РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ Российский патент 2008 года по МПК A61K51/04 A61K49/00 A61K101/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к радиофармацевтическим препаратам (РФП), и может быть использовано как диагностическое средство заболеваний пищеварительной системы (печени), таких как гепатит, гепатозы, цирроз печени, фиброз печени, по анализу выдыхаемого воздуха. Препарат предназначен для перорального введения.

Сущность этого диагностического средства как тест-дыхания заключается в следующем: твердая желатиновая капсула, содержащая фенилаланин (C₆H₅-CH₂-CH-NH₂-C¹⁴OOH), меченный радионуклидом углерод-14 в положении 1, проглатывается пациентом. Активность одной капсулы РФП 37 кБк. В печени пациента от фенилаланина отщепляется двуокись углерода (CO₂), меченная радионуклидом углерод-14, которая через печень всасывается в кровь и проявляется в выдыхаемом воздухе пациента.

По истечении 10 минут после проглатывания капсулы порция выдыхаемого воздуха пропускается через специальную жидкость для поглощения меченого CO₂. Раствор с абсорбированным CO₂ исследуется на жидкостном сцинтилляционном бета-счетчике.

По количественным показателям теста определяют в печени пациента наличие заболеваний. Превышение уровня ¹⁴C над контрольной величиной свидетельствует о наличии патологического процесса.

Радионуклид ¹⁴C является бета-излучателем с периодом полураспада T_1/2=5730 лет с энергией бета-частиц Е_макс-157 кэВ, Е_ср=49 кэВ.

Известен состав, содержащий водный раствор фенилаланина, меченный стабильным изотопом углерода-13 (патент США №5386832, дата публикации 07.02.1995), предназначенный для диагностики заболеваний печени.

Состав, описанный в патенте, следующий:

Углерод-13100 мг фенилаланинаВода50 мл

Сущность способа получения данного состава заключается в следующем: 100 мг фенилаланина, меченного стабильным изотопом углерод-13 в положении 1, растворяют в 50 мл воды.

Полученный таким образом водный раствор выпивается пациентом.

Выдыхаемый воздух пациента анализируется на масс-спектрометре, измеряется соотношение углерода-13-СО₂ к углероду-12-CO₂, определяется процент окисления фенилаланина и сравнивается со стандартным значением.

Недостатками состава являются:

1. Высокая стоимость препарата со стабильным изотопом углерод-13.

2. Производство углерода-13 с обогащением выше 90% в России имеет малые мощности.

3. Сложная методика количественного определения углерода-13 в выдыхаемом воздухе пациента.

4. Дорогая измерительная аппаратура, масс-спектрометр стоит ˜ 30-75 тысяч американских долларов, необходимость высококвалифицированного инженерного персонала для обслуживания аппаратуры.

5. Соприкосновение полости рта пациента с вредным исходным химическим компонентом - фенилаланином.

Известна также радиофармацевтическая композиция для диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности желудка и двенадцатиперстной кишки (патент РФ №2209625, оп. 10.08.2003), включающая носитель углерода-14 - водный раствор мочевины, меченной радионуклидом углерод-14, и твердый инертный носитель - безводный натрий фосфорнокислый пиро, заключенный в твердую желатиновую капсулу номер 4, причем твердый инертный носитель каждой капсулы содержит 196-204 мг безводного натрия фосфорнокислого пиро.

Препарат предназначен для перорального введения.

Сущность этого диагностического средства как тест-дыхания заключается в следующем. Капсула, содержащая мочевину, меченную радионуклидом углерод-14, проглатывается пациентом. В желудке пациента при наличии язвенной болезни присутствует Helicobacter pylori (Hp), при наличии которой мочевина расщепляется на двуокись углерода, CO₂ и аммиак, NH₃, которые всасываются в кровь и проявляются в выдыхаемом воздухе пациента. По истечении 10 мин после пропитывания капсул порция выдыхаемого воздуха собирается в баллон, пропускается через специальную жидкость для поглощения меченого CO₂. Раствор с абсорбированным CO₂ исследуется на жидкостном сцинтилляционном счетчике.

По количественным показателям теста определяют наличие Hp в желудке пациента при различных заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки. Превышение уровня ¹⁴С над контрольной величиной свидетельствует о наличии патологического процесса. Но данная радиофармацевтическая композиция не предназначена для диагностики заболеваний печени.

Задачей, на решение которой направлено изобретение, является создание радиофармацевтической композиции (РФК) для диагностики заболеваний пищеварительной системы, а именно печени, при

- упрощении технологии получения РФК, используя современную лекарственную форму - твердые желатиновые капсулы, что также устраняет вредное химическое воздействие фенилаланина на пациентов,

- уменьшении стоимости препарата, за счет уменьшения стоимости измерительной аппаратуры (от 2-х до 5) тысяч американских долларов и упрощения диагностики, что дает возможность проведения скрининговых исследований населения.

Для этого предложена радиофармацевтическая композиция (РФК) для диагностики заболеваний пищеварительной системы, в частности печени, включающая заключенные в твердую желатиновую капсулу номер 4 носитель радионуклида углерод-14 и твердый инертный носитель - безводный натрий фосфорнокислый пиро в количестве 196-204 мг в каждой капсуле, при этом в качестве носителя радионуклида углерод-14 она содержит водный раствор фенилаланина.

При этом РФК содержит водный раствор фенилаланина, меченный радионуклидом углерод-14, с концентрацией 0,00123-0,0074 МБк/мкл.

Кроме того, на твердый безводный инертный носитель каждой капсулы диспергируют от 5 до 30 мкл водного раствора фенилаланина, меченного радионуклидом углерод-14 заданной концентрации.

При этом РФК включает фенилаланин, меченный радионуклидом углерод-14, с активностью 31,45-42,55 кБк.

Доза облучения, полученная при тесте с фенилаланином, ¹⁴C, равна дозе получаемой при пребывании в течение суток в нормальных условиях естественного фона.

Эквивалентная доза облучения при единичном использовании теста (37 кБк) приблизительно равна 0,3 мбэр, что значительно ниже порога, установленного Комиссией по Ядерной Безопасности.

Способ получения состава РФП, содержащего меченный фенилаланин с радионуклидом углерод-14, заключается в следующем:

в ячейки гнезд одного из устройств одним из известных способов загружается заданное количество твердых желатиновых капсул размером №4. Капсулы ориентированы в гнездах устройства крышечками вверх. Одним из известных способов с корпусов капсул снимают крышечки, закрытые на «транспортный» замок, открывая доступ внутрь корпуса капсул, при помощи одного из известных устройств, одним из известных способов загружают в корпус каждой капсулы заданное количество безводного натрия фосфорнокислого пиро. На поверхность безводного натрия фосфорнокислого пиро одним из известных способов диспергируют водный раствор фенилаланина заданной концентрации, меченного радионуклидом углерод-14. Натрия пирофосфат безводный используется для поглощения воды при диспергировании в желатиновую капсулу водного раствора фенилаланина с углеродом-14, тем самым препятствуя разрушению желатиновой капсулы во время дозировки. Одним из известных способов закрывают корпуса желатиновых капсул колпачками и запирают их на «замок». Готовый РФП «Феналанкапс ¹⁴C» фасуют во флаконы для лекарственных средств или блистерную упаковку.

Активность одной капсулы 37 кБк.

После приема желатиновой капсулы, содержащей РФП, тест по анализу выдыхаемого воздуха считается положительным, если радиоактивность пробы менее 50 распадов в минуту (р/мин, DPM), отрицательным, если радиоактивность пробы более 200 р/мин. Результат свыше 50 до 200 считается неопределенным и требует при необходимости повторного исследования.

Предельные значения концентраций компонентов, установленные на основании экспериментальных данных, полученных при анализе ряда образцов препарата, представлены ниже.

Примеры.

Пример 1.

В одно из известных устройств, содержащих 10 гнезд под капсулы, одним из известных способов загружают 10 пустых желатиновых капсул размером №4 и снимают с корпуса капсул крышечки, закрытые на транспортный «замок». На электронных весах взвешивают по 200 мг ± 2% инертного носителя безводного натрия фосфорнокислого пиро и одним из известных способов загружают его в каждую твердую желатиновую капсулу. Одним из известных способов при помощи автоматической пипетки дозируют (диспергируют) на поверхность инертного носителя каждой капсулы по 5 мкл водного раствора фенилаланина с углеродом-14 с концентрацией 0,0074 МБк/мкл. Одним из известных способов закрывают корпуса капсул колпачками и запирают на «замок». При помощи сцинтилляционного счетчика определяют активность капсул, которая должна быть не менее 37 кБк.

Отклонение значений активности углерода-14 в контрольной капсуле от номинала не превышает ±15%. Капсулы с РФП направляют на упаковку в блистеры.

Пациент П-ов, в возрасте 40 лет, весом 62 кг, принял одну капсулу РФП «Фенилаланкапс, ¹⁴C» активностью 37 кБк. Дыхательный тест на бета-сцинтилляционном счетчике показал 5 расп./мин, что свидетельствует о наличии у пациента П-ва заболевания печени. Анализ крови на AST, ALT, билирубин, протромбин, альбумин подтвердил у пациента гепатит А, В.

Пример 2.

В одно из известных устройств, содержащих 20 гнезд под капсулы, одним из известных способов загружают 20 пустых желатиновых капсул размером №4 и снимают с корпуса капсул крышечки, закрытые на транспортный «замок». На электронных весах взвешивают по 200 мг ± 2% инертного носителя безводного натрия фосфорнокислого пиро и одним из известных способов загружают его в каждую твердую желатиновую капсулу. Одним из известных способов при помощи автоматической пипетки дозируют (диспергируют) на поверхность инертного носителя каждой капсулы по 10 мкл водного раствора фенилаланина с углеродом-14 с концентрацией 0,00369 МБк/мкл. Одним из известных способов закрывают корпуса капсул колпачками и запирают на «замок». При помощи бета-сцинтилляционного счетчика определяют активность капсул, которая должна быть не менее 37 кБк.

Отклонение значений активности углерода-14 в контрольной капсуле от номинала не превышает ±15%. Капсулы с РФП направляют на упаковку в блистеры.

Пациентка См-ва, в возрасте 55 лет, весом 58 кг, приняла 1 капсулу РФП «Феналанкапс, ¹⁴C» активностью 37 кБк. Дыхательный тест на бета-сцинтилляционном счетчике показал 4,6 расп./мин, что свидетельствует о наличии у пациентки См-вой заболевания печени. Анализ крови на AST, ALT, билирубин, протромбин, альбумин подтвердил у пациентки гепатит С.

Пример 3.

В один из известных устройств, содержащих 50 гнезд под капсулы, одним из известных способов загружают 50 пустых желатиновых капсул размером №4 и снимают с корпуса капсул крышечки, закрытые на транспортный «замок». На электронных весах взвешивают по 200 мг ± 2% инертного носителя безводного натрия фосфорнокислого пиро и одним из известных способов загружают его в каждую твердую желатиновую капсулу. Одним из известных способов при помощи автоматической пипетки дозируют (диспергируют) на поверхность инертного носителя каждой капсулы по 20 мкл водного раствора фенилаланина с углеродом -14 с концентрацией 0,001845 МБк/мкл. Одним из известных способов закрывают корпуса капсул колпачками и запирают на «замок». При помощи бета-сцинтилляционного счетчика определяют активность капсул, которая должна быть не менее 37 кБк.

Отклонение значений активности углерода-14 в контрольной капсуле от номинала не превышает ±15%. Капсулы с РФП направляют на упаковку во флаконы для лекарственных средств.

Пациент С-ов, в возрасте 60 лет, весом 55 кг, принял 1 капсулу РФП «Феналанкапс, ¹⁴C» активностью 37 кБк. Дыхательный тест на бета-сцинтилляционном счетчике показал 8 расп./мин, что свидетельствует о наличии у пациента заболевания печени. Анализ крови на AST, ALT, билирубин, протромбин, альбумин подтвердил у пациента алкогольный цирроз печени.

Пример 4.

В одно из известных устройств, содержащих 100 гнезд под капсулы, одним из известных способов загружают 100 пустых желатиновых капсул размером №4 и снимают с корпуса капсул крышечки, закрытые на «транспортный» замок. На электронных весах взвешивают по 200 мг ± 2% инертного носителя безводного натрия фосфорнокислого пиро и одним из известных способов загружают его в твердую желатиновую капсулу. Одним из известных способов при помощи автоматической пипетки дозируют (диспергируют) на поверхность инертного носителя каждой капсулы по 30 мкл водного раствора фенилаланина с углеродом-14 с концентрацией 0,00123 МБк/мкл. Одним из известных способов закрывают корпуса капсул колпачками и запирают на «замок». При помощи сцинтилляционного счетчика определяют активность капсул, которая должна быть не менее 37 кБк. Отклонение значений активности углерода-14 в контрольной капсуле от номинала не превышает ±15%. Капсулы с РФП направляют на упаковку во флаконы для лекарственных средств.

Пациентка Ку-ва, в возрасте 48 лет, весом 49 кг приняла 1 капсулу РФП «Феналанкапс, ¹⁴C» активностью 37 кБк. Дыхательный тест на бета-сцинтилляционном счетчике показал 50 расп./мин, что свидетельствует о наличии у пациентки заболевания печени. Анализ крови на AST, ALT, билирубин, протромбин, альбумин подтвердил у пациентки алкогольный цирроз печени.

Пример 5.

В одно из известных устройств, содержащих 100 гнезд под капсулы, одним из известных способов загружают 100 пустых желатиновых капсул размером №4 и снимают с корпуса капсул крышечки, закрытые на «транспортный» замок. На электронных весах, взвешивают по 200 мг ± 2% инертного носителя безводного натрия фосфорнокислого пиро и одним из известных способов загружают его в твердую желатиновую капсулу. Одним из известных способов при помощи автоматической пипетки дозируют (диспергируют) на поверхность инертного носителя каждой капсулы по 30 мкл водного раствора фенилаланина с углеродом-14 с концентрацией 0,00123 МБк/мкл. Одним из известных способов закрывают корпуса капсул колпачками и запирают на «замок». При помощи сцинтилляционного счетчика определяют активность капсул, которая должна быть не менее 37 кБк. Отклонение значений активности углерода-14 в контрольной капсуле от номинала не превышает ±15%. Капсулы с РФП направляют на упаковку во флаконы для лекарственных средств.

Пациентка Т-ко, в возрасте 52 лет, весом 52 кг приняла 1 капсулу РФП» «Феналанкапс, ¹⁴C» активностью 37 кБк. Дыхательный тест на бета-сцинтилляционном счетчике показал 60 расп./мин, что свидетельствует об отсутствии у пациентки заболевания печени.

Пример 6.

В одно из известных устройств, содержащих 25 гнезд под капсулы, одним из известных способов загружают 25 пустых желатиновых капсул размером №4 и снимают с корпуса капсул крышечки, закрытые на «транспортный» замок. На электронных весах взвешивают по 200 мг ± 2% инертного носителя безводного натрия фосфорнокислого пиро и одним из известных способов загружают его в каждую твердую желатиновую капсулу. Одним из известных способов при помощи автоматической пипетки дозируют (диспергируют) на поверхность инертного носителя каждой капсулы по 50 мкл водного раствора фенилаланина с углеродом-14 с концентрацией 0,000738 МБк/мкл. Экспериментально установлено, что при дозировании водного раствора фенилаланина, меченного радионуклидом углерод-14, на твердый инертный носитель (натрий фосфорнокислый пиро) при соотношении ≥0,25 мкл на 1 мг водный раствор мочевины не успевает впитываться инертным носителем, происходит деформирование капсулы.

При диспергировании 50 мкл водного раствора фенилаланина на 200 мг инертного носителя происходит разрушение шейки желатиновой капсулы, капсула размягчается, не запирается на «замок», капсула деформируется и бракуется.

Лабораторные (доклинические) испытания препарата проведены в Кардиологическом научно-производственном комплексе. Было испытано 7 партий РФП с фенилаланином, меченным радионуклидом углерод-14 в капсулах на инертном носителе (натрий пирофосфорнокислый) «Феналанкапс, ¹⁴C».

Лабораторные испытания показали безвредность и функциональную пригодность РФП «Феналанкапс, ¹⁴C».

Растворимость капсулы при 37°C в дистиллированной воде не более 20 минут.

Изобретение относится к области медицины, а именно к радиофармацевтическим препаратам (РФП), и может быть использовано как диагностическое средство заболеваний пищеварительной системы (печени), таких как гепатит, гепатозы, цирроз печени, фиброз печени, по анализу выдыхаемого воздуха. Изобретение касается радиофармацевтической композиции (РФК), включающей носитель радионуклида углерод-14 и твердый инертный носитель - безводный натрий фосфорнокислый пиро, заключенные в твердую желатиновую капсулу номер 4, при этом в качестве носителя радионуклида углерод-14 выбран водный раствор фенилаланина. РФК содержит водный раствор фенилаланина, меченный радионуклидом углерод-14, с концентрацией 0,00123-0,0074 МБк/мкл с активностью 31,45-42,55 кБк. Заявленная композиция является простой и дешевой в изготовлении и применении, исключает вредное воздействие носителя радиоизотопа на ротовую полость пациента, обеспечивает высокую точность и отвечает современным требованиям по безопасности. 1 з.п. ф-лы.

1. Радиофармацевтическая композиция (РФК) для диагностики заболеваний печени, включающая заключенные в твердую желатиновую капсулу номер 4 носитель радионуклида углерод-14 - водный раствор фенилаланина с концентрацией радионуклида углерода-14 0,00123-0,0074 МБк/мкл и активностью 31,45-42,55 кБк и твердый инертный носитель - безводный натрий фосфорнокислый пиро в количестве 196-204 мг в каждой капсуле.2. Радиофармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что на твердый безводный инертный носитель каждой капсулы диспергируют от 5 до 30 мкл водного раствора фенилаланина, меченного радионуклидом углерод-14 заданной концентрации и активности.