ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРОДУКТЫ И КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, АГОНИСТЫ БЕТА-2 И КОРТИКОСТЕРОИДЫ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/137 A61K31/46 A61K9/12 A61K9/14 A61K9/72 A61P11/00 A61M15/08 

Фармацевтические продукты и композиции, содержащие специфические антихолинергические средства, агонисты бета-2 и кортикостероиды

Данное изобретение относится к фармацевтическим продуктам и композициям для лечения астмы и связанных с ней расстройств, в особенности, но не исключительно, для лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Патофизиология астмы и сопутствующих ей расстройств включает различные явные симптомы, в том числе бронхостеноз, воспаление дыхательных путей и повышенное выделение слизи, в результате чего наблюдаются свистящее дыхание, кашель и одышка. Устойчивый или рецидивирующий кашель может обострить проблему, вызывая дальнейшее раздражение и воспаление дыхательных путей. Причины астмы чрезвычайно различны и еще недостаточно изучены.

Бронхостероз происходит вследствие бронхоспазма гладких мышц и воспаления дыхательных путей, сопровождаемых отеком слизистой оболочки. Известна терапия астмы и других сопутствующих расстройств с помощью веществ, обладающих сродством к адренергическому рецептору (агонисты β-2), которые вызывают у пациента бронхолитический эффект, результирующийся в ослаблении симптомов одышки. Агонисты β-2 могут быть веществами кратковременного действия для немедленного ослабления или длительного действия для долговременной профилактики симптомов астмы. Агонисты β-2 кратковременного действия, доступные в настоящее время, включают сальбутамол, билтолтерол, пирбутерол и тербуталин. Агонисты β-2 длительного действия, доступные в настоящее время, включают сальметерол и формотерол.

В то время как агонисты β-2 вызывают у пациентов симптоматическое ослабление бронхостеноза, другие составляющие астмы, например воспаление, часто требуют отдельной терапии. Обычно сюда включается лечение с помощью стероида. Фактически лечение устойчивой астмы с помощью кортикостероида считается в настоящее время одним из наиболее сильнодействующих и эффективных. Современные кортикостероиды включают: беклометазон, будезонид, флунизолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон.

Бронхостеноз и воспаление также связаны с закупоркой бронхов выделениями, которая может быть излечена антихолинергическими агентами, например тровентолом, ипратропином, окситропином и тиотропином.

Эти медикаменты можно вводить различными способами, например с помощью дозирующих ингаляторов, порошковых ингаляторов и оральных жидкостных композиций. Лечение этими способами требует от пациента выполнения различных схем приема лекарственных средств, различных частот приема и т.д. Кроме того, поскольку большинство лекарственных препаратов существует в виде аэрозолей, пациент должен иметь при себе несколько лекарственных средств и приспособлений для их приема по одному на каждое из этих средств.

Известны комбинированные продукты, более удобные для пациента, например, комбинированная лекарственная форма для ингаляции, включающая флутиказонпропионат и сальметерол, причем комбинация осуществляется в одном приспособлении, легком в использовании. Этот комбинированный продукт обеспечивает одновременное лечение сужения дыхательных путей с помощью агониста β-2 (сальметерол) и лечение воспаления посредством стероида (флутиказонпропионат).

Известна также комбинация ипратропина бромида и сальбутамола. Этот комбинированный терапевтический препарат содержит антихолинергическое средство (ипратропина бромид) для уменьшения бронхиальных выделений и агонист β-2 (сальбутамол) для уменьшения сужения. Другие описанные комбинации включают ипратропин и сальбутамол (WO 01/76601) и тиотропин и формотерол (WO 00/47200).

Чрезвычайно желательно, однако, обеспечить комбинированное лекарственное средство для уменьшения воспаления бронхов, сужения бронхов и бронхиальных выделений в единой продуктовой или лекарственной форме. Желательно также обеспечить такой комбинированный продукт или композицию в такой форме, посредством которой необходимая доза различных компонентов легко и безопасно вводится в организм.

Нами обнаружено, что определенные лекарственные комбинации "три в одном", содержащие агонисты β-2, антихолинергические средства и стероиды, обеспечивают повышенный синергетический эффект, касающийся лечения бронхостеноза, воспаления и слизистых выделений дыхательных путей. Кроме того, лечение с помощью комбинации "три в одном", обеспечиваемой данным изобретением, крайне благоприятно для пациента и создает максимальные удобства для пациента и улучшенную регуляцию астмы по сравнению с известными комбинациями или одиночными лекарственными средствами.

Таким образом, в данном изобретении предлагается фармацевтический продукт, содержащий одну из следующих комбинаций лекарственных средств в качестве комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного использования при лечении состояний, для которых показано применение одного или нескольких из этих лекарственных средств:

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропин;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропин;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамол, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамол, будезонид и тиотропин;

(VII) тербуталин, флутиказон и тиотропин;

(VIII) тербуталин, флутиказон и ипратропин;

(IX) сальбутамол, будезонид и ипратропин;

(X) сальметерол, флутиказон и ипратропин;

(XI) сальметерол, будезонид и ипратропин;

(XII) сальметерол, флутиказон и тиотропин;

(XIII) формотерол, будезонид и тиотропин.

По поводу вышеуказанного следует отметить, что соответствующие лекарственные вещества комбинированных препаратов могут применяться одновременно, либо в одной и той же или различных фармацевтических композициях, либо по отдельности или последовательно. Если имеет место отдельное или последовательное введение, следует также отметить, что последовательно вводимые лекарственные вещества должны вводиться пациенту в пределах шкалы времени таким образом, чтобы достичь или в значительной степени оптимизировать вышеупомянутый превосходный синергетический эффект комбинированного препарата, который присутствует в фармацевтическом продукте, предлагаемом в данном изобретении.

В данном изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая любую одну из следующих комбинаций лекарственных веществ:

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропин;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропин;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамол, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамол, будезонид и тиотропин;

(VII) тербуталин, флутиказон и тиотропин;

(VIII) тербуталин, флутиказон и ипратропин;

(IX) сальбутамол, будезонид и ипратропин;

(X) сальметерол, флутиказон и ипратропин;

(XI) сальметерол, будезонид и ипратропин;

(XII) сальметерол, флутиказон и тиотропин;

(XIII) формотерол, будезонид и тиотропин,

в сочетании с приемлемым в фармакологии носителем или наполнителем. Вышеуказанные соединения могут существовать и применяться в данном изобретении в различных активных формах, сохраняя в то же время одну и ту же физиологическую функцию. Например, антихолинергические средства, агонисты β-2 и кортикостероиды могут существовать в виде аддитивных солей, образуемых из различных кислот, например соляной, бромистоводородной, серной, уксусной, молочной, малеиновой, винной, щавелевой, метансульфоновой, р-толуолсульфоновой и бензолсульфоновой кислот. Специалистам также должно быть понятно, что вышеуказанные соединения могут также существовать в виде сложных эфиров и энантиомеров (R) и (S), и при условии сохранения желаемой активности они могут быть использованы в данном изобретении.

Ниже перечислены специфические тройные комбинации, предлагаемые в данном изобретении и иллюстрированные примерами;

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамола сульфат, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамола сульфат, будезонид и тиотропина бромид;

(VII) тербуталина сульфат, флутиказон и тиотропина бромид;

(VIII) тербуталина сульфат, флутиказон и ипратропина бромид;

(IX) сальбутамола сульфат, будезонид и ипратропина бромид;

(X) сальметерол, флутиказонпропионат и ипратропина бромид;

(XI) сальметерол, будезонид и ипратропина бромид;

(XII) сальметерол, флутиказонпропионат и тиотропина бромид;

(XIII) формотерол, будезонид и тиотропина бромид.

Фармацевтическая композиция может быть предложена в любой подходящей лекарственной форме. Предпочтительно композиция имеет форму суспензии, взвеси макрочастиц или прозрачного раствора. Альтернативно фармацевтическая композиция, предлагаемая в данном изобретении, может существовать в виде порошка для ингаляции.

Фармацевтическую композицию, предлагаемую в данном изобретении, можно вводить любым подходящим способом; может быть предпочтительным введение этой композиции в виде аэрозоля. Композиция, предлагаемая в данном изобретении, может включать в себя лекарственный аэрозоль, содержащий диспергатор, порошок для ингаляции или раствор (или суспензию) для ингаляции, не содержащий диспергатора. Композиции по данному изобретению могут быть соответственно снабжены, например, дозирующим ингалятором, порошковым ингалятором, распылителем, аэрозольным аппаратом или носовым распылителем..

В случае использования лекарственного аэрозоля, содержащего диспергатор, последний обычно выбирается из группы, содержащей 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтан, монофтортрихлорметан и дихлордифторметан.

В случае использования взвеси макрочастиц или раствора для аэрозольной композиции, содержащей диспергатор, композиция может дополнительно содержать один или несколько сорастворителей. Композиция может содержать как диспергатор, так и сорастворитель; в этом случае желательно, чтобы сорастворитель обладал большей полярностью, чем диспергатор. Применяемый сорастворитель может быть любым подходящим растворителем. Обычно в качестве сорастворителя применяют этанол. Как правило, соотношение диспергатора и растворителя находится между 50:50 и 99:1.

При распылении аэрозоля композиция может содержать поверхностно-активный агент для стабилизации композиции и для смазки клапанной системы ингалятора, аэрозольного аппарата или носового распылителя.

Некоторые из наиболее часто используемых в аэрозольных композициях поверхностно-активных агентов являются маслами, извлеченными из природных источников, например кукурузное масло, оливковое масло, хлопковое масло и подсолнечное масло, а также фосфолипидами. Предпочтительными сурфактантами для использования в данном изобретении являются олеиновая кислота, лецитин или сорбит-триолеат. В этих вариантах осуществления поверхностно-активные агенты используются в композициях предпочтительно в соотношении 0,00002 массового процента к 20 массовым процентам активных ингредиентов. Поверхностно-активные агенты могут превышать это соотношение масс в случаях, когда концентрация лекарственного средства в композиции является очень низкой.

Активные ингредиенты во всех вышеупомянутых аэрозольных композициях содержатся в концентрации 0,001 весового процента к 5 весовым процентам полной композиции.

Активные ингредиенты должны иметь соответствующий размер частиц, обычно в диапазоне от нано-размера до 12 мкм. Предпочтительно около 95% частиц должны иметь размер ниже 5 или 6 мкм (микрометров) при размере всех частиц ниже 12 мкм (при измерении с помощью лазера) или около 95% частиц - ниже 2,5 мкм, а остаток частиц - между 2,5 и 5 мкм (при измерении с помощью микроскопа).

В соответствии с другим аспектом данного изобретения предлагается аэрозольное устройство, имеющее корпус, содержащий описанную выше композицию, и дозатор для выпуска композиции из корпуса отмеренной дозой.

Дозатор может иметь клапан, способный выпускать определенную дозу композиции. Корпус предпочтительно уплотняют и герметизируют на давление, превышающее атмосферное.

Корпус может быть металлическим, предпочтительно алюминиевым. Предпочтительно корпус покрывается пластиком, лаком или анодируется. Композиция, предлагаемая в данном изобретении, может помещаться в корпусе с помощью соответствующего дозирующего устройства.

Предпочтительные комбинации активных ингридиентов, предлагаемые в данном изобретении, для применения в виде лекарственных аэрозолей, содержащих диспергатор, дополнительно иллюстрируются примерами и могут включать любую одну из следующих комбинаций:

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропин;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропин;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамол, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамол, будезонид и тиотропин;

(VII) тербуталин, флутиказон и тиотропин;

(VIII) салметерол, флутиказон и тиотропин;

(IX) формотерол, будезонид и тиотропин.

Более конкретно, в соответствии с данным изобретением нижеследующие комбинации могут быть применены в виде лекарственных аэрозолей, содержащих диспергатор:

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) салбутамола сульфат, беклометазон и ипратропин;

(VI) салбутамола сульфат, будезонид и тиотропина бромид;

(VII) тербуталина сульфат, флутиказон и тиотопина бромид;

(VIII) сальметерол, флутиказонпропионат и тиотропина бромид;

(IX) формотерол, будезонид и тиотропина бромид.

В том случае, когда тройные комбинации, предлагаемые в данном изобретении, предоставляются в виде порошков для ингаляции, приемлемые в фармакологии наполнители обычно выбирают из моносахаридов, дисахаридов, олигосахаридов, полисахаридов и т.п., причем применение лактозы в качестве наполнителя в порошках для ингаляции по данному изобретению является предпочтительным. Порошки для ингаляции по данному изобретению можно вводить посредством порошковых ингаляторов, известных в технике. Предпочтительные комбинации активных ингредиентов для введения в виде порошков в соответствии с данным изобретением дополнительно иллюстрируются примерами и могут включать любую одну из следующих комбинаций:

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропин;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропин;

(IV) сальбутамол, беклометазон и ипратропин;

(V) сальбутамол, будезонид и тиотропин;

(VI) тербуталин, флутиказон и тиотропин.

Более конкретно, нижеперечисленные комбинации в соответствии с данным изобретением можно применять в виде порошков для ингаляции:

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(IV) сальбутамола сульфат, беклометазон и ипратропин;

(V) сальбутамола сульфат, будезонид и тиотропина бромид;

(VI) тербуталина сульфат, флутиказон и тиотропина бромид;

Растворы для ингаляции, не содержащие диспергатора, по данному изобретению обычно пригодны для введения путем распыления с применением хорошо известных в технике распылителей, которые могут преимущественно использоваться для создания вдыхаемых аэрозолей, содержащих тройные комбинации активных ингредиентов в соответствии с данным изобретением. Предпочтительные комбинации активных ингредиентов для введения в виде растворов для ингаляции, не содержащих диспергатора, дополнительно иллюстрируются примерами и могут включать любую одну из следующих комбинаций:

(I) тербуталин, флутиказон и ипратропин;

(II) сальбутамол, будезонид и ипратропин;

(III) сальметерол, флутиказон и ипратропин;

(IV) сальметерол, будезонид и ипратропин.

Более конкретно, нижеследующие комбинации в соответствии с данным изобретением могут быть введены в виде растворов для ингаляции, не содержащих диспергатора:

(I) тербуталина сульфат, флутиказон и ипратропина бромид;

(II) сальбутамола сульфат, будезонид и ипратропина бромид;

(III) сальметерол, флутиказонпропионат и ипратропина бромид;

(IV) сальметерол, будезонид и ипратропина бромид.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения предлагается использование любой одной из следующих комбинаций при изготовлении медикамента для профилактики или лечения состояний, при которых требуется применение одного или нескольких упомянутых лекарственных веществ:

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропин;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропин;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамол, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамол, будезонид и тиотропин;

(VII) тербуталин, флутиказон и тиотропин;

(VIII) тербуталин, флутиказон и ипратропин;

(IX) сальбутамол, будезонид и ипратропин;

(X) сальметерол, флутиказон и ипратропин;

(XI) сальметерол, будезонид и ипратропин;

(XII) сальметерол, флутиказон и тиотропин;

(XIII) формотерол, будезонид и тиотропин.

Тройные комбинации, предлагаемые в данном изобретении, пригодны для лечения воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей, особенно астмы и хронического обструктивного заболевания легких, с помощью их одновременного или последовательного применения.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения предлагается способ профилактики или лечения воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей, причем упомянутый способ содержит введение пациенту при необходимости либо последовательно, либо одновременно терапевтически эффективного количества любой одной из следующих комбинаций:

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропин;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропин;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамол, бекламетазон и ипратропин;

(VI) сальбутамол, будезонид и тиотропин;

(VII) тербуталин, флутиказон и тиотропин;

(VIII) тербуталин, флутиказон и ипратропин;

(IX) сальбутамол, будезонид и ипратропин;

(X) сальметерол, флутиказон и ипратропин;

(XI) сальметерол, будезонид и ипратропин;

(XII) сальметерол, флутиказон и тиотропин;

(XIII) формотерол, будезонид и тиотропин.

Любая из следующих специфических тройных комбинаций по данному изобретению, как показано в примерах, подходит для применения в изготовлении медикамента и способе лечения, указанном выше:

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, будезонид и титотропина бромид;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамола сульфат, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамола сульфат, будезонид и тиотропина бромид;

(VII) тербуталина сульфат, флутиказон и тиотропина бромид;

(VIII) тербуталина сульфат, флутиказон и ипратропина бромид;

(IX) сальбутамола сульфат, будезонид и ипратропина бромид;

(X) сальметерол, флутиказонпропионат и ипратропина бромид;

(XI) сальметерол, будезонид и ипратропина бромид;

(XII) сальметерол, флутиказонпропионат и тиотропина бромид;

(XIII) формотерол, будезонид и тиотропина бромид.

Эти продукты или композиции, как предлагается в данном изобретении, особенно пригодны для лечения хронического обструктивного заболевания легких. Обычно они вводятся пациенту с помощью ингаляции один или два раза в сутки. В качестве примера ниже указывается предпочтительное дозирование для введения два раза в сутки:

a) формотерол (6 мкг) / будезонид (200 мкг) / ипратропин (40 мкг)

b) формотерол (6 мкг) / будезонид (200 мкг) / окситропин (200 мкг).

Теперь изобретение будет описано со ссылками на следующие примеры, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения.

Пример 1

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость), мас.%Тиотропина бромид0,013 (2,4 мг)Сальбутамол0,132 (24 мг)Будезонид0,132 (24 мг)1,1,1,2-Тетрафторэтан99,723 (18,2 г)

Пример 2

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость), мас.%Тиотропина бромид0,013 (2,4 мг)Тербуталина сульфат0,328 (60 мг)Флутиказон0,066 (12 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан99,593 (18,2 г)

В вышеуказанных композициях (примеры 1 и 2) активные ингредиенты сначала взвешивали в алюминиевом стаканчике. Затем на стаканчике располагали дозирующий клапан и прифальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA 134а,

Пример 3

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость), мас.%Тиотропина бромид0,013 (2,4 мг)Сальбутамол0,131 (24 мг)Будезонид0,131 (24 мг)Этанол14,959 (2,73 г)1,1,1,2-тетрафторэтан84,766 (2,73 г)

В вышеуказанной композиции сначала взвешивали активные ингредиенты в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA 134а.

Пример 4

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость), мас.%Тиотропина бромид0,013 (2,4 мг)Сальбутамол0,131 (24 мг)Будезонид0,131 (24 мг)Этанол14,955 (2,73 г)Олеиновая кислота (10%)0,028 (5,04 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан84,742 (15,47 г)

В вышеуказанной композиции сначала взвешивали активные ингредиенты в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и сурфактант и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали HFA 134а.

Пример 5

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Тиотропина бромид0,013 (2,4 мг)Тербуталина сульфат0,322 (60 мг)Флутиказон0,064 (12 мг)Этанол1,953 (0,364 г)1,1,1,2-тетрафторэтан97,648 (18,2 г)

Пример 6

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Тиотропина бромид0,013 (2,4 мг)Тербуталина сульфат0,328 (60 мг)Флутиказон0,066 (12 мг)Этанол1,993 (0,3 64 г)Олеиновая кислота (0,02%)0,000(0.014 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан97,600 (17,83 г)

Вышеуказанные композиции (примеры 5 и 6) взвешивали в алюминиевом стаканчике, привальцовывали на стаканчик дозирующий клапан и добавляли диспергатор.

Пример 7

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Тиотропина бромид0,015 (1,8 мг)Сальметерол0,048 (5,81 мг)Циклезонид0,065 (8,0 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан99,872 (12,2 г)

Сначала взвешивали активные ингредиенты в алюминиевом стаканчике. Затем на стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 8

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Тиотропина бромид0,015 (1,8 мг)Сальметерол0,048 (5,81 мг)Циклезонид0,065 (8,0 мг)Этанол (2%)1,990 (0,244 г)1,1,1,2-тетрафторэтан97,882 (12 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 9

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Тиотропина бромид0,015 (1,8 мг)Сальметерол0,047 (5,81 мг)Циклезонид0,065 (8,0 мг)Этанол (2%)1,990 (0,244 г)Олеиновая кислота<0,001 (0,003 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан97,882 (12 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и олеиновую кислоту и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 10

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Формотерол0,008 (1 мг)Ипратропин0,026 (3,2 мг)Будезонид0,066 (8,0 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан99,900 (12,2 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике. Затем на стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 11

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Формотерол0,005 (1 мг)Ипратропин0,016 (3,2 мг)Будезонид0,040 (8,0 мг)Этанол(15%)9,131 (1,83 г)1,1,1,2-тетрафторэтан90,808 (18,2 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 12

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Формотерол0,005 (1,0 мг)Ипратропин0,015 (3,2 мг)Будезонид0, 040 (8,0 мг)Этанол9,131 (1,83 г)Лецитин (1%)<0,001 (0,122 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан90,808 (18,2 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и лецитин и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 13

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Тиотропина бромид0,015 (1,8 мг)Формотерол0,008 (1,0 мг)Циклезонид0,065 (8,0 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан99,912 (12.2 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 14

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Тиотропина бромид0,015 (1,8 мг)Формотерол0,008 (1,0 мг)Циклезонид0,065 (8,0 мг)Этанол (15%)14,950 (1,83 г)1,1,1,2-тетрафторэтан84,962 (10,4 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 15

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Тиотропина бромид0,015 (1,8 мг)Формотерол0,008 (1,0 мг)Циклезонид0,065 (8,0 мг)Этанол14,950 (1,83 г)Лецитин (1%)<0,001 (0,10 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан84,961 (10,4 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и лецитин и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 16

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Окситропин0,039 (4,8 мг)Формотерол0,008 (1,0 мг)Будезонид0,066 (8,0 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан99,887 (12,2 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике. На стаканчике располагали дозирующий клапан и прифальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 17

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Окситропин0,039 (4,8 мг)Формотерол0,008 (1,0 мг)Будезонид0.066 (8,0 мг)Этанол(15%)14,946 (1,83 г)1,1,1,2-тетрафторэтан84,941 (10,4 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 18

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Окситропин0,039 (4,8 мг)Формотерол0,008 (1,0 мг)Будезонид0,065 (8,0 мг)Этанол (15%)14,946 (1,83 г)Лецитин (1%)<0,001 (0,138 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан84,941 (10,4 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и лецитин и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 19

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Сальбутамола сульфат0,158 (28,8 мг)Беклометазон0,066 (12,0 мг)Ипратропин0,026 (4,8 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан99,750 (18,2 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике. Затем на стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 20

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость), мас.%Сальбутамола сульфат0,158 (28,8 мг)Беклометазон0,066 (12,0 мг)Ипратропин0,026 (4,8 мг)Этанол (2,5%)2,493 (0,455 г)1,1,1,2-тетрафторэтан97.257 (17,75 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 21

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Сальбутамола сульфат0,158 (28,8 мг)Беклометазон0,065 (12,0 мг)Ипратропин0,026 (4,8 мг)Этанол (2,5%)2,493 (0,455 г)Олеиновая кислота<0,001 (0,009 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан97,257 (17,75 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и олеиновую кислоту и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 22

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Сальбутамола сульфат0,162 (28,8 мг)Тиотропина бромид0,015 (2,7 мг)Будезонид0,067 (12 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан99,756 (17,75 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 23

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Сальбутамола сульфат0,158 (28,8 мг)Тиотропина бромид0,004 (2,7 мг)Будезонид0,006 (12 мг)Этанол (2%)1,996 (0,364 г)1,1,1,2-тетрафторэтан99,776 (17,83 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 24

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость), мас.%Сальбутамола сульфат0,158 (28,8 мг)Тиотропина бромид0,015 (2,7 мг)Будезонид0,065 (12 мг)Этанол (2%)1,996 (0,364 г)Олеиновая кислота (0,02%)<0,001 (0,0087 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан97,765 (17,83 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и олеиновую кислоту и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 25

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Тетрабуталина сульфат2.186 (40 мг)Тиотропина бромид0,003(1,8 мг)Флутиказон0,044 (8,0 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан99,727 (18,2 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике. Затем на стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 26

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Тербуталина сульфат0,267 (40 мг)Тиотропина бромид0,012 (1,8 мг)Флутиказон0,053 (8.0 мг)Этанол18,225 (2,73 г)1,1,1,2-тетрафторэтан81,443 (12,2 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 27

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Тербуталина сульфат0,215 (40 мг)Тиотропина бромид0,010 (1,8 мг)Флутиказон0,043 (8,0 мг)Этанол14,669 (2,73 г)Лецитин0,007 (1,38 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан85,056 (15,83 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и лецитин и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 28

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Тиотропин бромид0,015 (1,8 мг)Сальметерол0,048 (5,81 мг)Флутиказон0,163 (20,0 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан99.774 (12,2 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике. Затем на стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 29

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Тиотропина бромид0,015 (1,8 мг)Сальметерол0,047 (5,81 мг)Флутиказон0.163 (20,0 мг)Этанол (2%)1,988 (0,244) г1,1,1,2-тетрафторэтан97,787 (12 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 30

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Тиотропина бромид0,015 (1,8 мг)Сальметерол0,008 (5,81 мг)Флутиказон0,162 (20,0 мг)Этанол (2%)1,988 (0,244 г)Олеиновая кислота (0,02%)< 0,001 (0,003 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан97,786 (12 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и сурфактант и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 31

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Формотерол0,008 (1 мг)Тиотропина бромид0,115 (1,8 мг)Будезонид0,067 (8,0 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан99,910 (12 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике. Затем на стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 32

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Формотерол0,005 (1 мг)Тиотропина бромид0,009 (1,8 мг)Будезонид0,040 (8,0 мг)Этанол(15%)9,086 (1,83 г)1,1,1,2-тетрафторэтан90,860 (18,2 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Пример 33

ИнгредиентыКоличество (на аэрозольную емкость, мас.%Формотерол0,005 (1,0 мг)Тиотропина бромид0,009 (1,8 мг)Будезонид0,40 (8,0 мг)Этанол9,131 (1,83 г)Лецитин (1%)<0,001(0,122 мг)1,1,1,2-тетрафторэтан90,814 (18,2 г)

Сначала активные ингредиенты взвешивали в алюминиевом стаканчике, затем добавляли этанол и сурфактант и раствор диспергировали с помощью ультразвука в течение 5 минут. На стаканчике располагали дозирующий клапан и привальцовывали его с помощью вакуумного обжимного устройства, после чего через дозирующий клапан загружали диспергатор HFA134a.

Следующие примеры представляют собой порошки для ингаляции, пригодные для порошковых ингаляторов и приготовленные хорошо известными способами.

Пример 34

ИнгредиентыКоличество (мас.% на капсулу)Тиотропина бромид0,348 (0,018 мг)Сальметерол0,967 (0,050 мг)Циклезонид1,571-1,936 (0,1-0,4 мг)Лактоза96,749-98,162 (5-25 мг) по потребности

Пример 35

ИнгредиентыКоличество (мас.% на капсулу)Формотерол0,483-1,548 (0,025-0,4 мг)Ипратропин0,928 (0,048 мг)Будезонид1,923-3,869 (0,1-0,4 мг)Лактоза96,656-96,719 (5-25 мг) по потребности

Пример 36

ИнгредиентыКоличество (мас.% на капсулу)Тиотропина бромид0,0350 (0,018 мг)Формотерол0,387-0,486 (0,025-0,4 мг)Циклезонид0,387-1,944 (0,1-0,4 мг)Лактоза96,832-97,220 (5-25 мг) по потребности

Пример 37

ИнгредиентыКоличество (мас.% на капсулу)Сальбутамола сульфат3,761 (0,2 мг)Беклометазон1,946-7,785 (0,1-0,4 мг)Ипратропин0.903 (0,048 мг)Лактоза94,020-97,473 (5-25 мг) по потребности

Пример 38

ИнгредиентыКоличество (мас.% на капсулу)Сальбутамола сульфат3,762 (0,2 мг)Тиотропина бромид0,338 (0,018 мг)Будезонид0,156-1,880 (0,1-0,4 мг)Лактоза94,020-97,588 (5-25 мг) по потребности

Пример 39

ИнгредиентыКоличество (мас.% на капсулу)Тербуталина сульфат0,780-1,944(0,1-0,2 мг)Тиотропина бромид0,350 (0,018 мг)Флутиказон0,470-1,561 (0,025-0,4 мг)Лактоза97,220-97588 (5-25 мг) по потребности

Следующие примеры относятся к растворам для ингаляции, не содержащим диспергатора и приготавливаемым хорошо известными способами.

Пример 40

ИнгредиентыКоличество (%масса/объем)Тербуталина сульфат0,25Ипратропина бромид0,025Флутиказон0,025-0,1Полисорбат-800,1Хлорид натрия0,9Безводная лимонная кислотаПо потребности до рН 4,5Вода очищенная100 мл

Пример 41

ИнгредиентыКоличество (% масса/объем)Ипратропина бромид0,025Сальбутамола сульфат0,125Будезонид0,05Полисорбат-800,1Хлорид натрия0,9Вода очищенная100 мл

Пример 42

ИнгредиентыКоличество (% масса/объем)Ипратропина бромид0,025Сальмерол0,005Флутиказонпропионат0,025-0,1Полисорбат-800,1Хлорид натрия0,9Вода очищенная100 мл

Пример 43

ИнгредиентыКоличество (% масса/объем)Ипратропина бромид0,025Сальмерол0,005Будезонид0,05Полисорбат-800,1Хлорид натрия0,9Вода очищенная100 мл

Данное изобретение относится к медицине и фармокологии и может быть использовано для лечения астмы и связанных с ней расстройств и в особенности для лечения хронического обструктивного заболевания легких. Настоящая композиция представляет собой состав, содержащий специфические антихолинергические средства, агонисты β-2 и кортикостероиды. Изобретение обеспечивает благоприятное, максимально удобное и улучшенное лечение астмы, а также позволяет использовать низкие дозы стероида, а также существенно снизить уровень такого маркера воспаления, как выдыхаемая окись азота. 6 н. и 27 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтический продукт, содержащий специфические антихолинергические средства, агонисты бета-2 и кортикостероиды как любую одну из следующих комбинаций лекарственных веществ в качестве сочетанного препарата для одновременного, отдельного или последовательного использования при лечении состояний, для которых показано применение одного или нескольких этих лекарственных веществ:

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропин;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропин;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамол, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамол, будезонид и тиотропин;

(VII) тербуталин, флутиказон и тиотропин;

(VIII) тербуталин, флутиказон и ипратропин;

(IX) сальбутамол, будезонид и ипратропин;

(X) сальметерол, флутиказон и ипратропин;

(XI) сальметерол, будезонид и ипратропин;

(XII) сальметерол, флутиказон и тиотропин;

(XIII) формотерол, будезонид и тиотропин,

в которых вышеуказанные лечебные вещества могут быть по выбору представлены в виде приемлемых в фармакологии соли или ее эфира, или в виде чистого энантиомера, или в виде рацемической смеси.

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамола сульфат, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамола сульфат, будезонид и тиотропина бромид;

(VII) тербуталина сульфат, флутиказон и тиотропина бромид;

(VIII) тербуталина сульфат, флутиказон и ипратропина бромид;

(IX) сальбутамола сульфат, будезонид и ипратропина бромид;

(X) сальметерол, флутиказонпропионат и ипратропина бромид;

(XI) сальметерол, будезонид и ипратропина бромид;

(XII) сальметерол, флутиказонпропионат и тиотропина бромид;

(XIII) формотерол, будезонид и тиотропина бромид.

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропин;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропин;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамол, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамол, будезонид и тиотропин;

(VII) тербуталин, флутиказон и тиотропин;

(VIII) тербуталин, флутиказон и ипратропин;

(IX) сальбутамол, будезонид и ипратропин;

(X) сальметерол, флутиказон и ипратропин;

(XI) сальметерол, будезонид и ипратропин;

(XII) сальметерол, флутиказон и тиотропин;

(XIII) формотерол, будезонид и тиотропин,

в которой вышеуказанные лекарственные вещества могут быть по выбору представлены в виде приемлемых в фармакологии соли или ее эфира, или в виде чистого энантиомера, или в виде рацемической смеси вместе с приемлемым в фармакологии носителем или наполнителем.

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамола сульфат, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамола сульфат, будезонид и тиотропина бромид;

(VII) тербуталина сульфат, флутиказон и тиотропина бромид;

(VIII) тербуталина сульфат, флутиказон и ипратропина бромид;

(IX) сальбутамола сульфат, будезонид и ипратропина бромид;

(X) сальметерол, флутиказонпропионат и ипратропина бромид;

(XI) сальметерол, будезонид и ипратропина бромид;

(XII) сальметерол, флутиказонпропионат и тиотропина бромид;

(XIII) формотерол, будезонид и тиотропина бромид.

(I) сальмерол, циклезонид и тиотропин;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропин;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамол, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамол, будезонид и тиотропин;

(VII) тербуталин, флутиказон и тиотропин;

(VIII) сальметерол, флутиказон и тиотропин;

(IX) формотерол, будезонид и тиотропин,

в которой вышеуказанные лекарственные вещества могут быть по выбору представлены в виде приемлемых в фармакологии соли или ее эфира, в виде чистого энантиомера, или в виде рацемической смеси.

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамола сульфат, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамола сульфат, будезонид и тиотропина бромид;

(VII) тербуталина сульфат, флутиказон и тиотропина бромид;

(VIII) сальметерол, флутиказонпропионат и тиотропина бромид;

(IX) формотерол, будезонид и тиотропина бромид.

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропин;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и ипратропин;

(IV) сальбутамол, беклометазон и ипратропин;

(V) сальбутамол, будезонид и тиотропин;

(VI) тербуталин, флутиказон и тиотропин;

(VII) сальметерол, флутиказон и тиотропин;

(VIII) формотерол, будезонид и тиотропин,

в которой вышеуказанные лекарственные вещества могут быть по выбору представлены в виде приемлемых в фармакологии соли или ее эфира, или в виде чистого энантиомера, или в виде рацемической смеси.

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(IV) сальбутамола сульфат, беклометазон и ипратропин;

(V) сальбутамола сульфат, будезонид и тиотропина бромид;

(VI) тербуталина сульфат, флутиказон и тиотропина бромид;

(VII) сальметерол, флутиказон и тиотропин;

(VIII) формотерол, будезонид и тиотропин.

(I) тербуталин, флутиказон и ипратропин;

(II) сальбутамол, будезонид и ипратропин;

(III) сальметерол, флутиказон и ипратропин;

(IV) сальметерол, будезонид и ипратропин;

(V) сальметерол, флутиказон и тиотропин;

(VI) формотерол, будезонид и тиотропин,

в которой вышеуказанные лекарственные вещества могут быть по выбору представлены в виде приемлемых в фармакологии соли или ее эфира, или в виде чистого энантиомера, или в виде рацемической смеси.

(I) тербуталина сульфат, флутиказон и ипратропина бромид;

(II) сальбутамола сульфат, будезонид и ипратропина бромид;

(III) сальметерол, флутиказонпропионат и ипратропина бромид;

(IV) сальметерол, будезонид и ипратропина бромид;

(V) сальметерол, флутиказонпропионат и тиотропина бромид;

(VI) формотерол, будезонид и тиотропина бромид.

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропин;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропин;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамол, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамол, будезонид и тиотропин;

(VII) тербуталин, флутиказон и тиотропин;

(VIII) тербуталин, флутиказон и ипратропин;

(IX) сальбутамол, будезонид и ипратропин;

(X) сальметерол, флутиказон и ипратропин;

(XI) сальметерол, будезонид и ипратропин;

(XII) сальметерол, флутиказон и тиотропин;

(XIII) формотерол, будезонид и тиотропин,

в которой вышеуказанные лекарственные вещества могут быть по выбору представлены в виде приемлемых в фармакологии соли или ее эфира, или в виде чистого энантиомера, или в виде рацемической смеси.

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамола сульфат, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамола сульфат, будезонид и тиотропина бромид;

(VII) тербуталина сульфат, флутиказон и тиотропина бромид;

(VIII) тербуталина сульфат, флутиказон и ипратропина бромид;

(IX) сальбутамола сульфат, будезонид и ипратропина бромид;

(X) сальметерол, флутиказонпропионат и ипратропина бромид;

(XI) сальметерол, будезонид и ипратропина бромид;

(XII) сальметерол, флутиказонпропионат и тиотропина бромид;

(XIII) формотерол, будезонид и тиотропина бромид.

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропин;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропин;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамол, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамол, будезонид и тиотропин;

(VII) тербуталин, флутиказон и тиотропин;

(VIII) тербуталин, флутиказон и ипратропин;

(IX) сальбутамол, будезонид и ипратропин;

(X) сальметерол, флутиказон и ипратропин;

(XI) сальметерол, будезонид и ипратропин;

(XII) сальметерол, флутиказон и тиотропин;

(XIII) формотерол, будезонид и тиотропин,

в котором вышеуказанные лекарственные вещества могут быть по выбору представлены в виде приемлемых в фармакологии соли или ее эфира, или в виде чистого энантиомера, или в виде рацемической смеси.

(I) сальметерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(II) формотерол, будезонид и ипратропин;

(III) формотерол, циклезонид и тиотропина бромид;

(IV) формотерол, будезонид и окситропин;

(V) сальбутамола сульфат, беклометазон и ипратропин;

(VI) сальбутамола сульфат, будезонид и тиотропина бромид;

(VII) тербуталина сульфат, флутиказон и тиотропина бромид;

(VIII) тербуталина сульфат, флутиказон и ипратропина бромид;

(IX) сальбутамола сульфат, будезонид и ипратропина бромид;

(X) сальметерол, флутиказонпропионат и ипратропина бромид;

(XI) сальметерол, будезонид и ипратропина бромид;

(XII) сальметерол, флутиказонпропионат и тиотропина бромид;

(XIII) формотерол, будезонид и тиотропина бромид.

Приоритет по пунктам: