СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТАБАЧНОЙ ЗАВИСИМОСТИ И ДЛЯ ОТВЫКАНИЯ ОТ КУРЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/7068 A61K31/7072 A61K31/7076 A61P25/34 

Изобретение относится к способам лечения, или подавления табачной или никотиновой зависимости, или употребления табака или никотина.

Нарушения, связанные с наркотической зависимостью и токсикоманией, доставляют определенные сложности пациентам, клиницистам и попечителям. Эти нарушения трудно однозначно диагностировать, для них характерны социальное осуждение и недостаток простых и эффективных способов лечения, в результате чего пациенты зачастую неохотно раскрывают симптомы заболевания медицинским работникам, что приводит к неблагоприятным социальным последствиям и приносит вред здоровью. Нарушения, связанные с наркотической зависимостью, например с употреблением табака или никотина, или с зависимостью от этих веществ, встречаются у людей, относящихся к любому возрасту и к любой социальной среде.

Применение таких веществ, как табак или никотин, часто приводит к привыканию и к зависимости от этих веществ, вызывая ряд неблагоприятных последствий, в том числе симптомы клинической токсичности, повреждения тканей, физической зависимости и отвыкания, а также к ухудшению способности поддерживать социальные и профессиональные отношения. Этиология наркотической зависимости и токсикомании неизвестна, хотя постулируется, что определяющими являются такие факторы, как физические характеристики потребителя (например, генетическая предрасположенность, возраст, масса тела), особенности характера или принадлежность к социально-экономическому классу.

На сегодняшний день существует недостаточно простых и эффективных способов фармакологического лечения указанных нарушений. Было бы полезно разработать способы фармакотерапии, подходящие для всех категорий, включая пожилых людей и детей, для лечения табачной или никотиновой зависимости, или употребления табака или никотина.

Краткое описание изобретения

В общем настоящее изобретение относится к способам лечения или подавления табачной или никотиновой зависимости, или употребления табака или никотина путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества цитидин-содержащего, цитозин-содержащего, креатин-содержащего, уридин-содержащего, аденозин-содержащего соединения, или соединения, повышающего содержание аденозина. Любое из цитидин-содержащего, цитозин-содержащего, креатин-содержащего, уридин-содержащего, аденозин-содержащего соединений, или соединений, повышающих содержание аденозина, может быть введено отдельно.

В предпочтительных вариантах осуществления цитидин-содержащее соединение представляет собой цитидин, CDP или CDP-холин; цитидин-содержащее соединение включает в себя холин; а млекопитающее представляет собой человека детского, подросткового, взрослого или пожилого возраста. В других предпочтительных вариантах осуществления CDP-холин вводят перорально, и введение является продолжительным, например лечение осуществляют в течение периода, превышающего 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 30, 60, 90 или 180 дней, или даже в течение периода, превышающего один год.

В других предпочтительных вариантах осуществления млекопитающему также вводят фосфолипид мозга (например, лецитин) или предшественник фосфолипида мозга (например, жирную кислоту или липид). В других предпочтительных вариантах осуществления млекопитающему также вводят антидепрессант.

Под употреблением «табака» подразумевают употребление любой формы табака, включая сигареты, сигары и бездымный табак.

Под «токсикоманией» подразумевают избыточное употребление вещества, особенно вещества, которое может изменить функции организма.

Под «зависимостью» подразумевают любую форму поведения, связанную с изменением или уменьшением способности принимать решения, вследствие, по меньшей мере отчасти, употребления табака или никотина. Типичные формы зависимости могут принимать вид антисоциального или неадекватного поведения и включают в себя поведение, направленное на желание, планирование, приобретение и употребление табака или никотина. Этот термин также включает в себя психологическую зависимость от табака или никотина, которая может сопровождаться или не сопровождаться физиологической зависимостью, а также состояние, при котором может происходить компульсивное побуждение к употреблению табака или никотина, либо непрерывно, либо периодически, чтобы испытать его психическое действие, либо чтобы избежать дискомфорта от его отсутствия. Формы зависимости включают в себя привычку, то есть эмоциональную или психологическую зависимость от табака или никотина с целью уменьшения напряжения и эмоционального дискомфорта; толерантность, то есть прогрессирующую потребность в увеличивающихся дозах с целью достижения и поддержания желаемого эффекта; привыкание, то есть физическую или психологическую зависимость, которая доминирует над сознательным контролем; а также употребление табака или никотина для предотвращения симптомов отмены. Зависимость может определяться рядом факторов, включающих в себя физические характеристики потребителя (например, генетическую предрасположенность, возраст, пол или массу тела), особенности характера или принадлежность к социально-экономическому классу.

Под «лечением» подразумевают медицинский уход за пациентом, целью которого является излечение, уменьшение интенсивности или профилактика заболевания, патологического состояния или нарушения. Этот термин включает в себя активное лечение, то есть лечение, направленное конкретно на уменьшение интенсивности заболевания, патологического состояния или нарушения, кроме того, он включает в себя этиологическое лечение, то есть лечение, направленное на устранение причины заболевания, патологического состояния или нарушения. Этот термин также включает в себя паллиативное лечение, то есть лечение, которое скорее направлено на облегчение симптомов, чем на излечение заболевания, патологического состояния или нарушения; профилактическое лечение, то есть лечение, направленное на профилактику заболевания, патологического состояния или нарушения; и поддерживающее лечение, то есть лечение, используемое в дополнение к другой конкретной терапии, направленной на уменьшение интенсивности заболевания, патологического состояния или нарушения. Термин «лечение» также включает в себя симптоматическое лечение, то есть лечение, направленное против симптомов, свидетельствующих о генерализации процесса заболевания, патологического состояния или нарушения.

Под «подавлением» подразумевается уменьшение желания табака или никотина, потребности в них или числа употреблений табака или никотина.

Под «терапевтически эффективным количеством» подразумевают количество цитидин-содержащего, цитозин-содержащего, креатин-содержащего, уридин-содержащего, аденозин-содержащего соединения и соединения, повышающего содержание аденозина, достаточное для получения лечебного, исцеляющего, профилактического, стабилизирующего или облегчающего эффекта при лечении или подавлении употребления табака или никотина, или зависимости от этих веществ.

Под «цитидин-содержащим соединением» подразумевают любое соединение, которое содержит, в качестве компонента, цитидин, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP или dCTP. Цитидин-содержащие соединения могут включать в себя аналоги цитидина. Предпочтительные цитидин-содержащие соединения включают в себя, без ограничения, CDP-холин и цитидин-5'-дифосфохолин, часто получаемый в виде цитидин-5'-дифосфохолина [натриевой соли], также известной как цитиколин.

Под «цитозин-содержащим соединением» подразумевают любое соединение, которое содержит в качестве компонента цитозин. Цитозин-содержащие соединения могут включать в себя аналоги цитозина.

Под «аденозин-содержащим соединением» подразумевают любое соединение, которое содержит в качестве компонента аденозин. Аденозин-содержащие соединения могут включать в себя аналоги аденозина.

Под «соединением, повышающим содержание аденозина» подразумевают любое соединение, которое увеличивает уровень аденозина в мозге, например соединение, которое ингибирует или изменяет транспорт или метаболизм аденозина (например, дипиридамол или S-аденозилметионин).

Под «уридин-содержащим соединением» подразумевают любое соединение, которое содержит в качестве компонента уридин или UTP. Уридин-содержащие соединения могут включать в себя аналоги уридина, например триацетилуридин.

Под «креатин-содержащим соединением» подразумевают любое соединение, которое содержит в качестве компонента креатин. Креатин-содержащие соединения могут включать в себя аналоги креатина.

Под «фосфолипидом» подразумевают липид-содержащие соединения фосфора, например фосфатидные кислоты (например, лецитин), фосфоглицериды, сфингомиелин и плазмалогены. Под «предшественником фосфолипида» подразумевают вещество, которое участвует в синтезе фосфолипида, например жирную кислоту, глицерин или сфингозин.

Под «ребенком или подростком» подразумевают пациента, рост которого не завершен и который не достиг зрелости. Как правило, возраст ребенка или подростка меньше двадцати одного года.

Под «пожилым человеком» подразумевают пациента, который находится в поздней стадии жизни. Как правило, возраст пожилого человека старше шестидесяти лет.

Соединения, используемые в настоящем изобретении, являются относительно нетоксичными, имеют понятную фармакокинетику, особенно CDP-холин, уридин и триацетилуридин, и, как известно, хорошо переносятся млекопитающими. Следовательно, настоящее изобретение относится к средствам для лечения, которые, вероятно, имеют низкие побочные эффекты и которые можно вводить детям и подросткам, а также пожилым людям, или людям, чье здоровье подвергается риску вследствие существующих физических условий.

Другие признаки и преимущества станут понятны из нижеследующих описания и формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 приведен график влияния цитиколина на употребление табака.

На фиг.2 приведена схематическая иллюстрация молекулярной структуры CDP-холина.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении описываются способы лечения, или подавления табачной или никотиновой зависимости, или употребления табака или никотина.

С этой целью в настоящем изобретении описывается применение цитидин-содержащих, цитозин-содержащих, уридин-содержащих, креатин-содержащих, аденозин-содержащих соединений и соединений, повышающих содержание аденозина, для уменьшения симптомов указанных заболеваний. Предпочтительным цитидин-содержащим соединением является CDP-холин (также упоминающийся как цитиколин или CDP-холина [натриевая соль]), предпочтительным аденозин-содержащим соединением является S-аденозилметионин (SAMe), а предпочтительным уридин-содержащим соединением является триацетилуридин.

Цитидин-содержащие, цитозин-содержащие, уридин-содержащие, креатин-содержащие, аденозин-содержащие соединения или соединения, повышающие содержание аденозина, можно вводить вместе с другими соединениями, которые участвуют в синтезе фосфолипидов мозга в качестве предшественников, например с жирными кислотами, липидами или лецитином.

Употребление табака или никотина или зависимость от этих веществ

Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что CDP-холин можно использовать для лечения табачной или никотиновой зависимости или употребления табака или никотина, и предположили, что подобным образом можно использовать и другие родственные соединения. Данные, приведенные на фиг.1, демонстрируют, что люди, которым вводят цитиколин, употребляют меньше табака (данные выражены в виде числа сигарет, выкуренных за день), чем люди, получающие плацебо.

Цитидин-содержащие и цитозин-содержащие соединения

Пригодные цитидин-содержащие или цитозин-содержащие соединения могут включать в себя любое соединение, содержащее один из следующих фрагментов: цитозин, цитидин, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP и dCTP. Предпочтительные цитидин-содержащие соединения включают в себя CDP-холин и цитидин-5'-дифосфохолина [натриевую соль]. Приведенный список цитидин-содержащих и цитозин-содержащих соединений предлагается для иллюстрации, а не для ограничения изобретения, а описанные выше соединения являются коммерчески доступными, например, от Sigma Chemical Company (St. Louis, MO).

CDP-холин является природным соединением, которое гидролизуется in vivo, распадаясь на компоненты цитидин и холин. CDP-холин синтезируют из цитидин-5'-трифосфата и фосфохолина с попутным образованием неорганического пирофосфата посредством обратимой реакции, которая катализируется ферментом CTP: фосфохолинцитидилтрансферазой (Weiss, Life Sciences 56:637-660, 1995). CDP-холин для перорального применения выпускают в виде продолговатых таблеток 500 мг. Каждая таблетка содержит 522,5 мг CDP-холина натрия, что эквивалентно 500 мг CDP-холина. Также выпускаются соответствующие таблетки плацебо. В качестве наполнителей таблетки с активным веществом и таблетки плацебо содержат тальк, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния, гидрированное касторовое масло, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и микрокристаллическую целлюлозу. Молекулярная структура CDP-холина [натриевой соли] приведена на фиг.2.

Другие композиции для лечения или подавления употребления табака или никотина, или зависимости от этих веществ могут содержать цитозин-содержащее или цитидин-содержащее соединение вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем, стабилизатором или наполнителем.

Аденозин-содержащие соединения и соединения, повышающие содержание аденозина

Для лечения также можно использовать аденозин-содержащие соединения или соединения, повышающие содержание аденозина. Пригодные аденозин-содержащие соединения или соединения, повышающие содержание аденозина, включают в себя, без ограничения, любое соединение, содержащее один из следующих компонентов: аденозин, ATP, ADP или AMP. Предпочтительным аденозин-содержащим соединением является S-аденозилметионин (SAMe).

Кроме того, известны соединения, которые способны повышать уровень аденозина посредством других механизмов. Например, потребление аденозина можно ингибировать с помощью ряда известных соединений, включающих в себя пропентофиллин (описанный в патенте США №5919789). Другим известным соединением, которое ингибирует потребление аденозина, является EHNA.

Другими соединениями, увеличивающими уровень аденозина в мозге, являются соединения, которые ингибируют ферменты, катализирующие распад аденозина (например, аденозиндеаминаза и аденозинкиназа). Кроме того, можно вводить соединения, которые содержат аденозин или предшественники аденозина, которые in vivo высвобождают аденозин.

Уридин-содержащие соединения

Для лечения можно использовать уридин и уридин-содержащие соединения, так как данные соединения могут превращаться в CTP, фактор ограничения скорости в биосинтезе PC (Wurtman et al., Biochemical Pharmacology 60:989-992, 2000). Пригодные уридин-содержащие соединения включают в себя, без ограничения, любое соединение, содержащее уридин, UTP, UDP или UMP. Предпочтительным уридин-содержащим соединением является триацетилуридин. Уридин и уридин-содержащие соединения и аналоги хорошо переносятся людьми.

Креатин-содержащие соединения

Для лечения можно использовать креатин и креатин-содержащие соединения, так как данные соединения могут увеличивать уровень ATP посредством увеличения уровня фосфолипидов в мозге. Известно, что креатин и креатин-содержащие соединения хорошо переносятся людьми в относительно высоких дозах.

Введение

Для получения подходящих составов или композиций, предназначенных для введения пациентам, используются традиционные фармацевтические методы. Предпочтительно пероральное введение, но может применяться и любой другой подходящий способ введения, например парентеральное, внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутричерепное, внутриглазничное, глазное, внутрижелудочковое, внутрисуставное, интраспинальное, интрацистернальное, внутрибрюшинное, интраназальное или аэрозольное введение. Терапевтические композиции могут находиться в виде жидких растворов или суспензий (например, для внутривенного введения); композиции для перорального введения могут находиться в виде жидкостей, таблеток или капсул; и композиции для интраназального введения могут находиться в виде порошков, назальных капель или аэрозолей.

Хорошо известные в данной области способы получения композиций описаны, например, в "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th ed.) ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippincott, Philadelphia, PA. Композиции для парентерального введения могут содержать, например, наполнители, стерильную воду, физиологический раствор, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, масла растительного происхождения или гидрированные нафталины.

При желании можно использовать системы с замедленным или с продолжительным высвобождением. Для контроля высвобождения соединений можно использовать биосовместимые, биодеградируемые лактидные полимеры, лактид/гликолидные сополимеры или полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры. Также можно использовать другие системы парентеральной доставки, которые включают в себя частицы сополимера этилена и винилацетата, осмотические насосы, имплантируемые инфузионные системы и липосомы. Композиции для ингаляции могут содержать наполнители, например лактозу, или они могут находиться в виде водных растворов, содержащих, например, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, гликохолат и дезоксихолат, или они могут представлять собой масляные растворы для введения в виде назальных капель или в виде геля.

Предпочтительно соединения по изобретению, такие как CDP-холин, вводят в дозе, составляющей, по меньшей мере, 500 мг, дважды в день путем перорального введения. Перорально вводимый CDP-холин является биодоступным, более 99% CDP-холина и/или его метаболитов абсорбируется и менее 1% выводится с фекалиями. После перорального или внутривенного введения CDP-холин быстро превращается в два основных циркулирующих метаболита, холин и цитидин. Основными путями экскреции являются легкие (12,9%) и моча (2,4%); остаток дозы (83,9%), видимо, метаболизируется и удерживается в тканях.

Как правило, соединения по изобретению, такие как CDP-холин, уридин, UTP, креатин или SAMe, вводят в дозе, соответствующей желаемому эффекту, обычно в виде стандартной лекарственной формы. Предпочтительно доза варьирует от 50 мг в день до 2000 мг в день. Точная дозировка соединения может зависеть, например, от возраста и массы реципиента, способа введения, а также от тяжести и природы симптомов, подлежащих лечению. В общем выбранная дозировка должна быть достаточной для лечения или подавления употребления табака или никотина, или зависимости от этих веществ, или одного или нескольких симптомов зависимости при отсутствии существенных токсических или нежелательных побочных эффектов. Как указано выше, при большинстве показаний предпочтительно пероральное введение.

Не было описано случаев передозировки CDP-холина. Токсичность CDP-холина в большой степени является самоограничивающейся, предклинические исследования показали, что прием внутрь больших количеств приводит к появлению обычных холинергических симптомов (слюноотделение, слезотечение, мочеиспускание, дефекация и рвота).

Сочетание с другими терапевтическими средствами

Цитидин-содержащие, цитозин-содержащие, уридин-содержащие, креатин-содержащие, аденозин-содержащие соединения и соединения, повышающие содержание аденозина, согласно изобретению можно вводить по отдельности, в сочетании друг с другом, или в сочетании с другими соединениями для лечения нарушений, связанных с наркотической зависимостью и токсикоманией, в том числе с соединениями, предназначенными для лечения или подавления употребления табака или никотина, или зависимости от этих веществ, или других сопутствующих физиологических или психологических состояний.

Соединения по изобретению можно вводить в сочетании с пониженными дозами используемых в настоящее время средств для лечения указанных нарушений, в том числе стимулянтов и антидепрессантов. Например, соединения по изобретению можно вводить в сочетании с фосфолипидами, например лецитином, или с предшественниками фосфолипидов мозга, например жирными кислотами или липидами, или они могут быть введены в качестве вспомогательного средства в дополнение к стандартному способу лечения нарушений, связанных с наркотической зависимостью и токсикоманией.

В конкретном примере соединение по изобретению может быть введено в сочетании с антидепрессантом, противосудорожным средством, успокаивающим средством, противоманиакальным средством, антипсихотическим средством, средством против навязчивого состояния, седативно-снотворным средством, стимулирующим средством или средством против гипертонии. Примеры указанных лекарственных средств включают, не ограничиваясь ими, седативные средства, альпразолам, гидрохлорид буспирона, хлордиазепоксид, гидрохлорид хлордиазепоксида, дикалий клоразепат, гидрохлорид десипрамина, диазепам, галазепам, гидрохлорид гидроксизина, памоат гидроксизина, лоразепам, мепробамат, оксазепам, празепам, малеат прохлорперазина, прохлорперазин, эдисилат прохлорперазина и малеат тримипрамина; противосудорожные средства амобарбитал, амобарбитал натрия, карбамазепин, хлордиазепоксид, гидрохлорид хлордиазепоксида, дикалия клоразепат, диазепам, дивалпроекс натрия, этосуксимид, этотоин, габапентин, ламотригин, сульфат магния, мефенитоин, мефобарбитал, метсуксимид, параметадион, пентобарбитал натрия, фенасемид, фенобарбитал, фенобарбитал натрия, фенсуксимид, фенитоин, фенитоин натрия, примидон, секобарбитал натрия, триметадион, вальпроевая кислота и клоназепам; антидепрессанты гидрохлорид амитриптилина, амоксапин, гидрохлорид бупропиона, гидрохлорид кломипрамина, гидрохлорид десипрамина, гидрохлорид доксепина, флуоксетин, флувоксамин, гидрохлорид имипрамина, памоат имипрамина, изокарбоксазид, ламотридин, гидрохлорид мапротолина, гидрохлорид нортриптилина, гидрохлорид пароксетина, сульфат фенелзина, гидрохлорид протриптилина, гидрохлорид сертралина, сульфат транилципромина, гидрохлорид тразодона, малеат тримипрамина и гидрохлорид венлафаксина; противоманиакальные средства карбонат лития и цитрат лития; средства против навязчивого состояния флувоксамин и гидрохлорид кломипрамина; антипсихотические средства, малеат ацетофеназина, гидрохлорид хлорпромазина, хлорпротиксен, гидрохлорид хлорпротиксена, клозапин, деканоат флуфеназина, энатрат флуфеназина, гидрохлорид флуфеназина, деканоат галоперидола, галоперидол, лактат галоперидола, карбонат лития, цитрат лития, гидрохлорид локсапина, сукцинат локсапина, безилат мезоридазина, гидрохлорид молиндона, перфеназин, пимозид, малеат прохлорперазина, прохлорперазин, эдизилат прохлорперазина, гидрохлорид промазина, рисперидон, тиоридазин, гидрохлорид тиоридазина, тиотиксен, гидрохлорид тиотиксена и гидрохлорид трифторперазина; седативно-снотворные средства, амобарбитал, амобарбитал натрия, апробарбитал, бутабарбитал, хлоральгидрат, хлордиазепоксид, гидрохлорид хлордиазепоксида, дикалий клоразепат, диазепам, дифенгидрамин, эстазолам, этхлорвинол, гидрохлорид флуразепама, глутетимид, гидрохлорид гидроксизина, памоат гидроксизина, лоразепам, гидрохлорид метотримепразина, гидрохлорид мидазолама, продаваемые без рецепта оксазепам, пентобарбитал натрия, фенобарбитал, фенобарбитал натрия, квазепам, секобарбитал натрия, темазепам, триазолам и тартрат золпидема; стимулирующие средства сульфат декстроамфетамина, гидрохлорид метамфетамина, гидрохлорид метилфенидата и пемолин; средство против гипертонии клонидин.

Другие варианты осуществления

Все публикации, патенты и патентные заявки, упоминаемые в настоящем описании, включены в настоящий документ в качестве ссылки таким же образом, как если бы было конкретно и индивидуально указано, что каждая отдельная публикация или патентная заявка включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Хотя настоящее изобретение описано в связи с его конкретными вариантами осуществления, следует понимать, что могут быть осуществлены другие модификации, и что настоящая заявка охватывает любые вариации, применения или видоизменения настоящего изобретения, соответствующие в целом принципам настоящего изобретения и включающие в себя такие отступления от настоящего описания, которые относятся к практике, известной или общепринятой в области, к которой относится изобретение, могут быть применены к существенным признакам, описанным ранее, и удовлетворяют объему прилагающейся формулы изобретения.

Другие варианты осуществления приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения или подавления табачной или никотиновой зависимости, или употребления табака или никотина. В предлагаемом способе осуществляют введение млекопитающему терапевтически эффективного количества CDP-холина. Предлагаемое изобретение позволяет расширить арсенал используемых средств. 5 з.п.ф-лы, 2 ил.

1. Способ лечения или подавления табачной или никотиновой зависимости, или употребления табака или никотина, причем указанный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества CDP-холин.2. Способ по п.1, где указанный CDP-холин вводят перорально.3. Способ по п.1, где указанное введение осуществляют в течение продолжительного периода времени.4. Способ по п.1, где указанным млекопитающим является человек.5. Способ по п.4, где указанным человеком является ребенок или подросток.6. Способ по п.4, где указанный человек является пожилым человеком.