УГЛЕРОДНЫЙ МЕЗОПОРИСТЫЙ ГЕМОСОРБЕНТ Российский патент 2008 года по МПК C01B31/08 A61K33/44 A61P39/00 

Настоящее изобретение относится к пористым нанодисперсным углеродным материалам, применяемым для гемосорбции.

Углеродные сорбенты являются веществами, способными удалять из крови, лимфы или плазмы токсические и балластные вещества методом гемосорбции, который является универсальным методом, позволяющим производить элиминацию любых веществ из жидких сред организма, особенно среднемолекулярных соединений (токсинов), играющих существенную роль в заболевании человека.

На стадии зарождения и развития гемосорбции применение активированных углей, содержащих большое количество скрытой пыли, обладающих способностью спекания в колонках, наличие большого количества минеральных веществ, зачастую являющихся токсинами, разрушение форменных элементов крови, чрезмерно высокая сорбирующая способность, приводящих к удалению из крови не только токсичных веществ, но и жизненно необходимых, затруднили развитие гемосорбции как заменителя гемодиализа и поставили задачу поиска углеродных сорбентов, свободных от вышеуказанных недостатков.

Известен гемосорбент ИГИ, получаемый переработкой каменных углей. Он характеризуется стабильной пористой структурой во всем объеме сферической гранулы. Его разновидности различаются как преимуществом микропор, так и вариантов с преобладанием переходных пор и макропор (Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция. М.: Медицина, 1985).

Недостатком углей типа ИГИ является сравнительно большая зольность и выделение в кровь ионов натрия, калия, кальция и др.

Известен пористый углеродный материал-гемосорбент СКН-1К, представляющий собой продукт карбонизации и последующей активации азотсодержащих полимерных смол (Николаев В.Г., Стрелко В.В. Гемосорбция на активированных углях. Киев: Наукова думка, 1979).

Недостатком этого гемосорбента является низкая механическая прочность, наличие острых граней на поверхности контакта с форменными элементами крови, наличие скрытой пыли, сравнительно невысокая доля мезопор, что в совокупности снижает его эффективность при удалении из крови низко- и среднемолекулярных токсинов, приводит к росту свободного гемоглобина, создает возможность проникновения пыли в жизненноважные органы организма.

Выпускаемые промышленностью активированные угли содержат углерод (93-96%), водород (0,5-2,0%), кислород (4,0%), а также в зависимости от способа получения и характера исходного сырья 2% и более различных примесей, в том числе потенциально токсичных. Все основные виды углеродных гемосорбентов, получаемых из ископаемого сырья и материалов органического происхождения - древесины, лигнина, фруктовых косточек, скорлупы орехов, торфа, сапропеля - содержат различные количества минеральных примесей в виде солей калия, кальция, натрия, магния, железа, алюминия, кремния и др. (Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция. М.: Медицина, 1985). В процессе приготовления углеродных гемосорбентов все эти вещества переходят в окисную форму и в небольших количествах могут переходить в кровь.

Применение в качестве связующих соединений лесохимических смол для придания сорбенту прочности приводит к возможности попадания части токсичных полимеров на поверхность карбонизованных гранул и в дальнейшем в кровь.

Новое направление синтеза углеродного гемосорбента из природного газа и газов переработки нефти, а также из нефтяных и каменноугольных смол основано на двухстадийном переходе углерода в нанодисперсные углеродные соединения в газовой фазе. На первой стадии в результате протекания реакций в газовой фазе при температуре 1250-1500°С происходит потеря водорода с образованием полициклических ароматических углеводородов с изменением соотношения Н/С от 0,5 до 0,125 и образованием молекул углеводородов от C₂₄H₁₂ до C₁₉₃H₈₄ и более с появлением нанодисперсных псевдосферических углеродных соединений размера от 0,85 до 67 нм (Frenklach М. Reaction mechanism of soot formation in flames // J. Phys. Chem. Chem/Phys., 2000, v.4, p.2027-2037). Эти соединения при гранулировании с применением связующего вещества образуют углеродный каркас сферической формы размером 0,5-1,2 мм с плотностью 0,2-0,4 г/см³. На второй стадии за счет реакции поверхностного разложения пропана, бутана и других углеводородов на поверхности частиц размером 0,85-67 нм при температуре 750-900°С образуется углерод-углеродный композит с насыпной плотностью 0,95-1,05 г/см³, который после реакции активации превращается в мезопористое углеродное вещество - углеродный гемосорбент класса ВНИИТУ в виде шлифованных гранул псевдосферической формы, состоящих из нанодисперсного углерод-углеродного материала в виде трехмерной матрицы, образованной изогнутыми слоями углерода толщиной 30-400 Å с радиусом кривизны 100-1600 Å, межплоскостным расстоянием слоев углерода 3,48-3,60 Å, который имеет плотность по гелию 1,80-2,08 г/см³.

Наиболее близким по существенным признакам к предлагаемому изобретению является гемосорбент на основе дисперсного углерода - продукта переработки нефти, каменного угля и природного газа - ВНИИТУ-1 (Технические условия ТУ 9398-002-71069834-2004 Гемосорбент углеродный в физиологическом растворе стерильный ВНИИТУ-1, прототип).

Гемосорбент ВНИИТУ-1 обладает высокой химической чистотой, высокой механической прочностью гранул, шлифованной поверхностью гранул и отсутствием пыли, что придает ему повышенную кровесовместимость и инертность по отношению к форменным элементам крови и обеспечивает хорошую динамику сорбционной очистки, преобладающим наличием мезопор и переходных пор, что обеспечивает высокую степень очистки крови от низко- и среднемолекулярных токсинов, имеет высокую стойкость к стерилизации, нетоксичен, апирогенен.

Физико-химические и медико-биологические характеристики ВНИИТУ-1

Суммарный объем пор, см³/г, не менее0,4Удельная поверхность по адсорбции ЦТАБ, м²/г65-125Удельная поверхность по адсорбции азота (БЭТ), м²/г300-400Йодное число, мг/г175-245Массовая доля золы, %, не более0,15Массовая доля общей серы, %, не более0,30Количество гранул диаметром (0,5-1,0 мм), %, не менее90Количество гранул диаметром менее 0,5 мм, %, не более10рН раствора хлорида натрия, равновесного с гемосорбентом6,0-7,8прочность гранул при истирании, %/мин, не более0,30

Воздействие на форменные элементы крови при подаче крови

80-120 мл/мин на 350 см³ сорбента

снижение числа лейкоцитов, %, не более10снижение числа тромбоцитов, %, не более15прирост свободного гемоглобина, %, не более6

Гемосорбент ВНИИТУ-1 эффективен в качестве средства детоксикации крови организма:

- при острых отравлениях (промышленными и бытовыми ядами, лекарственными препаратами, грибными токсинами, ФОС);

- инфекционных заболеваниях (менингококковая инфекция, вирусный гепатит, туберкулез);

- при эндотоксикозах (перитонит, сепсис, ожоговая болезнь и др.);

- заболеваниях печени и почек (острая печеночно-почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, почечная и печеночная кома и рекома, билиарный и портальный цирроз печени);

- аутоиммунных и кожных заболеваниях (псориаз, красная волчанка, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, аллергозы);

- психоневрологических заболеваниях (алкоголизм, шизофрения, наркомания, эпилепсия).

Гемосорбент ВНИИТУ-1 получил широкое распространение в Российской Федерации и странах СНГ с высокой оценкой качества, удостоен Золотой медали Первого международного салона инноваций и инвестиций в феврале 2001 г., Москва, ВВЦ (рекламный проспект ВНИИТУ-1 Института проблем переработки углеводородов СО РАН, 2006 год).

Недостатком ВНИИТУ-1 является малая доля гранул с размером менее 0,5 мм, что обусловливает недостаточную скорость адсорбции различного вида токсинов, а также наличие остатков минеральных примесей - 0,15%.

Целью данного изобретения является создание модификации гемосорбента ВНИИТУ-1 - ВНИИТУ-1М, который при сохранении всех преимуществ ВНИИТУ-1 обеспечивает наличие дополнительных свойств, усиливающих его сорбционную активность к токсинам для различных особых случаев в клинической практике и практически полностью исключает проникновение в кровь минеральных примесей из-за снижения их содержания в гемосорбенте ниже 0,08%.

Предлагаемый углеродный мезопористый гемосорбент ВНИИТУ-1М - это шлифованные гранулы псевдосферической формы, состоящие из нанодисперсного углерод-углеродного материала в форме трехмерной матрицы, образованной изогнутыми слоями углерода толщиной 30-400 Å с радиусом кривизны 100-1600 Å, межплоскостным расстоянием слоев углерода 3,48-3,60 Å, который содержит не менее 99,5% углерода и не более 0,08% золы, имеет плотность по гелию 1,80-2,08 г/см³, йодное число 175-245 мг/г, удельную поверхность по БЭТ 300-400 м²/г, прочность гранул при истирании не более 0,30%/мин, суммарный объем пор не менее 0,4 см³/г, средний диаметр мезопор 4,0-20,0 нм, гранулы размером 0,3-1,0 мм, причем количество гранул размером 0,3-0,5 мм составляет 11-45%.

Отличительными признаками предлагаемого углеродного мезопористого гемосорбента являются содержание гранул размером 0,3-1,0 мм, причем количество гранул размером 0,3-0,5 мм составляет 11-45%, а содержание золы составляет не более 0,08%.

Предлагаемая совокупность существенных признаков изобретения позволяет обеспечить большую степень извлечения из крови различного рода токсинов и практически полностью исключает проникновение в кровь минеральных веществ, зачастую являющимися токсинами.

Общее увеличение доли фракции 0,3-0,5 мм по сравнению с прототипом приводит к повышению скорости реагирования крови с поверхностью гемосорбента и обеспечивает большую степень извлечения токсинов низкой, средней и высокой молекулярной массы. Это происходит вследствие двух причин: с одной стороны, увеличение доли фракции гранул размером 0,3-0,5 мм приводит к уменьшению среднего диаметра гранул сорбента и увеличению контакта внешнего поверхностного слоя сорбента с кровью в 1,5-2 раза при одной и той же массе углеродного сорбента в колонке, а с другой стороны - наличие большого количества мезопор и переходных пор является определяющей стадией суммарного процесса диффузии реагирующего вещества крови к поверхности пор, поскольку процесс протекает в области внутренней диффузии. Совокупность этих факторов увеличивает общую скорость процесса реагирования крови с поверхностью углерода и с ускорением сорбции токсинов малой, средней и высокой молекулярной массы.

Снижение доли фракции 0,3-0,5 ниже 11% уменьшает эффект адсорбции токсинов, а увеличение свыше 45% ограничивается опасностью появления спекания сорбента в колонке.

Снижение содержания золы по сравнению с прототипом обеспечивается использованием в качестве связующего в процессе грануляции чистого сахара с содержанием минеральных примесей 0,05% взамен ранее применяемой мелассы с содержанием минеральных примесей до 2,0%. Использование этого приема обеспечивает снижение содержания золы до уровня не более 0,08%, что практически полностью исключает попадание в кровь потенциально токсичных веществ.

Физико-химические характеристики, а также показатели структуры и свойств поверхности предлагаемого гемосорбента определялись стандартными методами: межплоскостное расстояние - рентгеновским дифрактометром ДРОН-3, плотность по гелию - газовым пикнометром по гелию, содержание углерода и золы - ГОСТ 2408.1-95, ГОСТ 25699.8-90, йодное число - ГОСТ 25699.3-90.

Изменение активности сорбции оценивалось на образцах, синтезированных в одних и тех же условиях варьированием фракционного состава с использованием стандартных сит по степени изменения удельной внешней поверхности по ЦТАБ (цетилтриметиламмония бромида), м²/г - ГОСТ 25699.2-90, и изменении величины суммарного объема пор по воде, см³/г - ГОСТ 17219-71.

Пример 1. Получение гемосорбента включает следующие стадии:

1. Получение термоокислительным пиролизом при температуре 1400°С нанодисперсного углерода со средним диаметром частиц 64 нм, который гранулированием с применением связующего вещества образовал гранулы в виде углеродного каркаса сферической формы размером 0,3-1,2 мм с плотностью 0,2-0,4 г/см³.

2. Пиролитическое уплотнение слоя гранулированного углерода - получение на поверхности частиц, образующих гранулы, при температуре 750-900°С за счет реакции разложения пропана и бутана углерод-углеродного композита с насыпной плотностью 0,95-1,05 г/см³.

3. Активация в среде водяного пара при 800°С (Патент РФ 2275237, 27.04.06, «Способ получения пористого углерод-углеродного материала для производства гемо- и энтеросорбента»).

4. Фракционирование и гидромеханическая обработка гранул (Патент РФ 2211727, 10.09.03, «Способ обработки гранул углеродного материала для гемо- и энтеросорбции и реактор для его осуществления»).

В качестве связующего вещества при гранулировании использовался водный раствор мелассы с содержанием до двух процентов минеральных примесей.

Получен гемосорбент ВНИИТУ-1 (прототип) фракционного состава: количество гранул 0,5-1,0 мм - 90%, количество гранул менее 0,5 мм - 10%. Измерение поверхности по адсорбции ЦТАБ составило 95 м²/г, суммарный объем пор 0,40 см³/г, содержание золы 0,15%.

Пример 2. В условиях опыта 1 осуществлено варьирование фракционного состава с использованием сит. Выделена фракция, состоящая из гранул размером 0,3-1,0 мм, причем количество гранул 0,5-1,0 мм - 55%, количество гранул 0,3-0,5 мм - 45%. Измерение поверхности по адсорбции ЦТАБ составило 185 м²/г, суммарный объем пор 0,48 см³/г, содержание золы 0,15%.

Пример 3. В условиях опыта 2 произведена замена связующего при образовании гранул нанодисперсного углерода с водного раствора мелассы с содержанием минеральной примеси до двух процентов на водный раствор сахара с содержанием минеральных примесей до 0,05%. Полученное вещество - углеродный гемосорбент ВНИИТУ-1М - состоит из гранул размером 0,3-1,0 мм, причем количество гранул 0,5-1,0 мм - 55%, количество гранул 0,3-0,5 мм - 45%. Измерение поверхности по адсорбции ЦТАБ составило 185 м²/г, суммарный объем пор 0,48 см³/г, содержание золы 0,08%.

В таблице представлены данные примеров по характеристикам предлагаемого гемосорбента, а на фиг.1 и 2 приведены внешняя поверхность шлифованных гранул и сканирующее изображение структуры поверхности в электронном микроскопе ВНИИТУ-1 и ВНИИТУ-1M.

ТаблицаПримерсодержание гранул 0,3-0,5 мм, %содержание гранул 0,5-1,0 мм, %СвязующееУд. поверхн адсорбции ЦТАБ, м²/гсуммарный объем пор, см³/гсодержание золы11090Водный раствор мелассы950,400,1524555Водный раствор мелассы1850.480,1534555Водный раствор сахара1850,480,08

Полученный углеродный мезопористый гемосорбент при сохранении всех преимуществ гемосорбента ВНИИТУ-1 обеспечивает наличие дополнительных свойств, усиливающих его сорбционную активность к токсинам для различных особых случаев в клинической практике, и практически полностью исключает проникновение в кровь минеральных примесей из-за снижения их содержания в гемосорбенте ниже 0,08%.

Настоящее изобретение относится к пористым нанодисперсным углеродным материалам, применяемым для гемосорбции. Предложен углеродный мезопористый гемосорбент в виде шлифованных гранул псевдосферической формы, состоящих из нанодисперсного углерод-углеродного материала в форме трехмерной матрицы, образованной изогнутыми слоями углерода толщиной 30-400 Å с радиусом кривизны 100-1600 Å, межплоскостным расстоянием слоев углерода 3,48-3,60 Å, который содержит не менее 99,5% углерода, и имеет плотность по гелию 1,80-2,08 г/см³, йодное число 175-245 мг/г, удельную поверхность по БЭТ 300-400 м²/г, прочность гранул при истирании не более 0,30%/мин, суммарный объем пор не менее 0,4 см³/г, средний диаметр мезопор 4,0-20,0 нм, отличающийся тем, что гемосорбент содержит гранулы размером 0,3-1,0 мм, причем количество гранул размером 0,3-0,5 мм составляет 11-45%, а содержание золы составляет не более 0,08%. Гемосорбент обладает высокой химической чистотой, высокой механической прочностью гранул, шлифованной поверхностью гранул и отсутствием пыли, что придает ему повышенную кровесовместимость и инертность по отношению к форменным элементам крови и обеспечивает хорошую динамику сорбционной очистки, а преобладающие наличие мезопор и переходных пор обеспечивает высокую степень очистки крови от низко- и среднемолекулярных токсинов. Гемосорбент имеет высокую стойкость к стерилизации, нетоксичен, апирогенен. 1 табл., 2 ил.

Углеродный мезопористый гемосорбент в виде шлифованных гранул псевдосферической формы, состоящих из нанодисперсного углерод-углеродного материала в форме трехмерной матрицы, образованной изогнутыми слоями углерода толщиной 30-400 Å с радиусом кривизны 100-1600 Å, межплоскостным расстоянием слоев углерода 3,48-3,60 Å, который содержит не менее 99,5% углерода, и имеет плотность по гелию 1,80-2,08 г/см³, йодное число 175-245 мг/г, удельную поверхность по БЭТ 300-400 м²/г, прочность гранул при истирании не более 0,30%/мин, суммарный объем пор не менее 0,4 см³/г, средний диаметр мезопор 4,0-20,0 нм, отличающийся тем, что гемосорбент содержит гранулы размером 0,3-1,0 мм, причем количество гранул размером 0,3-0,5 мм составляет 11-45%, а содержание золы составляет не более 0,08%.