АЭРОЗОЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ФОРМОТЕРОЛ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/165 A61K9/12 A61K9/14 A61P11/00 

Настоящее изобретение относится к применению органических соединений для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), как обратимого, так и необратимого ХОЗЛ, при этом обратимость оценивается по воздействию вводимой путем ингаляции стандартной дозы обладающего кратковременным действием бронхолитического агониста бета-2-рецептора, такого как салбутамол, на односекундный объем воздуха при форсированном выдохе (ОФВ₁), измеряемый с помощью спирометрии. Характеристики различных стадий ХОЗЛ описаны в официальном отчете Американского общества по борьбе с грудными заболеваниями (ATS): Am. J. Respir. Crit. Care Med, том 152, стр. 77-120, 1995 и в объединенном отчете Европейского общества по борьбе с респираторными заболеваниями (ERS): European Respiratory Journal, 8, 1398-1420, 1995.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что формотерол или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или сольват указанной соли, каждое соединение ниже обозначается как действующее вещество формотерол, наиболее эффективно при лечении ХОЗЛ в том случае, когда его вводят путем ингаляции в виде сухого порошка в смеси с разбавителем или носителем, содержащего от 400 до 5000 мкг действующего вещества формотерола. Введение такой смеси путем ингаляции пациентам, страдающим ХОЗЛ, вызывает существенное продолжительное бронхолитическое действие, оно характеризуется очень хорошим профилем безопасности, что важно, например, при лечении ХОЗЛ без выраженных сопутствующих воздействий на сердечно-сосудистую систему, и приводит к существенному улучшению качества жизни согласно опроснику центра им. Сент-Джорджа, касающемуся респираторных заболеваний (St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ)).

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является применение сухого порошка, содержащего (А) формотерол или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, или сольват указанной соли, и (Б) фармацевтически приемлемый состоящий из отдельных частиц разбавитель или носитель в количестве от 400 до 5000 мкг на 1 мкг компонента (А) для приготовления пригодного для ингаляции лекарственного средства, предназначенного для лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Другим родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме сухого порошка, содержащая указанные выше компоненты (А) и (Б), предназначенная для лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения хронического обструктивного заболевания легких, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят путем ингаляции эффективное количество сухого порошка, включающего (А) формотерол, где формотерол находится в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или в форме сольвата такой соли, и (Б) фармацевтически приемлемый состоящий из отдельных частиц разбавитель или носитель в количестве от 400 до 5000 мкг на 1 мкг компонента (А).

Следующим объектом настоящего изобретения является применение сухого порошка, включающего (А) формотерол, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, или сольват указанной соли и (Б) фармацевтически приемлемый состоящий из отдельных частиц разбавитель или носитель в количестве от 400 до 5000 мкг на 1 мкг компонента (А), где сухой порошок практически не содержит пропионат флутиказона, фуроат мометазона или солей тиотропия, для приготовления вводимого путем ингаляции лекарственного средства, предназначенного для лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Действующее вещество, представляющее собой формотерол, (А) может находиться в любой изомерной форме или в виде смеси изомерных форм, например, оно может представлять собой чистый энантиомер, в частности, R,R-энантиомер, смесь энантиомеров, рацемат или их смесь. Фармацевтически приемлемые соли формотерола включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная, янтарная, глутаровая, малеиновая, фумаровая, лимонная, винная, молочная, бензойная, салициловая, пара-гидроксибензойная, параметоксибензойная, гидроксинафтойная, метансульфоновая, бензолсульфоновая или паратолуолсульфоновая кислота. Пригодные сольваты формотерола и его фармацевтически приемлемых солей включают гидраты. Предпочтительной формой формотерола для применения согласно изобретению является фумарат формотерола, прежде всего дигидрат фумарата формотерола, предпочтительно в рацемической форме. Указанные выше формотерол, его соли и гидраты, а также гидраты солей можно получать известными методами, например, методами, описанными в US 3994974 или US 5684199.

В соответствии с этим в предпочтительном варианте осуществления изобретения предложено применение сухого порошка, состоящего или практически состоящего из (А) дигидрата фумарата формотерола и (Б) фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя в количестве от 400 до 5000 мкг на мкг компонента (А), для приготовления вводимого путем ингаляции лекарственного средства, предназначенного для лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Пригодные разбавители или носители включают сахариды и/или сахарные спирты, например, моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как глюкоза, арабиноза, декстроза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза или декстран, сахарные спирты, такие как маннит, и смеси двух или нескольких из этих веществ. Предпочтительным разбавителем или носителем является лактоза, прежде всего в форме моногидрата. Разбавитель или носитель, как правило, присутствует в количестве от 400 до 4000 мкг, например от 800 до 3000 мкг, более предпочтительно от 1000 до 2500 мкг, наиболее предпочтительно от 2000 до 2500 мкг на 1 мкг действующего вещества (А), представляющего собой формотерол. Средний диаметр частиц действующего вещества (А), представляющего собой формотерол, предпочтительно не превышает 10 мкм, более предпочтительно 5 мкм, наиболее предпочтительно составляет 1-5 мкм. Разбавитель или носитель (Б) может присутствовать в составе сухого порошка в форме частиц, имеющих, например, максимальный диаметр 300 мкм, предпочтительно максимальный диаметр составляет 212 мкм. Предпочтительно разбавитель или носитель (Б) имеют средний диаметр частиц от 40 до 100 мкм, например от 50 до 75 мкм. Размер частиц действующего вещества (А), представляющего собой формотерол, и разбавителя или носителя (Б) может быть уменьшен до требуемого уровня с помощью общепринятых методов, например, путем размалывания в воздухоструйной мельнице, шаровой мельнице или вибромельнице, путем просеивания, путем микроосаждения, сушки распылением, лиофилизации или перекристаллизации из суперкритических сред.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения сухой порошок находится в капсуле, обычно состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера, такого как желатин или гидроксипропилметилцеллюлоза, при этом капсула содержит стандартную дозу действующею вещества (А), представляющего собой формотерол. В целом дозы действующего вещества (А), представляющего собой формотерол, предназначенные для ингаляции согласно изобретению, могут составлять от 1 до 60 мкг. Если компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола, то доза может составлять, например, 6-48 мкг. Предпочтительно дозы составляют от 6 до 36 мкг, например, 6, 12, 18, 24, 30 или 36 мкг, более предпочтительными являются дозы 12 и 24 мкг, наиболее предпочтительная доза составляет 12 мкг. Эти дозы можно вводить один или два раза в день, предпочтительно два раза в день, при этом предпочтительная максимальная суточная доза составляет 48 мкг. Для экстренного применения предпочтительными являются дозы 6 или 12 мкг, которые вводят путем ингаляции по мере необходимости, имея в виду, что предпочтительная максимальная суточная доза составляет 48 мкг. Если сухой порошок находится в капсуле, содержащей стандарную дозу компонента (А), например, 6, 12 или 24 мкг компонента (А), то количество разбавителя/носителя предпочтительно должно быть таким, чтобы довести общую массу сухого порошка в одной капсуле до 5-25 мг, например, до 5, 10, 15, 20 мг или предпочтительно до 25 мг.

В наиболее предпочтительных вариантах осуществления сухой порошок находится в капсуле, где капсула содержит 12 мкг действующего вещества (А), представляющего собой формотерол, и от 4988 до 49988 мкг, например 4988, или 9988, или 14988 мкг, более предпочтительно от 19988 до 24988 мкг, например 19988 мкг, или наиболее предпочтительно 24988 мкг разбавителя или носителя (Б).

Специалисту в данной области должно быть очевидно, что ингаляцию сухого порошка, содержащегося в капсуле, можно осуществлять, помещая капсулу в устройство для ингаляции сухого порошка, которое при приведении его в действие позволяет прокалывать капсулу, содержащую сухой порошок, тем самым высвобождая сухой порошок для его ингаляции пациентом, т.е. в ингалятор для капсул, содержащих сухой порошок. Такие устройства широко известны в данной области и поступают в продажу. Например, можно использовать устройство для ингаляции, описанное в US 3991761, который включен в настоящее описание в качестве ссылки, прежде всего устройство в том виде, как оно представлено в формуле изобретения US 3991761 и как оно описано со ссылкой на чертежи, приведенные в US 3991761; указанное устройство можно модифицировать путем нанесения полимерного покрытия на иглы, служащие для прокалывания капсул, как это описано в WO 99/45987.

Предпочтительное устройство для ингаляции представляет собой устройство, приспособленное для размещения одной капсулы, содержащей сухой порошок, т.е. ингалятор, вмещающий одну капсулу, например, поступающий в продажу ингалятор типа Aerolizer®.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения сухой порошок может находиться в резервуаре ингалятора для сухого порошка, вмещающего несколько доз, который приспособлен для введения при однократном нажатии стандартной дозы, составляющей, например, 5, 6, 9, 10, 12, 15, 18, 20, 24, 25, 30 или 36 мкг, предпочтительно от 5 до 15 мкг действующего вещества (А), представляющего собой формотерол, предпочтительно дигидрата фумарата формотерола, находящегося в составе порошка, в котором массовое соотношение дигидрат фумарата формотерола:лактоза составляет, например, 5:4995, 5:9995, 5:14995, 10:4990, 10:9990, 10:14990, 12:4988, 12:9988, 12:14998, 15:9985 или 15:14985. Ингаляторы для сухого порошка, вмещающие несколько доз, широко известны в данной области и поступают в продажу. Например, можно применять ингалятор, вмещающий несколько доз, который описан в WO 97/20589.

Лечение ХОЗЛ согласно изобретению включает лечение обратимого или необратимого ХОЗЛ слабой, средней или тяжелой степени (включая хронический бронхит и эмфизему), а также связанных с ним состояний, например, спазм бронхов, потерю функции легкого, потерю способности переносить физическую нагрузку, одышку, диспноэ или потерю эластичности легкого. Так, лечение ХОЗЛ согласно изобретению включает поддерживающее (профилактическое) лечение, или лечение по мере необходимости, или экстренное лечение спазма бронхов, связанного с ХОЗЛ, лечение с целью замедления прогрессивной потери функции легкого, лечение с целью улучшения способности переносить физическую нагрузку и лечение с целью улучшения качества жизни согласно SGRQ.

Действие композиций по изобретению в отношении лечения ХОЗЛ можно оценивать обычным образом, например, путем определения через определенные интервалы времени таких параметров, как односекундный объем воздуха при форсированном выдохе (ОФВ₁), жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), качество жизни, максимальная скорость выдоха (МСВ), способность переносить физическую нагрузку (например, оцениваемую с помощью теста челночной прогулки) и эластичность легкого (ЭЛ). Качество жизни можно оценивать согласно SGRQ (P.W.Jones и др., Respir. Med. 1991; 85 (Приложение В): 25-31).

Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано с помощью примеров

Пример 1

Получают желатиновые капсулы, которые можно применять в капсульном ингаляторе, при этом каждая капсула содержит сухой порошок, состоящий из 6 мкг дигидрата фумарата формотерола, измельченного в воздухоструйной мельнице до получения среднего диаметра частиц 1-5 мкм, и 4994 мкг моногидрата лактозы, имеющего средний диаметр частиц менее 212 мкм. Эти капсулы используют для лечения страдающих ХОЗЛ пациентов, которое заключатся в том, что капсулу помещают в камеру для капсул ингалятора, описанного в US 3991761, и приводят в действие прокалывающее устройство, которое протыкает капсулу и высвобождает сухой порошок, при этом пациент вдыхает воздух, поступающий из камеры для капсул.

Примеры 2-29

Повторяют процесс, описанный в примере 1, но используя количества дигидрата фумарата формотерола и моногидрата лактозы, указанные в приведенной ниже таблице, вместо количеств указанных в рассматриваемом примере:

ПримерДигидрат фумарата формотерола (мкг)Моногидрат лактозы (мкг)2699943614994461999456249946124988712998881214988912199881012249881112299881218998213181498214181998215182498216182998217249976182414976192419976202424976212429976223014970233019970243024970253029970263614964273619964283624964293629964

Пример 30

Две группы пациентов, страдающих ХОЗЛ, подвергают лечению с использованием формотерола. Одна группа имеет обратимое ХОЗЛ, характеризующееся по меньшей мере 15%-ным увеличением ОФВ₁) через 30 мин после ингаляции 200 мкг салбутамола. Другая группа имеет необратимое ХОЗЛ, характеризующееся менее чем 15%-ным увеличением ОФВ) через 30 мин после ингаляции 200 мкг салбутамола. Обе группы подвергают лечению дважды в день в течение 12 недель путем ингаляции, которую осуществляют с помощью ингалятора типа Aerolizer® с использованием капсул, каждая из которых содержит сухой порошок, включающий 12 мкг дигидрата фумарата формотерола, имеющего средний диаметр частиц от 1 до 5 мкм, и 24988 мкг моногидрата лактозы, имеющего средний диаметр частиц менее 212 мкм. После лечения, продолжающегося в течение 12 недель, у пациентов измеряют функцию легких (ОФВ₁) с интервалами по 12 ч после введения дозы, строят зависимость измеренных значений ОФВ₁) от времени, прошедшего после введения дозы, и с помощью полученного графика определяют площадь под кривой (AUC).

Предложен способ лечения хронического обструктивного заболевания легких путем ингаляции сухого порошка (варианты). Предложение отличается тем, что порошок состоит из формотерола или его соли, сольвата или сольвата указанной соли и состоящих из отдельных частиц фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя в количестве от 400 до 5000 мкг на 1 мкг активного компонента, причем носитель или разбавитель имеет средний размер частиц от 40 до 100 мкм. Изобретение обеспечивает продолжительное бронхолитическое действие и хороший профиль безопасности. В частности, порошок не оказывает выраженных сопутствующих воздействий на сердечно-сосудистую систему. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения хронического обструктивного заболевания легких, предусматривающий, по существу, введение путем ингаляции пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества сухого порошка, содержащего (А) действующее вещество, состоящее из формотерола или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или сольвата указанной соли, и (Б) состоящий из отдельных частиц фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель в количестве от 400 до 5000 мкг на 1 мкг компонента (А), где указанный фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель имеет средний диаметр частиц от 40 до 100 мкм.2. Способ по п.1, где формотерол (А) находится в форме дигидрата фумарата формотерола.3. Способ лечения хронического обструктивного заболевания легких, предусматривающий, по существу, введение путем ингаляции пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества сухого порошка, состоящего из (А) дигидрата фумарата формотерола и (Б) фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя в количестве от 400 до 5000 мкг на 1 мкг компонента (А), где указанный фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель имеет средний диаметр частиц 40 до 100 мкм.4. Способ по п.3, где разбавитель или носитель (Б) представляет собой сахарид и/или сахарный спирт.5. Способ по п.4, где разбавитель или носитель (Б) представляет собой лактозу.6. Способ по п.3, где разбавитель или носитель (Б) присутствует в количестве от 800 до 3000 мкг на 1 мкг компонента (А).7. Способ по п.3, где средний диаметр частиц компонента (А) составляет не более 10 мкм.8. Способ по п.3, где сухой порошок находится в капсуле, причем капсула содержит стандартную дозу компонента (А).9. Способ по п.8, где капсула содержит 12 мкг компонента (А) и 19988-24988 мкг разбавителя или носителя (Б).10. Способ по п.3, где сухой порошок находится в резервуаре ингалятора для сухого порошка, вмещающего несколько доз, приспособленного для введения при однократном нажатии такого количества порошка, которое содержит стандартную дозу компонента (А).