СПОСОБ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ РАЗВИТИЯ ЖИРОВОЙ ЭМБОЛИИ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/7004 A61K31/197 A61K31/4415 A61K31/47 A61K31/455 A61K31/525 A61K33/14 A61P41/00 G01N33/38 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к анестезиологии и реаниматологии.

Известно, что оперативные вмешательства на позвоночнике, трубчатых костях, крупных суставах, а также трансплантация органов или удаление жировой ткани характеризуются риском развития жировой эмболии (Корнилов Н.В., Кустов В.М. Жировая эмболия. СПб.: Морсар АВ, 2001. - С.18, С.36-44).

Известен способ профилактики жировой эмболии, заключающийся во внутривенном введении лекарственного препарата липостабила (эссенциале) во время операции в дозе 20-40 мл с последующим введением в такой же дозе в течение 3-4 дней (Корнилов Н.В., Кустов В.М. Жировая эмболия. СПб.: Морсар АВ, 2001. - С.230).

К недостаткам данного способа следует отнести то, что эффективное действие липостабила (эссенциале) проявляется лишь при длительном его применении в больших дозах (1,5-2 г/сутки), а введение препарата по 20-40 мл однократно или в течение нескольких дней не влияет на удаление жировых глобул из крови (Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. - СПб: Питер Ком, 1999. - С.432-434). Это было подтверждено и экспериментальными исследованиями авторов заявляемого способа (Творогова С.С. Сравнительная оценка эффективности медикаментозной профилактики и лечения жировой эмболии / автореф-т дисс.... к.м.н., 2005. - С.14-15).

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ медикаментозной профилактики жировой эмболии, включающий внутривенное введение 5%-ного раствора этилового спирта в 5%-ном растворе глюкозы во время операции (Шифман Е.М. Жировая эмболия: клиническая физиология, диагностика и интенсивная терапия., 2-е изд. испр. и дополн. - Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. - С.23).

К недостаткам известного способа относят отсутствие выявления маркеров жировой эмболии и контроля за эффективностью удаления жировых глобул из крови. К недостаткам известного способа следует также отнести узкую терапевтическую широту действия препарата и низкий темп утилизации этилового спирта, так как даже профилактическая его доза, в некоторых случаях, вызывает интоксикацию, побочные эффекты в виде двигательного возбуждения, тошноты, рвоты.

Задачей предлагаемого изобретения является предупреждение развития жировой эмболии при проведении операций с высоким риском развития этого осложнения.

Техническим результатом предлагаемого способа является предупреждение развития жировой эмболии в периоперационном периоде за счет раннего выявления маркеров жировой эмболии - жировых глобул, их утилизации, а также исключения токсического воздействия вводимого препарата.

Технический результат достигается тем, что способ предупреждения развития жировой эмболии в периоперационном периоде включает внутривенное введение лекарственного препарата и 5%-ного раствора глюкозы.

Отличительные приемы заявляемого способа заключаются в том, что за 40 минут до оперативного вмешательства одновременно начинают вводить препарат «Гепасол А» и 5%-ный раствор глюкозы в объемном соотношении 1:1. «Гепасол А» вводят в рекомендуемой дозе 4,0-8,0 мл/кг массы тела со скоростью 40 капель в минуту.

Отличие предлагаемого способа заключается и в том, что по завершению основного этапа операции проводят микроскопический анализ крови на наличие жировых глобул, при обнаружении которых размером менее 5 мкм в суммарном количестве более 10 или размером более 5 мкм в количестве одной и более, в 8-ми полях зрения, анализ считают положительным и введение «Гепасола А» и 5%-ного раствора глюкозы продолжают.

К отличительным приемам заявляемого способа также относят и то, что при отсутствии жировых глобул в анализе крови или при обнаружении их размером менее 5 мкм в количестве менее 10, также в 8-ми полях зрения, анализ считают отрицательным и введение «Гепасола А» и 5%-ного раствора глюкозы прекращают.

К отличительному приему предлагаемого способа следует также отнести и то, что анализ крови на наличие и количество жировых глобул повторяют через 12 часов после последнего введения препарата «Гепасол А». При регистрации положительного анализа в послеоперационном периоде введение препарата «Гепасол А» и 5%-ного раствора глюкозы в указанной дозе повторяют.

Если дважды регистрируют отрицательный анализ на наличие жировых глобул, выполненный с интервалом 12 часов, введение «Гепасола А» не проводят.

Проведенный сопоставительный анализ заявляемого способа и прототипа показывает, что заявляемый способ отличается от известного вышеуказанными приемами. Эти отличия позволяют сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию изобретения «новизна».

Анализ патентной и специальной литературы позволил авторам установить, что предлагаемое техническое решение имеет признаки, отличающие его не только от прототипа, но и от других технических решений в данной области медицины. Нами не найдено способа предупреждения развития жировой эмболии в периоперационном периоде, содержащего отличительные приемы предлагаемого способа.

Известно, что «Гепасол А» - комбинированный препарат для парентерального питания больных с гипераммониемией. Оказывает метаболическое, гепатопротекторное и дезинтоксикационное действие. Раствор для инфузий содержит: аргинин, аспарагиновую кислоту, сорбит, никотинамид, яблочную кислоту, Na⁺, K⁺, CI⁺, рибофлавин, декпантенол и пиридоксин (Справочник Видаль. Лекарственные препараты России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2006 г., С.Б-400-Б-401).

Показанием к применению препарата «Гепасол А» является лечение печеночной недостаточности различной этиологии. Препарат вводят внутривенно в дозе 4,0-8,0 мл/кг массы тела со скоростью 40 капель в минуту. Введение препарата можно повторять каждые 12 часов.

Авторами заявляемого способа установлено, что введение препарата «Гепасол А» способствует быстрой утилизации жировых глобул за счет сохранения исходной концентрации апопротеина В и активности плазменной липопротеидлипазы, которые и обеспечивают эмульгирующие свойства плазмы крови.

Время введения препарата до начала оперативного вмешательства, равное 40 мин, определено временем синтеза апопротеина В в плазме крови, субстратом для которого является L-аргинин, входящий в состав препарата «Гепасол А».

В отличие от прототипа этот препарат лишен побочных эффектов, обладает хорошей терапевтической широтой действия и легко утилизируется при введении его в сочетании с раствором глюкозы.

Заявляемый способ снижает риск развития жировой эмболии на 31%-57% по сравнению с другими существующими методами и улучшает исходы оперативного лечения заболеваний и травм опорно-двигательного аппарата.

Это позволяет сделать вывод о соответствии технического решения к критерию «изобретательский уровень».

Способ, составляющий заявляемое изобретение, предназначен для использования в здравоохранении. Возможность его осуществления подтверждена описанными в заявке приемами и средствами. Заявляемый способ обеспечивает достижение усматриваемого заявителем технического результата, а именно - повышение эффективности предупреждения развития жировой эмболии за счет раннего выявления маркеров жировой эмболии - жировых глобул, их утилизации, а также исключения токсического воздействия вводимого препарата.

Из изложенного следует, что заявляемое изобретение соответствует условию патентоспособности «промышленная применимость».

Способ предупреждения развития жировой эмболии в периоперационном периоде выполняют следующим образом:

При поступлении пациента в операционную выполняют пункционную катетеризацию периферической вены и начинают капельное введение «Гепасола А» в дозе 4,0-8,0 мл/кг массы тела со скоростью 40 капель в минуту. Параллельно, через дополнительный канал катетера в эту же вену вводят 5%-ный раствор глюкозы в объемном соотношении 1:1. Через 40 минут от начала введения препаратов осуществляют оперативное вмешательство. После завершения основного этапа операции, например, вскрытия и обработки костномозгового канала, проводят анализ на наличие и подсчет жировых глобул в мазке плазмы крови методом световой микроскопии.

Если в 8-ми полях зрения определяют хотя бы одну жировую глобулу размером более 5 мкм или 10 глобул более мелких размеров, т.е. менее 5 мкм, возможно и сливных глобул, анализ считают положительным и введение препарата «Гепасола А» с 5%-ным раствором глюкозы в указанном выше режиме и дозировке продолжают.

В случае обнаружения в 8-ми полях зрения суммарного количества глобул не более 10, размер которых не превышает 5 мкм, или при отсутствии жировых глобул анализ считают отрицательным и введение «Гепасола А» с 5%-ным раствором глюкозы прекращают.

Лабораторный контроль выполняют через 12 часов после последнего введения «Гепасола А».

После каждого положительного результата анализа на наличие жировых глобул выполняют инфузию «Гепасола А» и 5%-ного раствора глюкозы в рекомендуемой дозе.

Профилактику жировой эмболии введением «Гепасола А» прекращают при двукратном отрицательном анализе, выполненном с интервалом 12 часов.

Предложенный способ поясняется примером конкретного выполнения.

Выписка из истории болезни пациентки А., 57 лет, вес 85 кг, которая с диагнозом двухсторонний коксартроз справа III-IV степени, слева - II степени. Контрактура правого тазобедренного сустава, поступила в клинику травматологии и ортопедии для оперативного лечения. Из сопутствующей патологии отмечен хронический обструктивный бронхит, язвенная болезнь желудка в стадии ремиссии.

Проведенные в предоперационном периоде клинический, биохимический анализы крови и анализ мочи в пределах нормы.

Пациентке в плановом порядке выполнена операция - тотальное цементное эндопротезирование правого тазобедренного сустава конструкцией «ЭСИ». Пациентка А. поступила в операционную с АД - 140/80 мм рт. ст., пульс - 76 в мин. После пункционной катетеризации периферической вены начата параллельная инфузия препарата «Гепасол А» и 5%-ного раствора глюкозы, в объемном соотношении 1:1, со скоростью 40 капель в минуту. После этого выполнена пункция субарахноидального пространства и интратекальное введение 0,5% раствора маркаина 20 мг. Седация пациентки обеспечивалась введением раствора реланиума - 10 мг, дозированной инфузией дипривана - 400 мг. Операция началась через 40 минут от начала инфузии «Гепасола А» с 5%-ным раствором глюкозы.

Течение анестезии гладкое до этапа имплантации бедренного компонента протеза, которая выполнена с применением костного цемента на 45 минуте после начала операции. На этом этапе отмечено кратковременное снижение АД до 90/50 мм рт.ст., которое не потребовало принятия каких-либо мер и быстро стабилизировалось самостоятельно на прежних цифрах - 110/80 мм рт. ст. На этапе имплантации бедренного компонента выполнен забор крови из центральной вены для проведения анализа на наличие жировых глобул.

В мазке плазмы крови, в 8 полях зрения, обнаружено 20 жировых глобул размером 0,1-0,2 мкм, 4 - размером 1-2 мкм. Анализ положительный. Решено продолжить начатую до операции инфузию «Гепасола А» с 5%-ным раствором глюкозы. До окончания операции гемодинамические показатели были стабильными, ЧДД 12-16, сатурация гемоглобина - 97%-99% при инсуффляции кислорода через носовой катетер - 2 л/мин.

Длительность операции - 90 минут, длительность анестезиологического пособия - 130 минут. Кровопотеря составила 600 мл, объем инфузионной терапии - 2200 мл. Инфузия препарата «Гепасол А» в дозе 5 мл/кг с 5%-ным раствором глюкозы завершена через час после окончания операции.

В послеоперационном периоде проведен двукратный анализ мазков плазмы крови (через 12 и 24 часа после операции): жировые глобулы отсутствуют. Повторную инфузию «Гепасола А» в раннем послеоперационном периоде не проводили.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Пациентка выписана из клиники на 10 сутки после операции.

В приведенном примере на этапе имплантации бедренного компонента эндопротеза произошло массивное поступление костномозгового жира в сосудистое русло, что клинически проявилось снижением артериального давления и подтверждено лабораторно. Введение «Гепасола А» позволило поступивший в сосудистое русло жир фрагментировать на глобулы меньшего размера, не представляющие опасности в плане развития эмболии.

Повторные анализы крови на наличие жировых глобул, проведенные через 12 и 24 часа после операции, были отрицательными. Следовательно, однократной инфузии 500,0 мл «Гепасола А», начатой за 40 минут до оперативного вмешательства, было достаточно для предупреждения развития жировой эмболии на интраоперационном этапе и в послеоперационном периоде.

Авторами заявляемого способа были проведены сравнительные клинические исследования предупреждения жировой эмболии с использованием «Гепасола А» и известных препаратов - эссенциале Н, 5% раствор этилового спирта.

Для этого пациентов, подвергнутых тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава, разделили на три группы.

В первую группу вошло 70 пациентов, которым для предупреждения развития жировой глобулемии до и во время проведения операции вводили препарат «Гепасол А» и 5%-ный раствор глюкозы.

Вторую группу составили 85 пациентов, которые получали эссенциале Н во время и после проведения операции.

Третья группа состояла из 39 человек, которым во время операции внутривенно вводили 5% раствор этилового спирта в 5%-ном растворе глюкозы.

Для исследования крови на наличие жировых глобул выполняли заборы крови из центральной вены на следующих этапах: интраоперационном - до операции, во время обработки костномозгового канала, в конце операции и в послеоперационном - в первые, вторые, третьи сутки после операции.

Выявление и подсчет жировых глобул в мазке плазмы венозной крови, окрашенного Суданом III, проводили при помощи световой микроскопии (Диагностика жировой глобулемии при травмах и операциях на костях: Метод. рек: сост. Н.В.Корнилов, А.В.Войтович, В.М.Кустов. - СПб., 2000. - 24 с).

До операции у всех пациентов анализ на наличие жировых глобул был отрицательным.

Сравнительные результаты частоты обнаружения жировых глобул на интраоперационном этапе представлены в таблице 1.

Таблица 1ПрепаратN ЖГ/N без ЖГАбсолютный рискШансГепасол А38/320,54*1,17*Эссенциале Н67/180,79*3,76*5% раствор спирта26/130,672,03* - р<0,05 (χ² с поправкой Йетса)

где N ЖГ - количество пациентов с положительным анализом на наличие жировых глобул,

N без ЖГ - количество пациентов с отрицательным анализом на наличие жировых глобул.

Из представленной таблицы 1 следует, что на интраоперационном этапе введение «Гепасола А» позволило значимо (р<0,05) снизить абсолютный риск и шанс развития жировой эмболии по сравнению с введением эссенциале И. Снижение относительного риска (СОР) развития жировой эмболии в группе введения «Гепасола А» в сравнении с группой введения эссенциале Н составило 31%, а показатель NNT, характеризующий число больных, которых необходимо пролечить эссенциале, чтобы получить такой же эффект, как при использовании «Гепасола А», равен 4.

Введение «Гепасола А» позволило также значимо снизить абсолютный риск и шанс развития жировой эмболии в раннем послеоперационном периоде (см. таблицу 2).

Таблица 2ПрепаратN ЖГ/N без ЖГАРШансСОРNNTГепасол А11/590,15***0,18***01Эссенциале Н30/550,35*0,54*56%55% раствор спирта14/250,36**0,56**57%5- ** - р<0,05 (χ² с поправкой Йетса)

где N ЖГ - количество пациентов с положительным анализом на наличие жировых глобул,

N без ЖГ - количество пациентов с отрицательным анализом на наличие жировых глобул,

АР - абсолютный риск развития жировой эмболии,

СОР - снижение относительного риска развития жировой эмболии,

NNT - показатель, характеризующий число больных, которых необходимо пролечить данным препаратом, чтобы получить такой же эффект.

Из таблицы 2 следует, что СОР в группе введения «Гепасола А» по сравнению с группой введения эссенциале Н составило 56%, а с группой введения спиртового раствора - 57%. Показатель NNT в двух последних группах по сравнению с группой «Гепасола А» составил 5 человек.

Таким образом, приведенные данные характеризуют значимо более выраженный пролонгированный профилактический эффект предупреждения развития жировой эмболии от введения «Гепасола А».

Препарат «Гепасол А» хорошо переносится пациентами и не имеет тяжелых побочных эффектов.

Изобретение относится к медицине, к анестезиологии и реаниматологии. Вводят Гепасол А в дозе 4,0-8,0 мл/кг и 5%-ный раствор глюкозы отдельно в равных объемах за 40 минут до операции. По завершении основного этапа операции проводят микроскопический анализ крови на наличие жировых глобул. При обнаружении в 8-ми полях зрения в суммарном количестве более 10 глобул, размер которых менее 5 мкм, или в количестве одной и более глобул размером более 5 мкм анализ считают положительным и введение препарата «Гепасол А» и 5%-ного раствора глюкозы продолжают. При отсутствии жировых глобул или при обнаружении их размером менее 5 мкм в суммарном количестве менее 10 глобул анализ считают отрицательным и введение препарата «Гепасол А» и 5%-ного раствора глюкозы прекращают. Анализ крови на наличие жировых глобул повторяют через 12 часов после последнего введения препарата «Гепасол А». Если регистрируют положительный анализ на наличие жировых глобул, введение препарата «Гепасол А» и 5%-ного раствора глюкозы повторяют, а если регистрируют двукратный, с интервалом в 12 часов, отрицательный анализ на наличие жировых глобул, введение препарата «Гепасол А» не проводят. Способ позволяет предупредить развитие жировой эмболии в периоперационном периоде. 2 табл.

Способ предупреждения развития жировой эмболии в периоперационном периоде, включающий одновременное введение 5%-ного раствора глюкозы и другого лекарственного средства, отличающийся тем, что в качестве другого лекарственного средства используют Гепасол А, который начинают вводить в дозе 4,0-8,0 мл/кг отдельно от 5%-ного раствора глюкозы, указанные средства вводят в равных объемах за 40 мин до операции, по завершении основного этапа операции проводят микроскопический анализ крови на наличие жировых глобул, при обнаружении которых в 8-ми полях зрения в суммарном количестве более 10 глобул, размер которых менее 5 мкм, или в количестве одной и более глобул размером более 5 мкм, анализ считают положительным и введение препарата «Гепасол А» и 5%-ного раствора глюкозы продолжают, а при отсутствии жировых глобул или при обнаружении их размером менее 5 мкм в суммарном количестве менее 10 глобул, анализ считают отрицательным и введение препарата «Гепасол А» и 5%-ного раствора глюкозы прекращают, при этом анализ крови на наличие жировых глобул повторяют через 12 ч после последнего введения препарата «Гепасол А» и, если регистрируют положительный анализ на наличие жировых глобул, введение препарата «Гепасол А» и 5%-ного раствора глюкозы повторяют, а если регистрируют двукратный, с интервалом в 12 ч, отрицательный анализ на наличие жировых глобул, введение препарата «Гепасол А» не проводят.