и аралкил, в которых алкил, циклоалкил и арил имеют значения, определенные выше.

В случае, когда указывается, что радикал необязательно замещен 1-3 раза, предпочтительно необязательно он замещен один-два раза и предпочтительно необязательно замещен один раз.

Под нормальным или разветвленным алкилом, имеющим 1-6 атомов углерода, подразумевается, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. Под галогеналкилом подразумевается, в частности, трифторметил. Под галогеналкокси подразумевается, в частности, трифторметокси. Под карбоциклическим арилом подразумевается, в частности, фенил и нафтил. Под аралкилом подразумевается, в частности, фенилалкил, в частности бензил. Под насыщенной углеродсодержащей циклической системой, содержащей 1-3 конденсированных кольца, независимо выбранных из колец с 3-7 членами, подразумевается, в частности, циклопропил, циклобутил, циклогексил и адамантил. Под гетероциклическим или гетероарильным арилом подразумевается, в частности, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил и пиридил. Наконец, под галогеном подразумеваются атомы фтора, хлора, брома или йода.

Под фармацевтически приемлемой солью подразумеваются, в частности, аддитивные соли неорганических кислот такие, как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот такие, как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. Также в объеме настоящего изобретения, когда их можно использовать, находятся соли, полученные из оснований таких, как гидроокись натрия или калия. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей можно найти в «Salt selection for basic drugs», Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

В некоторых случаях соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические атомы углерода. В результате соединения по настоящему изобретению имеют две возможные энантиомерные формы, т.е. «R» и «S» конфигурации. Настоящее изобретение включает две энантиомерные формы и все комбинации данных форм, включая «RS» рацемические смеси. В целях упрощения, когда в структурных формулах не указывается конкретная конфигурация, следует понимать, что представлены две энантиомерные формы и их смеси.

В соответствии с конкретным вариантом изобретения соединения общей формулы (I) представляют соединения общей формулы (I)'

в которой R¹ представляет атом водорода или алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, циклоалкил, -(CH₂)-X-Y, -(CH₂)-Z-NR⁵R⁶ или

-CHR³⁵R³⁶, в котором R³⁵и R³⁶ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, инданил или тетралинил, или также R³⁵и R³⁶ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, насыщенный гетероцикл, содержащий 5-7 членов и 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, где атомы азота указанного гетероцикла необязательно замещены радикалами, выбранными из алкила и бензила,

R¹ также может, когда W является О, представлять собой карбоциклический арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила или алкокси,

Х представляет связь или нормальный, или разветвленный алкилен, содержащий 1-5 атомов углерода,

Y представляет насыщенную углеродсодержащую циклическую систему, содержащую 1-3 конденсированных кольца, независимо выбранных из колец с 3-7 членами, или Y представляет насыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N или S, и соединенный с радикалом Х посредством N- или СН-члена, где указанный насыщенный гетероцикл, кроме того, содержит 2-6 дополнительных членов, выбранных из -CHR⁷-, -CO-, -NR⁸-, -O- и -S-, где R⁷ представляет атом водорода или алкил и R⁸ представляет атом водорода или алкил, или аралкил, или также Y представляет карбоциклический или гетероциклический арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, нитро, циано, фенила, SO₂NHR⁹ и NR¹⁰R¹¹, где R⁹ представляет атом водорода или алкил, или фенил и R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют алкил,

Z представляет связь или нормальный, или разветвленный алкилен, содержащий 1-5 атомов углерода,

R⁵и R⁶ независимо выбраны из атома водорода, алкила, аралкила или -(СН₂)_n-OH, в котором n представляет целое число от 1 до 6,

или R⁵ представляет алкоксикарбонил, галогеналкоксикарбонил или аралкоксикарбонил и R⁶ представляет атом водорода или метил,

или также R⁵и R⁶ образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из

-CR¹²R¹³-, -O-, -S- и -NR¹⁴, где R¹² и R¹³независимо представляют, когда они имеются, атом водорода или алкил, и R¹⁴ представляет атом водорода или алкил или аралкил, или также R¹⁴ представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, или алкокси,

R² представляет атом водорода или алкил, или аралкил,

или также R¹ и R² образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-8 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из

-CR¹⁵R¹⁶-, -O-, -S- или -NR¹⁷, где R¹⁵и R¹⁶ независимо представляют, когда они имеются, атом водорода или алкил и R¹⁷ представляет атом водорода или алкил, или аралкил,

R³ представляет атом водорода, атом галогена или алкил, галогеналкил, алкокси или алкилтио,

R⁴ представляет алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циано, амино, -CH₂-COOR¹⁸, -CH₂-CO-NR¹⁹R²⁰ или -CH₂-NR²¹R²², или также R⁴ представляет карбоциклический или гетероциклический арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила, алкокси или NR³⁷R³⁸,

R¹⁸ представляет атом водорода или алкил,

R¹⁹ представляет атом водорода, алкил или аралкил, арильная группа которого необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, нитро, циано, фенила, SO₂NHR²³ и NR²⁴R²⁵, где R²³ представляет атом водорода или алкил, или фенил и R²⁴и R²⁵ независимо представляют алкил,

R²⁰ представляет атом водорода или алкил,

или также R¹⁹и R²⁰ образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из

-CR²⁶R²⁷-, -O-, -S- или -NR²⁸, где R²⁶и R²⁷ независимо представляют, когда они имеются, атом водорода или алкил и R²⁸ представляет атом водорода или алкил, или аралкил, или также R²⁸ представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, или алкокси,

R²¹ представляет атом водорода, алкил или аралкил, арильная группа которого необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, нитро, циано, фенила, SO₂NHR²⁹ и NR³⁰R³¹, где R²⁹ представляет атом водорода или алкил, или фенил и R³⁰ и R³¹ независимо представляют алкил,

R²² представляет атом водорода или алкил,

или также R²¹и R²² образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из

-CR³²R³³-, -O-, -S- или -NR³⁴, где R³² и R³³ независимо представляют, когда они имеются, атом водорода или алкил и R³⁴ представляет атом водорода, алкил или аралкил, или также R³⁴ представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, или алкокси,

R³⁷и R³⁸ независимо выбраны из атома водорода и алкила или R³⁷и R³⁸ образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из -CR³⁹R⁴⁰-, -O-, -S- или -NR⁴¹, где R³⁹и R⁴⁰ независимо представляют, когда они имеются, атом водорода или алкил и R⁴¹представляет атом водорода или алкил и

W представляет О или S,

или фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I)', определенной выше.

По более конкретному варианту изобретения соединения, используемые по изобретению, представляют соединения общей формулы (I)"

в которой R¹ представляет атом водорода или алкил, циклоалкил, -(CH₂)-X-Y или -(CH₂)-Z-NR⁵R⁶,

R¹ также может, когда W является О, также представлять собой карбоциклический арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила или алкокси,

Х представляет связь или нормальный, или разветвленный алкилен, содержащий 1-5 атомов углерода,

Y представляет насыщенную углеродсодержащую циклическую систему, содержащую 1-3 конденсированных кольца, независимо выбранных из колец с 3-7 членами, или Y представляет насыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N или S, и соединенный с радикалом Х посредством N- или СН-члена, где указанный насыщенный гетероцикл, кроме того, содержит 2-6 дополнительных членов, независимо выбранных из -CHR⁷-, -CO-, -NR⁸-, -O- и -S-, где R⁷ представляет атом водорода или алкил и R⁸ представляет атом водорода или алкил, или аралкил, или также Y представляет карбоциклический или гетероциклический арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, нитро, циано, фенила, SO₂NHR⁹ и NR¹⁰R¹¹, где R⁹ представляет атом водорода или алкил, или фенил и R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют алкил,

Z представляет связь или нормальный, или разветвленный алкилен, содержащий 1-5 атомов углерода,

R⁵и R⁶ независимо выбраны из атома водорода, алкила, аралкила или -(СН₂)_n-OH, в котором n представляет целое число от 1 до 6, или R⁵и R⁶ образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из -CR¹²R¹³-, -O-, -S- и -NR¹⁴, где R¹² и R¹³независимо представляют, когда они имеются, атом водорода или алкил и R¹⁴ представляет атом водорода или алкил, или аралкил, или также R¹⁴ представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, или алкокси,

R² представляет атом водорода или алкил,

или также R¹ и R² образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из

-CR¹⁵R¹⁶-, -O-, -S- или -NR¹⁷, где R¹⁵и R¹⁶ независимо представляют, когда они имеются, атом водорода или алкил и R¹⁷ представляет атом водорода или алкил, или аралкил,

R³ представляет атом водорода, атом галогена или алкил, галогеналкил, или алкокси,

R⁴ представляет алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циано, амино, -CH₂-COOR¹⁸, -CH₂-CO-NR¹⁹R²⁰ или -CH₂-NR²¹R²², или также R⁴ представляет гетероциклический арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила или алкокси,

R¹⁸ представляет атом водорода или алкил,

R¹⁹ представляет атом водорода, алкил или аралкил, арильная группа которого необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, нитро, циано, фенила, SO₂NHR²³ и NR²⁴R²⁵, где R²³ представляет атом водорода или алкил, или фенил и R²⁴и R²⁵ независимо представляют алкил,

R²⁰ представляет атом водорода или алкил,

или также R¹⁹и R²⁰ образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из

-CR²⁶R²⁷-, -O-, -S- или -NR²⁸, где R²⁶и R²⁷ независимо представляют, когда они имеются, атом водорода или алкил и R²⁸ представляет атом водорода или алкил, или аралкил, или также R²⁸ представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, или алкокси,

R²¹ представляет атом водорода, алкил или аралкил, арильная группа которого необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, нитро, циано, фенила, SO₂NHR²⁹ и NR³⁰R³¹, где R²⁹ представляет атом водорода или алкил, или фенил и R³⁰ и R³¹ независимо представляют алкил,

R²² представляет атом водорода или алкил,

или также R²¹и R²² образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из

-CR³²R³³-, -O-, -S- или -NR³⁴, где R³² и R³³ независимо представляют, когда они имеются, атом водорода или алкил, R³⁴ представляет атом водорода, алкил или аралкил, или также R³⁴ представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, или алкокси,

W представляет О или S,

или фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I)", определенной выше.

Применение соединений по настоящему изобретению также обычно имеют четыре варианта.

В соответствии с первым вариантом используются соединения общей формулы (I), которые также соответствуют общей субформуле (I)₁

в которой W представляет S и R¹, R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что в общей формуле (I), или их фармацевтически приемлемые соли;

в соответствии со вторым вариантом используются соединения общей формулы (I), которые также соответствуют общей субформуле (I)₂

в которой W представляет О и R¹, R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что в общей формуле (I), или их фармацевтически приемлемые соли;

в соответствии с третьим вариантом используются соединения общей формулы (I), которые также соответствуют общей субформуле (I)₃

в которой W представляет S и R¹, R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что в общей формуле (I), или их фармацевтически приемлемые соли;

в четвертом варианте используются соединения общей формулы (I), которые также соответствуют общей субформуле (I)₄

в которой W представляет О и R¹, R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что в общей формуле (I), или их фармацевтически приемлемые соли.

Следовательно, изобретение относится, в частности, к применению соединений общей формулы (I)₁ или (I)₂, или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного препарата, предназначенного для ингибирования cdc25-фосфатаз, в частности cdc25-С-фосфатазы, и/или CD45-фосфатазы. Аналогично изобретение относится к применению соединений общей формулы (I)₃ или (I)₄, или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного препарата, предназначенного для ингибирования cdc25-фосфатаз, в частности, cdc25-С-фосфатазы, и/или CD45-фосфатазы.

Предпочтительно соединения общей формулы (I), (I)', (I)", (I)₁, (I)₂, (I)₃ или (I)₄, используемые по изобретению, будут включать по меньшей мере одну из следующих характеристик:

R¹ представляет алкил, циклоалкил, алкоксиалкил, -(CH₂)-X-Y, -(CH₂)-Z-NR⁵R⁶ или -CHR³⁵R³⁶;

R² представляет атом водорода или метил, этил или бензил;

R¹ или R² образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-8 членами (предпочтительно 5-7 членами, в частности 6 членами), содержащий 1-2 гетероатома (и предпочтительно 2 гетероатома), где члены, необходимые для замыкания гетероцикла, независимо выбраны из -СН₂-, -О- и -NR¹⁷ (и предпочтительно из -СН₂- и -NR¹⁷), где R¹⁷ представляет метил или бензил;

R³ представляет атом водорода, атом галогена или алкил, алкокси или алкилтио;

R⁴ представляет алкил, -CH₂-COOR¹⁸ или -CH₂-CO-NR¹⁹R²⁰, или

-CH₂-NR²¹R²², или также карбоциклический или гетероциклический арил, необязательно замещенный 1-4 (и, в частности, 1-3) заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила, алкокси или NR³⁷R³⁸.

Как правило, для применения по изобретению будут предпочтительными соединения общей формулы (I), (I)' или (II)", в которых W представляет атом серы. Тем не менее другой интересной альтернативой для применения по изобретению является применение соединений общей формулы (I), (I)' или (I)", в которых W представляет атом кислорода.

Кроме того, радикал Х будет предпочтительно представлять связь или нормальный алкилен, содержащий 1-5 атомов углерода. Также предпочтительно, если радикал Y будет представлять насыщенную углеродсодержащую циклическую систему, содержащую 1-3 конденсированных кольца, независимо выбранных из колец с 3-7 членами, и Y будет представлять карбоциклический арил, необязательно замещенный (предпочтительно необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, SO₂NHR⁹ или NR¹⁰R¹¹, и более предпочтительно необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из атома галогена и алкила, алкокси, SO₂NHR⁹ или NR¹⁰R¹¹), или также Y будет представлять необязательно замещенный гетероциклический арил, где указанный гетероциклический арил предпочтительно выбран из арильных радикалов с 5 членами (и, в частности, из имидазолила, тиенила или пиридинила), и предпочтительно необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, SO₂NHR⁹ или NR¹⁰R¹¹, и более предпочтительно необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из атома галогена и алкила, алкокси, SO₂NHR⁹ или NR¹⁰R¹¹; R⁹ будет предпочтительно представлять атом водорода, R¹⁰ и R¹¹ будут предпочтительно представлять радикалы, независимо выбранные из алкила. Радикал Z будет предпочтительно представлять алкилен, содержащий 1-5 атомов углерода, в частности радикал -(СН₂)_р-, в котором р представляет целое число от 1 до 3 (р предпочтительно равно 1 или 2 и более предпочтительно равно 1). Также предпочтительно, чтобы R⁵ и R⁶ были независимо выбраны из атома водорода и алкила, или также R⁵ и R⁶ образовывали вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где указанный гетероцикл предпочтительно представляет один из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, гомопиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила, необязательно замещенных 1-3 алкилами (и предпочтительно 1-3 метилами); еще более предпочтительно, когда R⁵ и R⁶ независимо выбраны из алкила или алкоксикарбонила (и, в частности, R⁵ и R⁶ каждый представляет метил или трет-бутоксикарбонил), или R⁵ и R⁶ будут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где указанный гетероцикл предпочтительно представляет один из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, гомопиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила, необязательно замещенных 1-3 алкилами (и предпочтительно 1-3 метилами). R¹⁸ будет предпочтительно представлять атом водорода или метил, или этил.

Кроме того, радикалы R⁷, R¹², R¹³, R¹⁵, R¹⁶, R²⁶, R²⁷, R³⁹ и R⁴⁰ предпочтительно независимо выбраны из атома водорода и метила и радикалы R⁸, R¹⁴, R¹⁷, R²⁸ и R⁴¹ предпочтительно независимо выбраны из атома водорода и метила, или бензила.

Кроме того, в отношении R¹⁹ и R²⁰ будут предпочтительными случаи, когда R¹⁹ представляет атом водорода, алкил или бензил и R²⁰ представляет атом водорода или метил, а также таковые, когда R¹⁹ и R²⁰ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где указанный гетероцикл предпочтительно представляет один из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, гомопиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила, необязательно замещенных 1-3 алкилами (и предпочтительно необязательно замещенных 1-3 метилами).

Кроме того, в отношении R²¹ и R²² будут предпочтительными случаи, когда R²¹ представляет атом водорода, алкил или бензил и R²² представляет атом водорода или метил, а также таковые, когда R²¹ и R²² образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл с 4-7 членами, содержащий 1-2 гетероатома, где указанный гетероцикл предпочтительно представляет один из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, гомопиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила. В отношении соответствующих радикалов R³², R³³ и R³⁴ предпочтительным является, когда R³² и R³³ независимо выбраны из атома водорода и алкила, предпочтительно из атома водорода и метила (еще более предпочтительно, когда R³² и R³³ оба представляют атомы водорода), и R³⁴ представляет атом водорода, алкил и фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, или алкокси (еще более предпочтительно, когда R³⁴ представляет атом водорода или метил, или фенил).

Кроме того, в отношении R³⁵ и R³⁶ будут предпочтительными случаи, когда R³⁵ и R³⁶ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, инданил или R³⁵ и R³⁶ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, насыщенный гетероцикл, содержащий 5-7 членов и 1-2 гетероатома, выбранных из O, N и S, где атомы азота указанного гетероцикла необязательно замещены радикалами, выбранными из алкила и бензила.

Кроме того, в отношении R³⁷ и R³⁸ будут предпочтительными случаи, когда R³⁷ и R³⁸ независимо представляют радикалы, выбранные из алкила.

Наконец, когда R⁴ представляет карбоциклический или гетероциклический арил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, то предпочтительно он выбран из группы, состоящей из карбоциклического и гетероциклического арила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси или NR³⁷R³⁸ (и, в частности, 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила, алкокси или галогеналкокси) и 2,3,4,5-тетрафторфенила. Более предпочтительно, когда R⁴ представляет карбоциклический или гетероциклический арил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, R⁴ выбран из группы, состоящей из карбоциклического и гетероциклического арила, необязательно замещенного одним-двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси или NR³⁷R³⁸ (и, в частности, одним-двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила, алкокси или галогеналкокси), 3,4,5-тригалогенфенила и 2,3,4,5-тетрафторфенила.

Более предпочтительно, когда соединения общей формулы (I), (I)', (I)", (I)₁, (I)₂, (I)₃ или (I)₄, используемые по изобретению, будут включать по меньшей мере одну из следующих характеристик:

R¹ представляет алкил, циклоалкил или -(CH₂)-Z-NR⁵R⁶;

R² представляет атом водорода или метил;

R³ представляет атом водорода, атом галогена или метокси;

R⁴ представляет алкил, -CH₂-NR²¹R²² или также карбоциклический или гетероциклический арил, необязательно замещенный 1-4 заместителями (и, в частности, 1-3 заместителями), независимо выбранными из атома галогена и алкила, или NR³⁷R³⁸.

Еще более предпочтительно, когда соединения общей формулы (I), (I)', (I)", (I)₁, (I)₂, (I)₃ или (I)₄, используемые по изобретению, будут включать по меньшей мере одну из следующих характеристик:

R¹ представляет -(CH₂)-Z-NR⁵R⁶;

R² представляет атом водорода;

R³ представляет атом водорода или атом галогена (где указанный атом галогена предпочтительно представляет атом хлора или брома);

R⁴ представляет алкил или также фенил, пиридил, тиенил или фуранил, необязательно замещенные 1-4 (предпочтительно 1-3) атомами галогена, или NR³⁷R³⁸.

В еще более предпочтительном воплощении соединения общей формулы (I), (I)', (I)", (I)₁, (I)₂, (I)₃ или (I)₄, используемые по изобретению, будут включать по меньшей мере одну из следующих характеристик:

R³ представляет атом водорода или атом хлора (и более предпочтительно атом водорода);

R⁴ представляет алкил или также фенил, пиридил, тиенил, фуранил, необязательно замещенные 1-4 (предпочтительно 1-3) атомами галогена (и, в частности, R⁴ представляет алкил и предпочтительно алкил, содержащий 1-4 атома углерода, и еще более предпочтительно метил или этил).

По конкретному варианту изобретения W представляет О. В данном конкретном случае предпочтительно, когда R¹ представляет арил, в частности фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкила, галогеналкила или алкокси. Еще более предпочтительно, когда W представляет О, и предпочтительно, когда R¹ представляет фенил, необязательно замещенный атомом галогена (где указанный атом галогена представляет атом фтора).

По конкретному аспекту изобретения R⁴ будет представлять фенил или гетероциклический арил с 5-6 членами, необязательно замещенный 1-4 (и предпочтительно 1-3) заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, трифторметила и трифторметокси (и предпочтительно выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и трифторметила). В частности, указанный необязательно замещенный гетероциклический арил с 5-6 членами представляет необязательно замещенный пиридин, тиофен, фуран или пиррол.

Другой конкретный аспект данного изобретения относится к применению соединений общей формулы (I), в которой W представляет S, R³ представляет атом водорода, заместитель NR¹R² (остаются применимыми предпочтения, указанные выше для R¹ и R²) находится в 5-ом положении кольца бензотиазоледиона и R⁴ выбран из алкила, циклоалкилалкила, -CH₂-COOR¹⁸, -CH₂-CO-NR¹⁹R²⁰ и -CH₂-NR²¹R²² (где R⁴ предпочтительно представляет алкил или циклоалкилалкил и более предпочтительно алкил по данному конкретному аспекту изобретения).

Для применения по изобретению соединения общей формулы (I), описанные (если является подходящим в виде солей или смесей) в примерах 1-131, или фармацевтически приемлемые соли данных соединений являются особенно предпочтительными (в частности, описанные в примерах 1-65, или их фармацевтически приемлемые соли и, в частности, описанные в примерах 1-17, или их фармацевтически приемлемые соли). Из соединений примеров 1-131 и их фармацевтически приемлемых солей (и, в частности, соединения примеров 1-14, 18-39, 48-52, 55, 57, 58 и 60-131 (и, в частности, соединения примеров 1-14, 18-39 и 55 и их фармацевтически приемлемые соли) в основном будут представлять больший интерес для данного изобретения.

Кроме того, соединения общей формулы (I), описанные (если является подходящим в виде солей или смесей) в примерах 2-5, 16, 19-26, 32, 34, 38-40, 43-47, 55-58, 60-77, 79-98 и 101-115, или фармацевтически приемлемые соли данных соединений также являются особенно предпочтительными для применения по изобретению.

Кроме того, соединения общей формулы (I), описанные (если является подходящим в виде солей или смесей) в примерах 2, 19, 20, 23, 24, 34, 57, 60, 62, 63, 67-77, 80-92, 94, 96-98, 103, 104, 106 и 110-113, или фармацевтически приемлемые соли данных соединений являются наиболее предпочтительными для применения по изобретению.

Другой предмет изобретения относится, в качестве лекарственных препаратов, к соединениям общей формулы (I)_М