ЭМУЛЬСИЯ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ ЦЕЛЕЙ, СПОСОБ ЕЕ ПРИГОТОВЛЕНИЯ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ЕЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/02 A61K9/107 B01F3/08 A61P7/08 A61P9/10 

Текст описания в факсимильном виде. Ту

Эмульсия перфторорганических соединений (ПФОС) для внутрисосудистого введения состоит из быстро выводящегося перфторуглерода и медленно выводящегося перфторированного третичного амина и дополнительно содержит не менее трех видов взятых в небольших количествах примесей ПФОС. Примеси ПФОС близки по структуре и физико-химическим свойствам к основным ПФОС. Эмульсия также содержит минорные примеси Н-перфторалканов. Эмульсия ПФОС стабилизируется сополимером полиоксиэтилен-полиоксипропилена. При получении эмульсии стабилизирующий агент прогревают при температуре до 75^oС, все компоненты насыщают углекислым газом и гомогенизацию выполняют при поддуве углекислого газа. Предложенный способ позволяет минимизировать появление перекисей и тем самым снизить реактогенность эмульсии. Состав композиции обусловливает стабильность эмульсии при хранении и при попадании в кровоток, а также низкую вязкость эмульсии ПФОС, что обеспечивает высокую динамическую кислородную емкость препарата и улучшает доставку кислорода к тканям. Предлагается использовать эмульсии ПФОС в качестве средства для лечения воздушно-жировой эмболии, облитерирующих поражений сосудов конечностей, а также для профилактики токсических поражений, вызываемых различными ксенобиотиками. 5 с. и 14 з.п.ф-лы, 6 табл., 2 ил.

1. Эмульсия перфторорганических соединений (ПФОС) для медицинских целей, содержащая быстро выводящийся перфторуглерод и медленно выводящийся перфторированный третичный амин, стабилизирующий агент, физиологически приемлемый водно-солевой раствор с субстратом энергетического обмена, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит примеси, по меньшей мере, трех быстро выводящихся перфторуглеродов С₇-С₁₀ и, по меньшей мере, трех медленно выводящихся перфтортретичных аминов С₁₁-С₁₃, близких по физико-химическим свойствам к основным перфторорганическим соединениям, в частности по критической температуре растворения в гексане, и минорные примеси Н-перфторалканов, при этом содержание примесей быстро выводящихся перфторуглеродов составляет не более 15% от содержания основного перфторуглерода, содержание примесей медленно выводящихся перфтортретичных аминов не превышает 50% от содержания основного перфтортретичного амина, а содержание примесей Н-перфторалканов не превышает 0,1 об.%. 2. Эмульсия ПФОС по п.1, отличающаяся тем, что в качестве основного быстро выводящегося перфторуглерода используется смесь изомеров перфтордекалина в виде цис- и трансформ. 3. Эмульсия ПФОС по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве основного медленно выводящегося перфотортретичного амина используется смесь изомеров перфтор-N-4-(метилциклогексил)-пиперидина. 4. Эмульсия ПФОС по п.1, отличающаяся тем, что примеси быстро выводящихся перфторуглеродов С₇-С₁₀ представляют собой смесь перфторметилиндана, перфтор-1-метил-3-пропилциклогексана, перфтор-индана, перфтор-4-оксодекалина, перфторбутилциклогексана, перфторпропилциклогексана, перфторэтилциклогексана, перфторбутил-циклопентана, перфтор-1-метил-2-этилциклогексана. 5. Эмульсия ПФОС по п.1, отличающаяся тем, что примеси медленно выводящихся перфтортретичных аминов С₁₁-С₁₃ представляют собой смесь изомеров цис- и трансформ перфтор-N-(4-метилциклогексил)-2-метилпирролидина, перфторметилбутил-(4-метилциклогексил)-амина, перфторметилпропил-(4-метилциклогексил)-амина, перфторметилпропил-(метилциклопентил)-амина и перфтор-N-(4-метилциклогексил)-1-метилпиперидин. 6. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что соотношение быстро выводящихся и медленно выводящихся ПФОС составляет 2:1 или 3:1. 7. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что в качестве стабилизирующего агента используется сополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилена с мол.м. 6-10 тыс. Да. 8. Эмульсия ПФОС по п.1 или 7, отличающаяся тем, что содержание стабилизирующего агента составляет 2-4%. 9. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что физиологически приемлемый водно-солевой раствор включает NaCl, KCl, MgCl₂, NaHCO₃, NaH₂PO₄ и D-глюкозу. 10. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в предпочтительном варианте она содержит: основной быстро выводящийся перфторуглерод в виде смеси цис- и транс-изомеров перфтордекалина в количестве 6 об.%; примеси быстро выводящихся перфторуглеродов, представляющих собой смесь перфторметилиндана, перфтор-1-метил-3-пропилциклогексана, транс-перфториндана, перфтор-4-оксодекалина, перфторбутилциклогексана, перфторпропилциклогексана, перфторэтилциклогексана, перфторбутилциклопентана, цис-перфтор-1-метил-2-этилциклогесана в количестве 0,7 об.%; основной медленно выводящийся перфтортретичный амин в виде смеси изомеров перфтор-N-4-(метилциклогексил)-пиперидина в количестве 2,3 об.%; примеси перфтортретичных аминов, представляющих собой смесь перфтор-N-(4-метилциклогексил)-2-метилпирролидина, перфторметил-(4-метилциклогексил)-амина, цис- и транс-изомеров перфторметилпропил-(4-метилциклогексил)-амина, смесь изомеров перфторметилпропил-(метилциклопентил)-амина и перфтор-N-(4-метилциклогексил)-1-метилпиперидин всего в количестве 1,0 об.%; Н-перфторалканы в количестве 0,02 об. %; сополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена с мол.м. 8 тыс. Да в количестве 4% и соотношением блоков полиоксиэтилена и полиоксипропилена в сополимере 4:1. 11. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что в случае использования для кровезамещения и/или перфузии органов водно-солевой раствор содержит 102 мМ NaCl, 5,2 мМ KCl, 1,8 мМ MgCl₂ 7,7 мМ NaHCO₃, 1,65 мМ NaH₂PO₄ и 11 мМ D-глюкозы. 12. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что в случае использования для кардиоплегии водно-солевой раствор содержит 102 мМ NaCl, 5,2 мМ KCl, 1,8 мМ MgCl₂ 7,7 мМ NaHCO₃, 1,65 мМ NaH₂PO₄ и 11 мМ D-глюкозы, 5 мМ пирувата натрия, 5 мМ β-оксибутирата натрия, 5 мМ сукцината натрия, 5 мМ глутамата натрия и 5 мМ таурина. 13. Способ приготовления эмульсии перфоторорганических соединений для медицинских целей, охарактеризованной в любом из пп.1-12, включающий смешивание апирогенных стерильных компонентов путем пропускания смеси жидких перфторорганических соединений через водный раствор стабилизирующего агента и последующую многократную гомогенизацию полученной предэмульсии в двухконтурном гомогенизаторе высокого давления, заключающийся в том, что перед смешиванием смесь жидких перфторорганических соединений и водный раствор стабилизирующего агента насыщают углекислым газом, после чего прогревают водный раствор стабилизирующего агента при температуре не выше 75^oС; подают смесь жидких перфторорганических соединений в раствор охлажденного стабилизирующего агента, по меньшей мере, двумя струями в атмосфере углекислого газа; интенсивно перемешивают предэмульсию при одновременном пропускании ее через первый контур гомогенизатора при давлении 300-450 кг/см²; подвергают эмульсию многократной гомогенизации во втором контуре гомогенизатора при давлении 400-600 кг/см²; добавляют физиологически приемлемый водно-солевой раствор, при этом, процесс приготовления предэмульсии и последующей гомогенизации осуществляют в атмосфере углекислого газа. 14. Способ приготовления эмульсии по п. 13, отличающийся тем, что в предпочтительном варианте раствор стабилизирующего агента прогревают при 70^oС в течение 12 ч. 15. Способ приготовления эмульсии по п.13, отличающийся тем, что предэмульсию пропускают через первый контур гомогенизатора 3-4 раза, а затем пропускают эмульсию через второй контур 4-5 раз. 16. Средство, растворяющее воздушные и жировые эмболы в кровотоке, представляющее собой эмульсию перфторорганических соединений по п.1. 17. Средство для лечения облитерирующих поражений сосудов конечностей, представляющее собой эмульсию перфторорганических соединений по п.1. 18. Средство, модулирующее превращение токсических липофильных ксенобиотиков в зависимости от сроков введения ксенобиотиков и указанного средства, представляющее собой эмульсию перфторорганических соединений по п.1. 19. Средство по п.18, которое представляет собой сорбент токсических липофильных ксенобиотиков в кровотоке.