СОСТАВ НА ОСНОВЕ ЭМУЛЬСИИ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/02 A61K9/10 

Описание патента на изобретение RU2162692C1

Изобретение относится к составам получения эмульсий на основе перфторорганических соединений, способных переносить кислород и другие газы, и может быть использовано в медицинской промышленности в качестве искусственной крови, контрастных средств, а также сред для сохранения органов.

В составах на основе перфторуглеродных эмульсий используют, как правило, одновременно два типа перфторорганических соединений. Одно из них выбирают из группы (С810), содержащей, например, перфтордекалин (ПФД) или перфтороктилбромид (ПФОБ), второе - из группы (С1112), содержащей, например, перфтортрипропиламин (ПФТПА), перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) или перфтортрибутилимин (ПФТБА). Данные перфторуглероды растворяют около 40 об.% кислорода (при pO2 = 760 мм рт. ст.) и 150 - 190 об.% углекислого газа (при pCO2 = 760 мм рт. ст.), вследствие чего их начали использовать в качестве главного компонента - газоносителя при создании искусственной крови. Однако ПФОС не растворимы в воде и в других жидкостях, поэтому их можно использовать только в виде эмульсий с определенным размером перфторуглеродных частиц, покрытых слоем эмульгатора (проксанола), и чем меньше по размеру частица эмульсии, тем лучше, т.к. эмульсии вводятся внутривенно и при крупных размерах могут вызывать эмболию (закупорку) сосудов. Соединения первого типа быстро (в течение месяца) выводятся из организма, но не обеспечивают достаточной стабильности их эмульсий, соединения же второго типа, напротив, придают эмульсии высокую стабильность, позволяющую хранить их без замораживания, но они в течение нескольких лет не выводятся из организма.

Известен состав эмульсий, содержащих, например, перфтордекалин (ПФД) и перфтортрипропиламин (ПФТПА), эмульгирующие агенты, например сополимер полиоксиэтилен-пропилена (плюроник F-68, отечественный аналог-проксанол), фосфолипиды яичного желтка или соевые фосфолипиды и воду (патент СССР N-797546, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...", 1981 г., N2). В соответствии с этим составом концентрация перфторуглеродов составляет 24% в физиологически приемлемой водной среде.

К недостаткам данного изобретения следует отнести то, что состав эмульсии имеет достаточно крупнодисперсные по размеру частицы и не может храниться в размороженном виде.

В составе другой эмульсии, приготовленной для медицинских целей на основе ПФД и ПФТПА - Fluosol-DA 20%, той же фирмы, средний размер значительно меньше предыдущей эмульсии и составлял 0,118 мкм, доля частиц размером от 0,2 до 0,5 мкм составляла 7,8%. В составе в качестве эмульгатора использовался проксанол и фосфолипиды яичного желтка.

Однако средний диаметр частиц в составе данной эмульсии был также крупный в связи с тем, что при высоких температурах в процессе эмульгирования и стерилизации происходит укрупнение частиц эмульсии. Кроме того, использованные в составе перфторуглероды достаточно быстро укрупняются (Mitsuno Т. et al., "Intake and retension of perfluorochemical substance of Fluosol-DA in res human", Proceedings of the 5. Int. Sympos. On Oxygen-Carring Colloidal Blood Substituts, Meinz, March, 1981, P.220). Данный состав эмульсии хранится только в замороженном виде, т.к. после 8-12 часов хранения при комнатной температуре происходит укрупнение частиц эмульсии и в связи с этим становится невозможным ее клиническое применение.

Известен состав перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ N-2070033, опубл. в 1996 г., N 34), близкий к заявляемому составу, в котором имеются перфтордекалин или перфторок-тилбромид и перфторметилциклогексилпиперидин в соотношении 2/1 и концентрации от 20 до 40% со средним размером частиц от 0,06 до 0,11 мкм.

Недостатком данного состава является максимально допустимый средний размер частиц эмульсии, составляющий 0,11 мкм. Кроме этого в эмульсии данного состава присутствуют крупнодисперсные частицы с диаметром от 0,2 до 0,4 мкм в количестве - 0,4% (таблица 1), что может увеличить число реактогенных (побочных) реакций.

Однако главным недостатком данного состава является длительное нахождение собственно перфторуглеродов в органах и тканях организма, составляющее 18-24 месяца.

Наиболее близок к заявляемому составу состав перфторуглеродной эмульсии для медико-биологических целей (патент РФ N 2122404, опубл. 1998 г., N 33), в котором имеются перфтордекалин, перфторметилциклогексилпиперидин, перфтороктилбромид, перфтортрибутиламин, эмульгируемые 4% проксанолом 268 до среднего размера частиц эмульсии 0,03-0,05 мкм.

Недостатком данного состава является длительное нахождение перфторуглеродов в органах и тканях организма, составляющее 18-24 месяца. Другим важным фактором, относящимся к недостаткам данного состава, являются побочные реакции, которые ниже, чем у предыдущего состава (патент РФ N 2070033, опубл. в 1996 г., N 34) на 10%, но все же остаются достаточно высокими - 20% (таблица 1).

Задачей изобретения является создание состава на основе перфторуглеродной эмульсии для медико-биологических целей с уменьшенным количеством побочных реакций и с кратковременным нахождением перфторорганических соединений в организме.

Поставленная задача решается тем, что в заявляемом составе на основе перфторуглеродных эмульсий для медико-биологических целей, включающем получение эмульсии ПФОС смешиванием различных перфторорганических соединений с проксанолом - эмульгирующим агентом (или фосфолипидами) с последующей гомогенизацией полученной смеси, согласно изобретению, перфторуглеродная эмульсия, состоящая из смеси двух ПФОС: перфтордекалина (ПФД)/перфторметил-циклогексилпиперидина (ПФМЦП), или ПФД/перфтортрибутиламина (ПФТБА), или перфтороктилбромида (ПФОБ)/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно; или из смеси трех ПФОС: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно; или из смеси четырех ПФОС: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно, дополнительно содержит физиологически приемлемый электролитный раствор при следующих концентрациях инградиентов в эмульсии: натрия хлорида - 6,0-9,0 г/л; калия хлорида - 0,39-0,41 г/л: магния хлорида (в пересчете на сухое вещество) - 0,19-0,21 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,65-0,68 г/л; натрия фосфата однозамещенного (в пересчете на сухое вещество) - 0,2-0,23 г/л; глюкозы -2,0-2,2 г/л; проксанола - от 0,4% до 4,8%; перфторуглеродов - от 1% до 20%.

Соотношение перфторуглеродов выбрано с учетом экспериментальных исследований. Так, для увеличения стабильности перфторэмульсий при хранении в эмульсии всегда должны находиться перфторуглероды, дающие стабильные эмульсии, но трудно выводящиеся из организма - это ПФМЦП или ПФТБА. Для увеличения концентрации ПФОС в эмульсии к плохо выводящимся ПФМЦП и ПФТБА добавляются хорошо выводящиеся ПФД или ПФОБ, но соответственно дающие нестабильные эмульсии. На основании этих исследований были сделаны различные составы эмульсии с различным соотношением и количеством перфторуглеродов и соответственно с различными положительными свойствами. Предлагаемый состав на основе перфторуглеродных эмульсий позволяет создавать перфторуглеродные эмульсии с низкой степенью реактогенности (в 2 раза снижены побочные реакции по сравнению со способом-аналогом), так как в разведенной эмульсии значительно уменьшается количество крупнодисперсных частиц, способных вызывать побочные негативные реакции, за счет уменьшения общего количества всех частиц эмульсии с 1,5·1018 до 0,75·1018 (таблица 1). Все это способствует более безопасному использованию перфторуглеродных кровезаменителей в медицине и расширению областей их применения (ультразвуковые, рентгенографические и магниторезонансные исследования). Другим важным фактором улучшения качества эмульсии в предлагаемом составе является увеличение скорости выведения собственно перфторуглеродов из органов и тканей по сравнению со способом-аналогом. Так, ПФОС содержатся в органах и тканях около 18-24 месяцев после введения эмульсии-аналога. В предлагаемом составе ПФОС покидают организм в два раза быстрее, через 9-12 месяцев (таблица 1), что очень важно в медицинской практике и имеет несомненно преимущество перед другими составами-аналогами.

Таким образом, предлагаемый состав на основе эмульсии перфторорганических соединений для медико-биологических целей значительно предпочтительнее по сравнению с составом-аналогом и составом японского препарата Fluosol-DA 20%.

Получение состава 10%-ной (5 об.%) эмульсии
Пример 1. Перфторуглеродную смесь ПФД/ПФМЦП в соотношении 2/1 в количестве 200 мл, содержащей 266 г ПФД удельной плотности 1,938 и 133 г ПФМЦП удельной плотности 1,920, пропускали через гомогенизатор с 10-12%-ным раствором проксанола в количестве 800 мл. После этого полученную смесь ПФОС и проксанола разбавляли 3000 мл концентрированным электролитным раствором, поддерживающим осмотическое давление. Средний размер частиц эмульсии составлял 0,045 мкм.

Конечная рецептура перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 10% (5 об.%), проксанола - 2-2,4%, натрия хлорида - 6,0-9,0 г/л; калия хлорида - 0,39-0,41 г/л; магния хлорида (в пересчете на сухое вещество) - 0,19-0,21 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,65-0,68 г/л; натрия фосфата однозамещенного (в пересчете на сухое вещество) - 0,2-0,23 г/л; глюкозы - 2,0-2,2 г/л. Полученную эмульсию можно использовать в качестве кровезамещающего средства при внутривенном введении и при внутреннем применении, а также в качестве среды при ультразвуковых и магниторезонансных исследованиях и наружном применении.

Пример 2. Состав на основе эмульсии готовили так, как описано в примере 1. Соотношение ПФОБ/ПФД/ПФТБА составляло 10/2/1, навески ПФОБ/ПФД/ПФБТА составляли соответственно 307/62/31 г. Средний размер частиц эмульсии составлял 0,042 мкм.

Конечная рецептура перфторуглеродной эмульсии имела с следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФТБА (соотношение 10/2/1) - 10% (5 об.%), проксанола - 2-2,4%, натрия хлорида - 6,0-9,0 г/л; калия хлорида - 3,39-0,41 г/л; магния хлорида (в пересчете на сухое вещество) -0,19-0,21 г/л: натрия гидрокарбоната - 0,65-0,68 г/л; натрия фосфата однозамещенного (в пересчете на сухое вещество) - 0,2-0,23 г/л; глюкозы -2,0-2,2 г/л. Полученную эмульсию можно использовать в качестве кровезамещающего и контрастного средства при внутривенном введении и внутреннем применении.

Пример 3. Состав на основе эмульсии готовили так, как описано в примере 1. Соотношение ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА составляло 10/10/1/1, навески ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА составляли соответственно 182/182/18/18 г. Средний размер частиц эмульсии составлял 0,050 мкм.

Конечная рецептура перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/10/1/1) - 10% (5 об.%), проксанола - 2-2,4%, натрия хлорида - 6,0-9,0 г/л; калия хлорида - 0,39-0,41 г/л; магния хлорида (в пересчете на сухое вещество) - 0,19-0,21 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,65-0,68 г/л; натрия фосфата однозамещенного (в пересчете на сухое вещество) -0,2-0,23 г/л; глюкозы - 2,0-2,2 г/л. Полученную эмульсию можно использовать в качестве кровезамещающего и контрастного средства при внутривенном введении и при внутреннем применении.

Получение состава 1%-ной (0,5 об.%) эмульсии
Пример 4. Состав на основе эмульсии готовили так, как это описано в примере 1. Соотношение ПФД/ПФМЦП составляло 2/1 в количестве 200 мл, навески ПФД/ПФМЦП составляли 266/133 г соответственно. Удельная плотность ПФД - 1,938. Удельная плотность ПФМЦП - 1,920. Средний размер частиц эмульсии составлял 0,031 мкм.

Полученную эмульсию разбавляем 39000 мл концентрированного электролитного раствора, поддерживающего осмотическое давление.

Конечная рецептура перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1)-1% (0,5 об.%), проксанола - 0,4-0,6%, натрия хлорида - 6,0-9,0 г/л; калия хлорида - 0,39-0,41 г/л; магния хлорида (в пересчете на сухое вещество) - 0,19-0,21 г/; натрия гидрокарбоната - 0,65-0,68 г/л; натрия фосфата однозамещенного (в пересчете на сухое вещество) - 0,2- 0,23 г/л; глюкозы - 2,0-2 2 г/л. Полученную эмульсию можно использовать в качестве кровезащающего и контрастного средства при внутривенном введении и при внутреннем и наружном применении.

Получение состава 20%-ной (10 об.%) эмульсии
Пример 5. Состав на основе эмульсии готовили так, как это описано в примере 1. Соотношение ПФД/ПФМЦП составляло 2/1 в количестве 200 мл, навески ПФД/ПФМЦП составляли 266/133 г соответственно. Удельная плотность ПФД - 1,938. Удельная плотность ПФМЦП - 1,920. Средний размер частиц эмульсии составлял 0,05 мкм.

Полученную эмульсию разбавляем 1000 мл концентрированного электролитного раствора, поддерживающего осмотическое давление.

Конечная рецептура перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 20% (10 об.%), проксанола - 4-4,8%, натрия хлорида - 6,0-9,0 г/л: калия хлорида - 0,39-0,41 г/л; магния хлорида (в пересчете на сухое вещество) - 0,19-0,21 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,65-0,68 г/л; натрия фосфата однозамещенного (в пересчете на сухое вещество) - 0,2-0,23 г/л; глюкозы - 2,0-2,2 г/л. Полученную эмульсию можно использовать в качестве кровезамещающего и контрастного средства при внутривенном введении, при внутреннем и наружном применении.

Похожие патенты RU2162692C1

название год авторы номер документа
СОСТАВ ПЕРФТОРУГЛЕРОДНОГО КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЯ НА ОСНОВЕ ЭМУЛЬСИИ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ 2001
  • Воробьев С.И.
RU2199311C2
ПЕРФТОРУГЛЕРОДНЫЙ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЬ - ГАЗОТРАНСПОРТНЫЙ ЗАМЕНИТЕЛЬ ДОНОРСКОЙ КРОВИ: СОСТАВ И СРЕДСТВО ЛЕЧЕНИЯ 2012
  • Воробьев Сергей Иванович
RU2518313C2
ПЕРФТОРУГЛЕРОДНО-ЖИРОВЫЕ ЭМУЛЬСИИ С ГАЗОТРАНСПОРТНЫМИ И ЭНЕРГЕТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ: СОСТАВ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ 2006
  • Воробьев Сергей Иванович
RU2329788C2
ПЕРФТОРУГЛЕРОДНАЯ ГАЗОПЕРЕНОСЯЩАЯ ЭМУЛЬСИЯ ДЛЯ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ: СОСТАВ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 2006
  • Воробьев Сергей Иванович
RU2367415C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПЕРФТОРУГЛЕРОДНЫХ КРОВЕЗАМЕЩАЮЩИХ СОСТАВОВ И ДРУГИХ СРЕД НА ОСНОВЕ ПЕРФТОРУГЛЕРОДНЫХ ЭМУЛЬСИЙ 2004
  • Воробьев Сергей Иванович
RU2307647C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПЕРФТОРУГЛЕРОДНЫХ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЕЙ И ДРУГИХ СРЕД НА ОСНОВЕ ПЕРФТОРУГЛЕРОДНЫХ ЭМУЛЬСИЙ 2004
  • Воробьев Сергей Иванович
RU2308939C2
ПЕРФТОРУГЛЕРОДНАЯ ГАЗОПЕРЕНОСЯЩАЯ ЭМУЛЬСИЯ ДЛЯ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРОВЕЗАМЕЩАЮЩЕГО СОСТАВА 2009
  • Воробьев Сергей Иванович
RU2415664C2
ПЕРФТОРУГЛЕРОДНАЯ ЭМУЛЬСИЯ С КОЛЛОИДНЫМ СЕРЕБРОМ ДЛЯ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ И КОСМЕТИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ: СОСТАВ И СРЕДСТВО ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ 2009
  • Воробьёв Сергей Иванович
RU2413503C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРИЛЬНЫХ ПЕРФТОРУГЛЕРОДНЫХ ЭМУЛЬСИЙ ДЛЯ ИСКУССТВЕННЫХ ПЕРФТОРУГЛЕРОДНЫХ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЕЙ 2001
RU2200544C1
Газотранспортный перфторуглеродный гемокорректор и способ его получения 2021
  • Воробьев Сергей Иванович
RU2775474C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 162 692 C1

Реферат патента 2001 года СОСТАВ НА ОСНОВЕ ЭМУЛЬСИИ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ

Изобретение относится к медицине и предназначено для получения составов на основе перфторуглеродных эмульсий, используемых в качестве искусственных кровезаменителей, контрастных средств и сред для сохранения органов. Сущность изобретения заключается в получении кровезамещающих составов на основе перфторуглеродных эмульсий с уменьшенным количеством побочных реакций и с кратковременным нахождением перфторорганических соединений в организме. Для получения кровезамещающих составов используются смеси из 2,3,4 перфторорганических соединений (ПФОС): перфтордекалина, перфторктилбромида, перфторметилциклогексилпиперидина, перфтортрибутиламина в различных соотношениях, эмульгируемых проксанолом (или фосфолипидами) с последующим добавлением в полученную эмульсию ПФОС электролитного раствора до получения концентрации перфторуглеродов в эмульсии от 1 до 20% , проксанола - от 0,4 до 4,8%. Изобретение обеспечивает получение кровезамещающих составов с улучшенными медико-биологическими и физико-химическими характеристиками и обеспечивает расширение областей применения перфторуглеродных кровезаменителей. 4 з.п.ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 162 692 C1

1. Состав на основе эмульсий перфторорганических соединений (ПФОС) для медико-биологических целей, включающий различные перфторорганические соединения и проксанол или фосфолипиды, отличающийся тем, что перфторуглеродная эмульсия, состоящая из смеси двух ПФОС: перфтордекалина (ПФД)/перфторметилциклогексилпиперидина (ПФМЦП), или ПФД/перфтортрибутиламина (ПФТБА), или перфтороктилбромида (ПФОБ)/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно, или из смеси трех ПФОС: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно, или из смеси четырех ПФОС: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно, дополнительно содержит физиологически приемлемый электролитный раствор при следующих концентрациях ингредиентов в эмульсии : натрия хлорида 6,0 - 9,0 г/л, калия хлорида 0,39 - 0,41 г/л, магния хлорида (в пересчете на сухое вещество) 0,19 - 0,21 г/л, натрия гидрокарбоната 0,65 - 0,68 г/л, натрия фосфата однозамещенного (в пересчете на сухое вещество) 0,2 - 0,23 г/л, глюкозы 2,0 - 2,2 г/л, проксанола от 0,4 - до 4,8%, перфторуглеродов от 1 до 20%. 2. Состав эмульсии по п.1, отличающийся тем, что эмульсия предназначена для внутривенного и внутриартериального введения и перед употреблением разводится от 1,5 до 10 раз любым совместимым с эмульсией раствором или составом. 3. Состав эмульсии по пп.1 и 2, отличающийся тем, что эмульсия предназначена для перорального, внутриполостного и наружного применения. 4. Состав эмульсии по пп.1 - 3, отличающийся тем, что перед применением эмульсию насыщают любым газом или смесью газов. 5. Состав эмульсии по пп.1 - 4, отличающийся тем, что эмульсия предназначена для использования в качестве контрастных сред при ультразвуковых, рентгенографических и магниторезонансных исследованиях.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2001 года RU2162692C1

RU 2122404 C1, 27.11.1998
СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЛОСТИ РТА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1996
  • Сахарова Э.Б.
  • Сидляров Д.П.
  • Оксинойд О.Э.
RU2099050C1
ПРОТИВООТЕЧНОЕ СРЕДСТВО 1988
  • Усенко Людмила Васильевна[Ua]
  • Белоярцев Феликс Федорович[Ua]
  • Клигуненко Елена Николаевна[Ua]
  • Доронин Александр Георгиевич[Ua]
  • Микульская Светлана Константиновна[Ua]
  • Петренко Валентина Григорьевна[Ua]
RU2049464C1
ЭМУЛЬСИЯ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ГАЗОТРАНСПОРТНЫМИ СВОЙСТВАМИ 1993
  • Капцов В.В.
  • Образцов В.В.
  • Кукушкин Н.И.
  • Шипунова Н.А.
  • Склифас А.Н.
  • Кузнецов В.Е.
RU2088217C1
АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО 1994
  • Белов Игорь Вячеславович
RU2088223C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕРФТОРПОЛИМЕРСОДЕРЖАЩЕГО МИНЕРАЛЬНОГО ГЕМОСОРБЕНТА 1995
  • Муйдинов М.Р.
RU2104695C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АНГИОПАТИИ 1997
  • Магомедов С.Н.
  • Аскерханов Г.Р.
  • Голубев А.М.
  • Ермолов А.С.
  • Абусуев С.А.
  • Исмаилов С.А.
RU2107496C1
СПОСОБ ПОДГОТОВКИ МЯГКИХ КОНТАКТНЫХ ЛИНЗ К ПРИМЕНЕНИЮ 1996
  • Плужников Николай Николаевич
  • Даниличев Владимир Федорович
  • Ушаков Николай Андреевич
  • Муравьева Эльза Васильевна
RU2120281C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АНАСТОМОЗИТА ПОСЛЕ РЕЗЕКЦИИ ЖЕЛУДКА 1995
  • Захаров В.Ю.
  • Гусенков М.В.
  • Раков Б.Н.
  • Юрченко И.И.
  • Осипов А.П.
RU2125404C1

RU 2 162 692 C1

Авторы

Воробьев С.И.

Склифас А.Н.

Моисеенко О.М.

Светлов В.Н.

Даты

2001-02-10Публикация

1999-06-24Подача