ПЕРФТОРУГЛЕРОДНО-ЖИРОВЫЕ ЭМУЛЬСИИ С ГАЗОТРАНСПОРТНЫМИ И ЭНЕРГЕТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ: СОСТАВ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК A61K9/10 A61K31/02 A61K31/25 A61K31/13 A61K31/765 A61K47/44 A61P7/08 

Изобретение относится к медико-биологической промышленности и касается состава, способа получения и применения средств на основе перфторуглеродных и жировых эмульсий, предназначенных для использования в качестве кровезамещающих средств, средств для парентерального питания, а также в качестве перфузионных и косметических средств и средств для лечения различных заболеваний.

Предшествующий уровень техники

Составы перфторуглеродных эмульсий.

Эмульсии перфторуглеродов - это дисперсия жидкой фазы (перфторуглеродов), распределенная в другой жидкости (воде) - дисперсионной среде. Такая дисперсная система по агрегатному состоянию имеет обозначение Ж/Ж. В перфторуглеродной эмульсии дисперсной средой является полярная жидкость - вода. Перфторуглеродные эмульсии - это прямые эмульсии. Большинство дисперсных систем с жидкой дисперсной средой являются агрегативно-неустойчивыми, т.е. лиофобными, к ним относятся и перфторуглеродные эмульсии - термодинамически неравновесные коллоидные системы.

В составах для медико-биологических целей на основе перфторуглеродных эмульсий используют, как правило, одновременно несколько типов перфторуглеродов. Одно из них выбирают из группы (C₈-C₁₀), содержащих, например, перфтордекалин (ПФД) C₁₀F₁₈, или перфтортрипропиламин (ПФТПА) C₉F₂₁N, или перфтороктилбромид (ПФОБ) C₈F₁₇Br, второе - из группы (С₁₁-С₁₂), содержащей, например, перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) C₁₂F₂₃N или перфтортрибутиламин (ПФТБА) C₁₂F₂₇N. Данные перфторуглероды растворяют около 40 об.% кислорода (при рО₂=760 мм рт.ст.) и 150-190 об.% углекислого газа (при рСО₂=760 мм рт.ст.), вследствие чего их начали использовать в качестве главного компонента - газоносителя, при создании синтетических кровезамещающих средств. Однако перфторуглероды нерастворимы в воде и в других жидкостях, поэтому их можно использовать только в виде эмульсий с определенным размером перфторуглеродных частиц, покрытых слоем эмульгатора (проксанола или фосфолипида). Чем меньше по размеру частица эмульсии, тем лучше, т.к. эмульсия вводится внутривенно и при крупных размерах частиц, эмульсионные составы могут вызывать эмболию (закупорку) сосудов, а также тяжелые побочные реакции на наличие крупнодисперсных частиц эмульсии. Соединения первого типа быстро (в течение месяца) выводятся из организма, но не обеспечивают достаточной стабильности их эмульсий, соединения же второго типа, напротив, придают эмульсии высокую стабильность, позволяющую хранить их без замораживания, но они в течение нескольких лет не выводятся из организма.

Известен состав эмульсий, содержащих, например, перфтордекалин (ПФД) и перфтортрипропиламин (ПФТПА), эмульгирующие агенты, например сополимер полиоксиэтилен-пропилена (плюроник F-68, отечественный аналог - проксанол 268), фосфолипиды яичного желтка или соевые фосфолипиды и воду (авторское свидетельство СССР № 797546, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения....", 1981 г., № 2). В соответствии с этим составом концентрация перфторуглеродов составляет 24% в физиологически приемлемой водной среде. К недостаткам данного состава в указанном изобретении следует отнести то, что состав эмульсии имеет достаточно крупнодисперсные по размеру частицы и неможет храниться в размороженном виде, а также наличие тяжелых побочных реакций и невозможность стерилизоваться.

В составе другой 20% эмульсии, приготовленной для медицинских целей на основе ПФД и ПФТПА - Fluosol-DA 20%, японской фирмы, в качестве эмульгатора использовался проксанол и фосфолипиды яичного желтка. Однако средний диаметр частиц в составе данной эмульсии был также крупный в связи с тем, что при высоких температурах в процессе эмульгирования и пастеризации происходит укрупнение частиц эмульсии. Кроме того, частицы, использованные в составе эмульсии перфторуглеродов, достаточно быстро укрупняются даже при комнатной температуре (Mitsuno Т. et al., 1981). Данный состав эмульсии хранится только в замороженном виде, т.к. после 8-12 часов хранения при комнатной температуре происходит укрупнение частиц эмульсии, и в связи с этим становится невозможным ее клиническое применение. Кроме этого, к недостаткам данного состава в указанном изобретении следует отнести также наличие тяжелых побочных реакций.

Известен состав перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ № 2070033, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." в 1996 г., № 34), в котором имеются перфтордекалин или перфтороктилбромид и перфторметилциклогексилпиперидин в соотношении 2/1 и концентрации от 20 до 40%. Недостатками данного состава являются побочные реакции, низкая концентрация перфторуглеродов в эмульсии - не выше 40%.

Близок к заявляемому составу состав перфторуглеродной эмульсии для медико-биологических целей (патент РФ № 2122404, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." 1998 г., № 33), в котором имеются перфтордекалин, перфторметилциклогексилпиперидин, перфтороктилбромид, перфтортрибутиламин, эмульгируемые проксанолом-268. Недостатками данного состава являются побочные реакции, составляющие около 20%, и низкая концентрация перфторуглеродов в эмульсии - не выше 40%.

Наиболее близка к заявляемому составу эмульсия на основе перфторорганических соединений для медико-биологических целей (патент РФ № 2162692, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." 10.02.2002 г., № 4), в которой имеются перфтордекалин, перфторметилциклогексилпиперидин, перфтороктилбромид, перфтортрибутиламин концентрации 1-20%, эмульгируемые 0,4-4,8% проксанолом-268. К недостаткам этого состава относится низкая концентрация перфторуглеродов в эмульсии - не выше 20%, что значительно сужает области применения.

Наиболее близка к заявляемому составу эмульсия на основе ПФД и ПФМЦП (патент РФ № 2199311, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." 27.02.2003 г., № 6) концентрации 1-30%, эмульгируемые 0,2-6% проксанола в течение 9 циклов до среднего размера частиц 50-100 нм. К недостатком данной эмульсии относится низкая концентрация перфторуглеродов в эмульсионном составе - не выше 30%, что значительно сужает области применения и длительное время эмульгации (пример, 10 литров 10 об.% эмульсии производится за 3-4 условных часа на одном экструзионном устройстве).

Способы получения перфторуглеродных эмульсий.

Распространенные способы получения эмульсий перфторуглеродов основаны на методах, использующих ультразвук или гомогенизацию на дезинтеграторах под высоким давлением. Для получения эмульсий в промышленных масштабах предпочтителен гомогенизационный способ, т.к. он позволяет получать эмульсии в больших количествах и с лучшими физико-химическими характеристиками, например улучшенным по размеру распределением частиц (J. Riess, 1991).

Известен способ получения перфторуглеродных эмульсий, содержащих, например перфтордекалин и перфтортрипропиламин, эмульгирующие агенты, например сополимер полиоксиэтилен-пропилена (плюроник F-68, отечественный аналог - проксанол-268), фосфолипиды яичного желтка или соевые фосфолипиды и воду (патент СССР № 797546, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." 1981 г., № 2). В соответствии с этим способом исходную перфторуглеродную эмульсию готовят, перемешивая компоненты в физиологически приемлемой водной среде с помощью гомогенного смесителя или пропеллерной мешалки, затем эмульгируют исходную эмульсию инжектированием в гомогенизаторе высокого давления при давлении от 100 до 500 атм и температуре до +55 градусов С°. Перфторуглеродную смесь эмульгируют через одно экструзионное устройство гомогенизатора до 12 раз (циклов эмульгации). К недостаткам данного изобретения следует отнести то, что перфторуглеродная эмульсия получается при данном способе достаточно долго (12 циклов эмульгации) низкоконцентрированной (не выше 24%), не может храниться в размороженном виде и невозможность стерилизации эмульсии.

Известен способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ № 2070033, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." 1996 г., № 34), близкий к заявляемому способу, в котором 12-кратная (12 циклов) эмульгация перфтордекалина или перфтороктилбромида с перфторметилциклогексилпиперидином, проходит в 3-х емкостях. Недостатком вышеописанного способа получения перфторуглеродных эмульсий является длительное время получения 12-кратной (циклов) эмульгации, невозможность приготовления высоко концентрированных эмульсий, свыше 30-40%, и невозможность стерилизации эмульсий.

Известен способ получения перфторуглеродных составов для медицинских целей (патент РФ № 2122404, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." 27.11.1998 г., № 33), близкий к заявляемому способу, в котором за счет 9-кратной (9 циклов) эмульгации и струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси из нескольких перфторуглеродов получают 40% эмульсию. Недостатком вышеописанного способа получения перфторуглеродных эмульсий является длительная эмульгация перфторуглеродов - 9 циклов, невозможность получения высококонцентрированной эмульсии (свыше 40%) и невозможность стерилизации эмульсий.

Наиболее близок к заявляемому способу получения эмульсий способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ № 2200544, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." 20.03.2003 г., № 8), в котором за счет 9-кратной (9 циклов) эмульгации и струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси перфторуглеродов, состоящей из смеси нескольких перфторуглеродов, через раствор проксанола-268 и через одно экструзионное устройство гомогенизатора получают 40% эмульсию. Недостатком вышеописанного способа создания перфторуглеродных эмульсий является невозможность получения высококонцентрированных эмульсий (свыше 40%) из-за наличия одного экструзионного устройства гомогенизатора, длительное время эмульгации (пример, 10 литров 10 об.% эмульсии производится за 3-4 условных часа), что связано с присутствием всего одного рабочего экструзионного устройства гомогенизатора, в котором происходит образование эмульсии. Это приводит к длительному нахождению оператора в стерильном боксе и возможной расстерилизации (осеменению) эмульсии.

Раскрытие изобретения

Первой задачей предлагаемого изобретения является создание состава многокомпонентных, высококонцентрированных, высокостабильных перфторуглеродно-жировых эмульсий на основе перфторуглеродов как газоносителей и/или на основе маслов и жиров как энергетических субстратов с различными физико-химическими и медико-биологическими свойствами.

Второй задачей предлагаемого изобретения является создание способа получения многокомпонентных, высококонцентрированных, высокостабильных перфторуглеродно-жировых эмульсий на основе перфторуглеродов и/или на основе маслов и жиров.

Третьей задачей предлагаемого изобретения является применение разработанного средства на основе перфторуглеродно-жировых эмульсий с газотранспортными и/или энергетическими свойствами в различных медицинских областях.

Первая поставленная задача решается тем, что известный состав эмульсии для медицинского назначения, включающий перфторуглероды и эмульгирующий агент - проксанол, согласно изобретению содержит:

- один перфторуглерод: перфтордекалин (ПФД), или перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФОБ), или перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП), и/или одно масло соевое;

- один перфторуглерод: перфтордекалин (ПФД), или перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФОБ), или перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП), и/или одно масло хлопковое;

- один перфторуглерод: перфтордекалин (ПФД), или перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФОБ), или перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП), и/или одно масло кукурузное;

- один перфторуглерод: перфтордекалин (ПФД), или перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФОБ), или перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП), и/или одно масло оливковое;

- один перфторуглерод: перфтордекалин (ПФД), или перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФОБ), или перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП), и/или один рыбий жир;

- смесь из двух перфторуглеродов: ПФД/ПФМЦП, или ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно и/или одно масло соевое;

- смесь из двух перфторуглеродов: ПФД/ПФМЦП, или ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно и/или одно масло хлопковое;

- смесь из двух перфторуглеродов: ПФД/ПФМЦП, или ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно и/или одно масло кукурузное;

- смесь из двух перфторуглеродов: ПФД/ПФМЦП, или ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно и/или одно масло оливковое;

- смесь из двух перфторуглеродов: ПФД/ПФМЦП, или ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно и/или один рыбий жир;

- смесь из трех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно и/или одно масло соевое;

- смесь из трех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно и/или одно масло хлопковое;

- смесь из трех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно и/или одно масло кукурузное;

- смесь из трех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно и/или одно масло оливковое;

- смесь из трех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно и/или один рыбий жир;

- смесь из четырех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно и/или одно масло соевое;

- смесь из четырех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно и/или одно масло хлопковое;

- смесь из четырех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно и/или одно масло кукурузное;

- смесь из четырех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно и/или одно масло оливковое;

- смесь из четырех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно и/или один рыбий жир;

- проксанол и/или фосфолипиды (соевые или яичные);

- глицерол, или сорбитол, или ксилитол, и/или натрия хлорида.

Состав содержит перфторуглероды от 1% (0,5 об.%) до 100% (50 об.%).

Состав содержит масла или рыбий жир от 1% до 50%.

Состав содержит проксанол с молекулярной массой от 6 до 15 тыс. Да и/или фосфолипиды (соевые или яичные) от 0,02% до 20%.

Состав содержит глицерол, или сорбитол, или ксилитол от 0,2% до 10%,

Состав содержит один перфторуглерод или смесь перфторуглеродов к маслу или рыбьему жиру в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно.

Состав содержит натрия хлорида от 6,0 г/л до 9,0 г/л.

Состав в предпочтительном первом варианте 20% эмульсии содержит ПФД 60-70 г/л, ПФМЦП 30-40 г/л, соевое масло 100-110 г/л, проксанол 40-50 г/л, глицерол 20-30 г/л.

Состав в предпочтительном втором варианте 10% эмульсии содержит ПФД 30-40 г/л, ПФМЦП 15-20 г/л, соевое масло 50-60 г/л, проксанол 20-30 г/л, глицерол 20-30 г/л

Состав в предпочтительном третьем варианте 5% эмульсии содержит ПФД 15-20 г/л, ПФМЦП 5-10 г/л, соевое масло 25-30 г/л, проксанол 10-15 г/л, глицерол 20-30 г/л.

Состав в предпочтительном четвертом варианте 20% эмульсии содержит ПФД 60-70 г/л, ПФМЦП 30-40 г/л, рыбий жир 100-110 г/л, проксанол 40-50 г/л, глицерол 20-30 г/л.

Состав в предпочтительном пятом варианте 10% эмульсии содержит ПФД 30-40 г/л, ПФМЦП 15-20 г/л, рыбий жир 50-60 г/л, проксанол 20-30 г/л, глицерол 20-30 г/л.

Состав в предпочтительном шестом варианте 5% эмульсии содержит ПФД 15-20 г/л, ПФМЦП 5-10 г/л, рыбий жир 25-30 г/л, проксанол 10-15 г/л, глицерол 20-30 г/л.

Состав в предпочтительном седьмом варианте 10% эмульсии содержит ПФД 40-45 г/л, ПФМЦП 20-25 г/л, оливковое масло 30-35 г/л, проксанол 20-30 г/л, глицерол 20-30 г/л.

Состав в предпочтительном восьмом варианте 10% эмульсии содержит рыбий жир 100-110 г/л, проксанол 20-30 г/л, глицерол 20-30 г/л.

Состав в предпочтительном девятом варианте 10% эмульсии содержит ПФМЦП 50-60 г/л, рыбий жир 50-60 г/л, проксанол 20-30 г/л, глицерол 20-30 г/л.

Состав в предпочтительном десятом варианте 20% эмульсии содержит ПФД 60-70 г/л, ПФМЦП 30-40 г/л, проксанол 40-50 г/л, натрий хлорид 6,0-9,0 г/л.

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродно-жировых эмульсий имеет в своем составе до четырех различных перфторуглеродов с физико-химическими свойствами, меняющимися от крайне липофильных (ПФОБ) до резко выраженных липофобных (ПФТБА).

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродно-жировых эмульсий имеет широкий диапазон различных физико-химических и медико-биологических свойств за счет липофильно-липофобных свойств, входящих в состав перфторуглеродов: быстровыводящихся (ПФОБ, ПФД) и медленно выводящихся (ПФМЦП, ПФТБА), что: увеличивает эффективность и качество эмульсии; уменьшает внутримолекулярную диффузию; повышает стабильность эмульсии; улучшает эмульгацию; уменьшает токсичность эмульсии; уменьшает количество побочных реакций эмульсии; продлевает сроки хранения эмульсии; расширяет области применения.

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродно-жировых эмульсий имеет в своем составе энергетические субстраты - масла: соевое, или хлопковое, или кукурузное, или оливковое, или рыбий жир. Эмульсионная форма данных субстратов является наиболее эффективной. Это связано с нерастворимостью жира и масла в воде, что делает его осмотически неактивным, а также с высокой энергетической ценностью (1 грамм 9,2 ккал) и возможностью обеспечения организма незаменимыми жирными кислотами.

Применение в качестве добавки к перфторуглеродным эмульсиям жировых эмульсий как источника полиненасыщенных жирных кислот с целью оптимизации парентерального питания является важнейшим фактором при массивной кровопотере, когда нарушается углеводный обмен. Жирные кислоты являются предшественниками синтеза простагландинов, тромбоксана, простациклина, лейкотриена, снижающего продукцию цитокинов, не оказывают супрессивного действия на пролиферативный ответ, продукцию антител и цитолиз клеток, стабилизируют клеточные мембраны, обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами.

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродно-жировых эмульсий может использоваться в качестве кровезамещающих средств или средств для лечения различных заболеваний.

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродно-жировых эмульсий может использоваться в качестве парентерального питания.

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродно-жировых эмульсий может использоваться в качестве перфузионных средств.

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродно-жировых эмульсий может использоваться для наружного применения в качестве основы водорастворимых лечебных мазей или кремов для нанесения, орошения, смачивания, долго не заживляющих ран, язв, других наружных заболеваний.

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродно-жировых эмульсий может использоваться для наружного применения в качестве основы косметических водорастворимых мазей или кремов для ухода за кожей.

Таким образом, представленные положительные факторы совмещения двух эмульсий: перфторуглеродной и жировой, увеличивают эффективность и расширяют области применения предлагаемых перфторуглеродно-жировых эмульсий.

Вторая поставленная задача решается тем, что в известном способе получения эмульсий, включающем получение эмульсии смешиванием суммарного количества перфторуглеродов с эмульгирующим агентом, многократную гомогенизацию полученной смеси на гомогенизаторе высокого давления, согласно изобретению весь процесс приготовления эмульсии проводят струйным пропусканием смеси перфторуглеродов и/или масла или рыбьего жира через водный раствор эмульгирующего агента - проксанола и/или фосфолипидов - до получения требуемого соотношения компонентов по меньшей мере в двух экструзионных устройствах гомогенизатора высокого давления, пропуская эмульсию последовательно через основное и дополнительное экструзионные устройства гомогенизатора до 4-8 раз, пропуская эмульсию через буферную емкость, расположенную между двумя экструзионными устройствами гомогенизатора и предназначенную для выравнивания давления между устройствами, пропуская эмульсию через основное экструзионное устройство, повышают давление гомогенизации в 2-3 раза по сравнению с давлением в дополнительном экструзионном устройстве, пропуская эмульсию через буферную и основную емкости, осуществляют подачу углекислого газа. Для получения эмульсий используется давление в обоих экструзионных устройствах от 100 до 1800 кг/см² и:

- один перфторуглерод: перфтордекалин (ПФД), или перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФОБ), или перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) и/или одно масло: соевое, или хлопковое, или кукурузное, или оливковое, или рыбий жир;

- смесь из двух перфторуглеродов: ПФД/ПФМЦП, или ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно и/или одно масло: соевое, или хлопковое, или кукурузное, или оливковое, или рыбий жир;

- смесь из трех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно и/или одно масло: соевое, или хлопковое, или кукурузное, или оливковое, или рыбий жир;

- смесь из четырех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно и/или одно масло: соевое, или хлопковое, или кукурузное, или оливковое, или рыбий жир;

- в полученную эмульсию добавляют необходимое количество глицерола, или сорбитола, или ксилитола и/или натрия хлорида, подвергают лекарственную форму эмульсии фильтрации с последующей стерилизацией.

Краткое описание чертежа

Изобретение поясняется схемой (чертежом) процесса, предназначенного для осуществления способа получения перфторуглеродно-жировой эмульсии, на которой изображена гомогенизационная система, состоящая из: верхней (перфторуглеродной) емкости 1 для смеси перфторуглеродов; верхней (жировой) емкости 1а; трубопроводов 2 и 2а, соединяющих емкости 1 и 1a с нижней (основной) емкостью 3; трубопровода 4, соединяющего емкость 3 с основным экструзионным устройством гомогенизатора 5; трубопроводов 6 и 8, соединяющих основное экструзионное устройство 5 и буферную емкость 7 и дополнительное экструзионное устройство 9; трубопровода 10, соединяющего основную емкость 3 и устройство 9; трубопровода 11, соединяющего с системой фильтрации 13; емкость 12 для глицерола, или сорбитола, или ксилитола; трубопровода 11а, соединяющего с емкостью 3; трубопровода 14, соединяющего с расфасовочной емкостью 15.

Способ получения перфторуглеродно-жировой эмульсии осуществляется следующим образом: для получения предэмульсии (микронных размеров), смесь перфторуглеродов поступает струйно из верхней (перфторуглеродной) емкости 1 по трубопроводу 2 в нижнюю (основную) емкость 3 с эмульгирующим агентом, также струйно поступает масло или рыбий жир из емкости 1а в основную емкость 3; и через трубопровод 4 предэмульсия поступает в основное экструзионное устройство 5 гомогенизатора высокого давления, где устанавливается высокое «ударное» давлении от 400 до 1800 кг/см². Затем предэмульсия из основного экструзионного устройства 5 поступает через трубопровод 6 в буферную емкость 7, выравнивающую давление между экструзионными устройствами, из емкости 7 через трубопровод 8 эмульсия поступает в дополнительное экструзионное устройство 9 гомогенизатора высокого давления, в котором установлено давление гомогенизации в 2-3 раза ниже, чем в основном экструзионном устройстве. Из дополнительного экструзионного устройства предэмульсия поступает через трубопровод 10 в основную емкость 3. Первый цикл получения предэмульсии замкнулся: предэмульсия вместо одной гомогенизационной обработки («раздробления» до субмикронных размеров) в основном экструзионном устройстве получила дополнительную (вторую) равноценную обработку («раздробление») в дополнительном экструзионном устройстве, что сокращает время приготовления субмикронной эмульсии. После второго цикла эмульгации, полностью аналогичного первому циклу, начинается третий цикл эмульгации и т.д. до 4-8 циклов. В течение всего процесса получения наноэмульсии осуществляют поддув углекислого газа в емкости и поддержание температуры от +15 С° до +60 С° в обоих экструзионных устройствах. После получения субмикронной перфторуглеродно-жировой эмульсии ее смешивают с глицеролом, или сорбитолом, или ксилитолом и/или хлоридом натрия в емкости 3 для получения готовой лекарственной формы. Затем лекформа эмульсии поступает в фильтрационную 13 камеру с последующим поступлением готовой лекарственной формы эмульсии в емкость 15 для розлива во флаконы.

Предложенный способ получения перфторуглеродно-жировой эмульсии позволяет создавать многокомпонентные эмульсии с газотранспортными и энергетическими свойствами, что расширяет медико-биологические характеристики, увеличивает эффективность эмульсии.

Предложенный способ получения перфторуглеродно-жировой эмульсии позволяет создавать высоко концентрированные эмульсии, что увеличивает области применения и количество выпускаемой лекарственной формы.

Предложенный способ получения перфторуглеродно-жировой эмульсии позволяет создавать высокостабильные эмульсии, что увеличивает качество и уровень безопасного применения.

Разработанный способ может уверенно применяться не только в лабораторных условиях, но и в промышленном производстве перфторуглеродно-жировых эмульсий для получения промышленных партий кровезамещающих препаратов и средств для парентерального питания, а также других лечебных средств.

Подробное описание изобретения.

Получение состава.

Пример 1. Получение состава 10% жировой эмульсии.

Состав на основе 200 г рыбьего жира смешивали с 400 мл водного раствора проксанола-268, содержащего 40 грамм эмульгатора. Полученную смесь рыбьего жира и проксанола-268 пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления. После этого в полученную эмульсию добавляли необходимые ингредиенты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) жировой 10% эмульсии имела следующий состав: рыбий жир 100 г/л; проксанол-268 20 г/л; сорбитол 25 г/л.

Полученный жировой состав можно использовать в качестве средства для парентерального питания.

Пример 2. Получение состава 20% перфторуглеродно-жировой эмульсии.

Состав на основе перфторуглеродной смеси ПФД/ПФМЦП в количестве 133,3 г ПФД, 66,6 г ПФМЦП, 200 г рыбьего жира смешивали с 800 мл водного раствора проксанола-268, содержащего 80 грамм эмульгатора. Полученную смесь перфторуглеродов и проксанола-268 пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли необходимые ингредиенты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродно-жировой 20% эмульсии имела следующий состав: ПФД 66,6 г/л; ПФМЦП 33,3 г/л; рыбьего жира 100 г/л; проксанол-268 40 г/л; глицерол 25 г/л.

Полученный перфторуглеродно-жировой состав можно использовать в качестве кровезамещающего средства и средства для парентерального питания.

Пример 3. Получение состава 20% перфторуглеродно-жировой эмульсии.

Состав на основе перфторуглеродной смеси ПФД/ПФМЦП в количестве 133,3 г ПФД, 66,6 г ПФМЦП, 200 г оливкового масла, смешивали с 800 мл водного раствора проксанола-268, содержащего 80 грамм эмульгатора. Полученную смесь перфторуглеродов и проксанола-268 пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли необходимые ингредиенты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродно-жировой 20% эмульсии имела следующий состав: ПФД 66,6 г/л; ПФМЦП 33,3 г/л; оливкового масла 100 г/л; проксанол-268 40 г/л; сорбитол 25 г/л.

Полученный перфторуглеродно-жировой состав можно использовать в качестве кровезамещающего средства и средства для парентерального питания.

Пример 4. Получение состава 10% перфторуглеродно-жировой эмульсии.

Состав на основе ПФМЦП 100 г и оливкового масло 100 г смешивали с 400 мл водного раствора проксанола-268, содержащего 40 грамм эмульгатора. Полученную смесь рыбьего жира и проксанола-268 пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления. После этого в полученную эмульсию добавляли необходимые ингредиенты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродно-жировой 10% эмульсии имела следующий состав: ПФМЦП 50 г/л; оливкового масла 50 г/л; проксанол-268 20 г/л; сорбитол 25 г/л.

Полученный перфторуглеродно-жировой состав можно использовать в качестве средства для парентерального питания.

Пример 5. Получение состава 1% (0,5 об.%) эмульсии перфторуглеродов ПФД/ПФМЦП.

Состав на основе перфторуглеродной смеси ПФД/ПФМЦП в соотношении 2:1, в количестве 26,6 г ПФД и 13,3 г ПФМЦП смешивали с 80 мл водного раствора проксанола-268, содержащего 8 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ˜2. Полученную смесь перфторуглеродов и проксанола-268 пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли упрощенный вариант электролитного раствора до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной 1% эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) 1% (0,5 об.%); ПФД 6,66 г/л; ПФМЦП 3,33 г/л; проксанол-268 2,0 г/л; NaCl 6,0-9,0 г/л.

Полученный перфторуглеродный состав можно использовать в качестве кровезамещающего средства при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем и наружном применении.

Пример 6. Получение состава 20% (10 об.%) эмульсии перфторуглеродов ПФД/ПФМЦП.

Состав на основе перфторуглеродной смеси ПФД/ПФМЦП в соотношении 2:1, в количестве 266,6 г ПФД и 133,3 г ПФМЦП смешивали с 800 мл водного раствора проксанола-268, содержащего 80 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ˜2. Полученную смесь перфторуглеродов и проксанола-268 пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли необходимые ингредиенты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной 20% эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) 20% (10 об.%); ПФД 133,3 г/л; ПФМЦП 66,6 г/л; проксанол-268 40 г/л; NaCl 6,0-9,0.

Полученный перфторуглеродный состав можно использовать в качестве кровезамещающего средства при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем и наружном применении.

Пример 7. Получение состава 80% (40 об.%) эмульсии перфторуглеродов ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА

Состав на основе перфторуглеродной смеси ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении 10/1/1/1, в количестве 617/61/61/61 грамм соответственно смешивали с 600 мл водного раствора проксанола-268, содержащего 160 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ˜2. Полученную смесь перфторуглеродов и проксанола-268 пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной 80% эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1/1/1) 80% (40 об.%); ПФОБ 617 г/л; ПФД 61 г/л; ПФМЦП 61 г/л; ПФТБА 61 г/л; проксанол-268 160 г/л; NaCl 6,0-9,0 г/л.

Полученный перфторуглеродный состав можно использовать в качестве рентгеноконтрастного средства при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем применении.

Пример 8. Получение состава 100% (50 об.%) эмульсии перфторуглеродов ПФД/ПФМЦП.

Состав на основе перфторуглеродной смеси ПФД/ПФМЦП (соотношение 2:1) в количестве 500 мл, содержащий навески 666,6 г ПФД и 333,3 г ПФМЦП, смешивали с 500 мл водного раствора проксанола-268, содержащего 200 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ˜2. Полученную смесь перфторуглеродов и проксанола-268 пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной 100% эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) 100% (50 об.%); ПФД 666,6 г/л; ПФМЦП 333,3 г/л; проксанол-268 200 г/л; NaCl 6,0-9,0 г/л.

Полученный перфторуглеродный состав можно использовать при наружном применении как мазь или крем в медицинских и косметических целях.

Подробное описание изобретения

Способ получения

Пример 9. Способ получения 10% перфторуглеродно-жировой эмульсии.

Перфторуглеродную смесь ПФД/ПФМЦП в количестве 133,3 г ПФД и 66,6 г ПФМЦП и 200 г соевого масла смешивали с 800 мл раствора проксанола-268, содержащего 80 грамм эмульгатора.

Для получения предэмульсии (микронных размеров) смесь перфторуглеродов поступает струйно из верхней (перфторуглеродной) емкости 1 по трубопроводу 2 в нижнюю (основную) емкость 3 с эмульгирующим агентом, также струйно поступает масло или рыбий жир из емкости 1а в основную емкость 3; и через трубопровод 4 предэмульсия поступает в основное экструзионное устройство 5 гомогенизатора высокого давления, где устанавливается высокое «ударное» давление от 400 до 1800 кг/см². Затем предэмульсия из основного экструзионного устройства 5 поступает через трубопровод 6 в буферную емкость 7, выравнивающую давление между экструзионными устройствами, из емкости 7 через трубопровод 8 эмульсия поступает в дополнительное экструзионное устройство 9 гомогенизатора высокого давления, в котором установлено давление гомогенизации в 2-3 раза ниже, чем в основном экструзионном устройстве. Из дополнительного экструзионного устройства предэмульсия поступает через трубопровод 10 в основную емкость 3. Первый цикл получения предэмульсии замкнулся: предэмульсия вместо одной гомогенизационной обработки («раздробления» до субмикронных размеров) в основном экструзионном устройстве получила дополнительную (вторую) равноценную обработку («раздробление») в дополнительном экструзионном устройстве, что сокращает время приготовления субмикронной эмульсии. После второго цикла эмульгации, полностью аналогичного первому циклу, начинается третий цикл эмульгации и т.д. до 4-8 циклов. В течение всего процесса получения наноэмульсии осуществляют поддув углекислого газа в емкости и поддержание температуры от +15 С° до +60 С° в обоих экструзионных устройствах. После получения субмикронной перфторуглеродно-жировой эмульсии ее смешивают с глицеролом, или сорбитолом, или ксилитолом и/или хлоридом натрия в емкости 3 для получения готовой лекарственной формы. Затем лекформа эмульсии поступает в фильтрационную 13 камеру с последующим поступлением готовой лекарственной формы эмульсии в емкость 15 для розлива во флаконы.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродно-жировой 10% эмульсии имела следующий состав: ПФД 33,3 г/л; ПФМЦП 16,6 г/л; соевое масло 50 г/л; проксанол-268 20 г/л; NaCl 6,0-9,0 г/л.

Пример 10. Способ получения 20% жировой эмульсии.

Состав на основе 400 г рыбьего жира, смешивали с 800 мл водного раствора проксанола-268, содержащего 80 грамм эмульгатора. После этого полученную смесь рыбьего жира и проксанола-268 пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления и обрабатывали так же, как описано в примере 1. После этого в полученную эмульсию добавляли необходимые ингредиенты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) жировой 20% эмульсии имела следующий состав: рыбий жир 200 г/л; проксанол-268 40 г/л; сорбитол 25 г/л.

Пример 11. Способ получения 20% (10 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП.

Перфторуглеродную смесь ПФД/ПФМЦП в соотношении 2/1, содержащую 266,6 г ПФД и 133,3 г ПФМЦП, смешивали с 800 мл раствора проксанола-268, содержащего 80 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ˜2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли необходимые ингредиенты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной 20% эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) 20% (10 об.%); ПФД 130 г/л; ПФМЦП 65 г/л; проксанол-268 40 г/л; NaCl 6,0-9,0 г/л.

Пример 12. Способ получения 80% (40 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА.

Перфторуглеродную смесь ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении 10/1/1/1, в количестве 617/61/61/61 грамм соответственно смешивали с 600 мл водного раствора проксанола-268, содержащего 160 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ˜2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола-268 обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли необходимые ингредиенты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной 80% эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1/1/1) 80% (40 об.%); ПФОБ 617 г/л; ПФД 61 г/л; ПФМЦП 61 г/л; ПФТБА 61 г/л; проксанол-268 160 г/л; NaCl 6,0-9,0 г/л.

Пример 13. Способ получения 100% (50 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП.

Перфторуглеродную смесь ПФД/ПФМЦП в соотношении 2:1, в количестве 666,6 г ПФД и 333,3 г ПФМЦП смешивали с 500 мл водного раствора проксанола-268, содержащего 200 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ˜2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола-268 обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли необходимые ингредиенты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной 100% эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) 100% (50 об.%); ПФД 666,6 г/л; ПФМЦП 333,3 г/л; проксанол-268 200 г/л; NaCl 6,0-9,0 г/л.

ТаблицаНекоторые физико-химические и медико-биологические характеристики составов различных эмульсийКомпоненты и свойстваСостав-аналог 1 Fluosol-DA (Япония)Состав-аналог 2 патент №2199311Заявляемый состав:Газотранспортные компонентыПФД+++ПФТПА+--ПФМЦП-++ПФТБА-++ПФОБ-++ Энергетические компоненты*Хлопковое масло--+Кукурузное масло--+Соевое масло--+Оливковое масло--+Рыбий жир--+ Области примененияКровезамещение+++Парентеральное питание--+ СвойстваГазотранспортные+++Энергетические--+где * - в составе перфторуглеродно-жировой эмульсии из пяти вышеперечисленных энергетических компонентов применяется какой-либо один.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается состава, способа получения и применения средств на основе перфторуглеродно-жировых эмульсий, предназначенных для использования в качестве кровезамещающих средств, средств для парентерального питания. Состав перфторуглеродно-жировой эмульсии может включать как один перфторуглерод, так и смесь двух, трех или четырех перфторуглеродов: ПФД или ПФТБА, или ПФОБ, или ПФМЦП, при их соотношении от 1:1 до соотношения 10:10 и одного масла, выбранного из группы: соевое, или хлопковое, или кукурузное, или оливковое, или рыбий жир, а также может включать натрий хлорид, в качестве эмульгирующего агента - проксанол и/или фосфолипиды (соевые или яичные); и дополнительно может содержать глицерол, или сорбитол, или ксилитол. 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.

1. Состав эмульсии на основе перфторуглеродов для медицинского назначения, содержащий эмульгирующий агент, отличающийся тем, что он содержит смесь, выбранную из группы:

один перфторуглерод: перфтордекалин (ПФД) или перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФОБ), или перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП), и одно масло соевое;

один перфторуглерод: перфтордекалин (ПФД) или перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФОБ), или перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП), и одно масло хлопковое;

один перфторуглерод: перфтордекалин (ПФД) или перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФОБ), или перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП), и одно масло кукурузное;

один перфторуглерод: перфтордекалин (ПФД) или перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФОБ), или перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП), и одно масло оливковое;

один перфторуглерод: перфтордекалин (ПФД) или перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФОБ), или перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП), и один рыбий жир;

смесь из двух перфторуглеродов: ПФД/ПФМЦП, или ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно и одно масло соевое;

смесь из двух перфторуглеродов: ПФД/ПФМЦП, или ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно и одно масло хлопковое;

смесь из двух перфторуглеродов: ПФД/ПФМЦП, или ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно и одно масло кукурузное;

смесь из двух перфторуглеродов: ПФД/ПФМЦП, или ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно и одно масло оливковое;

смесь из двух перфторуглеродов: ПФД/ПФМЦП, или ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно и один рыбий жир;

смесь из трех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно и одно масло соевое;

смесь из трех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно и одно масло хлопковое;

смесь из трех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно и одно масло кукурузное;

смесь из трех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно и одно масло оливковое;

смесь из трех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно и один рыбий жир;

смесь из четырех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно и одно масло соевое;

смесь из четырех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно и одно масло хлопковое;

смесь из четырех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно и одно масло кукурузное;

смесь из четырех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно и одно масло оливковое;

смесь из четырех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно и один рыбий жир;

в качестве эмульгирующего агента - проксанол и/или фосфолипиды (соевые или яичные);

и дополнительно содержит глицерол, или сорбитол, или ксилитол, и/или натрия хлорида;