Настоящее изобретение относится к содержащим действующее вещество медицинским пластырям, в частности чрескожным терапевтическим системам, состоящим из однослойной или многослойной матрицы, содержащей действующее вещество, и защитного слоя, соединенного с матрицей, при этом улучшено зрительное восприятие таких содержащих действующее вещество пластырей в процессе их применения на кожном покрове.
Изобретение также относится к способам, позволяющим получать такие содержащие действующее вещество пластыри.
Многие действующие вещества или вспомогательные вещества, применимые для изготовления содержащих действующее вещество пластырей или чрескожных терапевтических систем, отличаются тем, что меняют цвет, например желтеют. Такие нежелательные изменения также могут происходить в процессе применения. В частности, известно, что никотиновые пластыри постепенно желтеют.
Причиной упомянутых изменений в большинстве случаев являются процессы окислительного расщепления, которые происходят в результате контакта с кислородом воздуха и влагой, в особенности, в процессе хранения содержащего действующее вещество пластыря либо в процессе его нахождения на коже, и усиливаются под действием света. Особо подверженными таким процессам являются действующие фармакологические вещества, ингибиторы окисления, различные усиливающие агенты (т.е. вещества, способствующие чрескожному всасыванию действующего вещества или ускоряющие такое всасывание), а также нестойкие к окислению компоненты склеивающего при надавливании клеящего вещества, которое присутствует в содержащем действующее вещество пластыре, такого как, например, клей на основе смолы.
Расщепление действующего вещества необязательно достигает такой степени, что это влияет на фармакологические свойства изделий, в частности, если образующиеся продукты расщепления составляют лишь доли процента от массы исходной композиции и если такие продукты расщепления являются приемлемыми с точки зрения их токсичности.
Таким образом, изменение цвета часто портит внешний вид изделия, в то время как его фармакологические свойства остаются незатронутыми. Часто пользователи или пациенты, в особенности, если речь идет о лекарственных средствах, увязывают такие неблагоприятные изменения внешнего вида содержащих действующее вещество пластырей с их дефектностью или порчей, что создает у таких пациентов ощущение неуверенности.
В результате изменения цвета он часто меняется на желтый, коричневый или красный, что является типичным для химического расщепления. Даже незначительные изменения цвета могут быть интерпретированы пользователями или пациентами как показатель потери лекарственным веществом его свойств.
Проблема изменения цвета, в особенности, актуальна, когда изделие непосредственно после его изготовления первоначально воспринимается бесцветным или белым, а упомянутое изменение цвета происходит лишь спустя некоторое время в процессе хранения или применения пластыря на коже. Пользователи расценивают данную ситуацию даже как еще более угрожающую и потенциально опасную, чем в случае, когда изменение цвета наблюдалось с самого начала и за время хранения стало лишь более заметным.
Что касается содержащих действующее вещество медицинских пластырей, прозрачные и бесцветные пластыри являются идеальными с косметической точки зрения, поскольку сам пользователь или окружающие воспринимают их как незаметные на коже. Пользователи медицинских пластырей обычно предпочитают пластыри, обладающие таким свойством быть незаметным, поскольку при этом уменьшается вероятность того, что окружающие поймут, что пользователь нуждается в лечении, и возможно узнают о его заболевании.
Если по косметическим соображениям прозрачный содержащий действующее вещество пластырь неприменим, например, поскольку его ингредиенты окрашены или поскольку в процессе хранения происходит изменение цвета, пластырь может быть снабжен непрозрачным защитным слоем. В процессе применения окрашенные ингредиенты или изменение цвета не будет заметно благодаря такому защитному слою.
В последнем случае тем не менее пластыри или чрескожные терапевтические системы, снабженные непрозрачным защитным слоем, гораздо более заметны в месте их применения, иными словами, на коже пользователя, чем прозрачные или бесцветные пластыри. Из техники известен часто применяемый способ, который заключается в том, что непрозрачный защитный слой покрывают лаком телесного цвета. Тем не менее это создает дополнительную проблему, поскольку, как показывает практика, чрезвычайно трудно найти телесный оттенок, который в равной мере подходил бы большому числу пользователей с различными оттенками кожного покрова и был бы приемлем с косметической точки зрения. С учетом всех оттенков кожного покрова населения земли совершенно невозможно создать универсальный непрозрачный оттенок, применимый в качестве оттенка для непрозрачного защитного слоя. Верно, что данную проблему можно было бы решить при помощи одинаковых содержащих действующее вещество пластырей, отличающихся различно окрашенными защитными слоями под цвет различных оттенков кожного покрова населения земли, но такое решение неприемлемо из-за сложностей материально-технического обеспечения производства и распространения и, в конечном итоге, по соображениям затрат.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание содержащих действующее вещество пластырей, которые, несмотря на уже присутствующее или происходящее со временем окрашивание, создают ощущение незаметности, в особенности, в процессе их применения. Задачей является найти предпочтительно универсальное решение применительно к самым разнообразным оттенкам кожного покрова населения земли.
Дополнительной задачей настоящего изобретения является создание способов получения таких содержащих действующее вещество пластырей.
Решение названных задач обеспечивается за счет содержащих действующее вещество медицинских пластырей по п.1 и способов их изготовления по п.13, а также вариантов осуществления, описанных в зависимых пунктах.
Таким образом, в содержащих действующее вещество медицинских пластырях, описанных во вводной части п.1, упомянутые недостатки не ощутимы или ощутимы лишь в незначительной мере при условии, что содержащий действующее вещество пластырь является прозрачным или по меньшей мере полупрозрачным и помещенный на кожу пластырь обеспечивает на участке кожного покрова под пластырем интенсивность светлоты L1 не менее 50% и не более 200% интенсивности светлоты L2, которая соответствует интенсивности светлоты окружающей пластырь области кожного покрова пользователя, и это верно в отношении кожного покрова второго или любого другого пользователя при условии, что L2 у всех названных пользователей находится в пределах от 5 до 100°, в особенности от 20 до 90°. Упомянутые различия между интенсивностью светлоты L1, L2 определяют путем репрезентативных выборочных измерений с участием людей с соответствующим типом кожного покрова.
Интенсивность светлоты L1 является колориметрическим показателем, который в сочетании с другими показателями используют при составлении однозначных характеристик цветов. Интенсивность светлоты указывают в градусах и определяют при помощи колориметров. Приведенные в настоящем описании показатели интенсивности светлоты были определены при помощи трехкоординатного колориметра СР-320 фирмы Techkon GmbH (DE-61462 Königstein).
Как было неожиданно установлено, содержащие действующее вещество пластыри с вышеупомянутыми признаками настоящего изобретения, были незаметны в месте применения, т.е. на коже, и зрительно неразличимы на фоне кожных покровов самых разнообразных оттенков. Например, предложенный в изобретении содержащий действующее вещество пластырь в одинаковой мере зрительно неразличим как на фоне светлого кожного покрова европеоидного типа, так и темного кожного покрова негроидного типа. По этой причине в предпочтительном варианте осуществления изобретения предложен содержащий действующее вещество пластырь, отличающийся тем, что интенсивность светлоты L2, измеренная на участке кожи первого пользователя, не покрытом пластырем, равна интенсивности светлоты у людей со светлым кожным покровом европеоидного типа, а интенсивность светлоты L2 второго пользователя равна интенсивности светлоты у людей с темным кожным покровом негроидного типа или наоборот.
Изготовление содержащих действующее вещество пластырей с признаками согласно вводной части п.1 и вещества, применимые для этих целей, в принципе известны специалистам в данной области техники. Вещества, которые могут применяться для изготовления слоя (слоев) матрицы, выбирают, в частности, из группы, включающей полиакрилаты, поли(мет)акрилаты, клейкие смолы, производные целлюлозы, полиизобутилены, блок-сополимеры стирола и изопренстирола, сополимеры этилена и винилацетата и винилацетат, необязательно с добавлением вспомогательных веществ, известных специалистам в данной области техники. По меньшей мере один из слоев матрицы содержит действующее вещество, при этом под действующим веществом понимается, в частности, действующее фармакологическое вещество или множество таких веществ.
Предложенные в изобретении содержащие действующее вещество пластыри, которые состоят из матрицы и наложенного на нее защитного слоя, являются преимущественно прозрачными или по меньшей мере полупрозрачными (т.е. пропускающими свет, но не прозрачными) и в любом случае не светонепроницаемыми. Таким образом, защитный слой также является преимущественно прозрачным или полупрозрачным.
В качестве защитного слоя могут применяться, в первую очередь, полиэфиры, такие как полиэтилентерефталат (ПЭТ) и полибутилентерефталат, а также практически любые совместимые с кожным покровом пластики, такие как поливинилхлорид, этиленвинилацетат, винилацетат, полиэтилен, полипропилен, производные целлюлозы и многие другие.
В предпочтительном варианте осуществления предложенные в изобретении содержащие действующее вещество пластыри содержат одно или несколько веществ, выбранных из группы, включающей красители и пигменты, которые входят по меньшей мере в один из слоев таких пластырей. Тем самым, за счет сочетания прозрачности или полупрозрачности пластыря, оптически маскируется окрашивание ингредиента(ов) матрицы, которое изначально имело место, или начавшееся изменение цвета таких ингредиентов, которое усиливается лишь после изготовления пластыря. При этом цвет пластыря в достаточной степени приближен к оттенку кожи в месте применения, за счет чего пластырь незаметен на фоне кожных покровов самых разнообразных оттенков. Выбранные из группы, включающей красители и пигменты, вещества(о), которые используют для оптического маскирования, предпочтительно находятся в слое матрицы или по меньшей мере в одном из слоев матрицы многослойного пластыря.
В дополнительном, особо предпочтительном варианте осуществления оптическое маскирование достигается за счет того, что прозрачный или полупрозрачный защитный слой содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей красители и пигменты. Для этого, в частности, на защитный слой пластыря с наружной стороны, а именно стороны, не контактирующей с кожей, наносят покрытие или лак, в который входит по меньшей мере один краситель или/и по меньшей мере один пигмент. Дополнительное преимущество данного решения заключается в том, что краситель(и) или пигмент(ы) не могут контактировать с матрицей, содержащей действующее вещество.
Также целесообразно, чтобы краситель или красители или/и пигмент или пигменты содержались как слое(ях) матрицы, так и в защитном слое.
Как было неожиданно установлено, наиболее важным является не подбор красителей или пигментов под соответствующий оттенок кожи, а концентрация(и) использованных красителей или/и пигментов. Оптическая неразличимость содержащего действующее вещество пластыря преимущественно определяется концентрациями содержащихся в нем красителей и пигментов. Кроме того, при этом также следует учитывать толщину слоев пластыря. Чтобы пластырь был незаметен для окружающих, необходимо не превышать определенные концентрации красителей или/и пигментов (в том числе в окрашенных или изменивших цвет ингредиентах, в частности в действующих веществах). Такие концентрации определяют с учетом условий согласно п.1.
При низких концентрациях окрашенных или изменивших цвет ингредиентов, которые содержатся в матрице, даже сами красители и пигменты могут быть зрительно неразличимы, при этом явно отличаясь от оттенка кожи в месте применения. Это справедливо в том случае, если пластырь имеет малую толщину слоев. При низкой концентрации или/и малой толщине слоев существует возможность выбора диапазона концентраций или варьирования толщины слоев, за счет чего выполняется условие оптического маскирования изменения цвета ингредиентов содержащих действующее вещество пластырей путем смешивания красителей или/и пигментов.
В особо предпочтительном варианте осуществления обеспечивается дополнительное усовершенствование внешнего вида содержащих действующее вещество пластырей, нанесенных на кожу, за счет снижения отражательной способности по меньшей мере поверхности защитного слоя, не контактирующей с кожей. Для этого применяют физические способы либо наносят противоотражающий слой или покрытие. Такой слой или покрытие предпочтительно содержит оптический матирующий агент или сочетание по меньшей мере двух матирующих агентов. Противоотражающий слой также может содержать краситель или красители или/и пигмент или пигменты для маскирования ингредиентов пластыря, как это описано выше. Кроме того, за счет матирования устраняется или ослабляется причина оптической заметности содержащего действующее вещество пластыря, которой является светоотражение. Такое светоотражение часто характерно для содержащих действующее вещество пластырей, которые имеют прозрачный защитный слой с гладкой поверхностной структурой. Отражательная способность таких материалов защитного слой значительно отличается от отражательной способности кожи человека, вот почему такие пластыри очень заметны на коже для глаза.
Предложенные в настоящем изобретении содержащие действующее вещество пластыри особо эффективны, если по меньшей мере один слой матрицы содержит один или несколько окрашенных ингредиентов. Такой ингредиент может, в частности, представлять собой вещество или вещества, которые являются бесцветными в исходном состоянии и имеют тенденцию к изменению цвета или меняют цвет в процесс хранения либо применения. Особо предпочтительными являются содержащие действующее вещество пластыри, которые содержат одно или несколько действующих фармакологических веществ, представляющих собой окрашенные ингредиенты или ингредиенты, которые имеют тенденцию к изменению цвета, при этом особо предпочтительным веществом является никотин.
Предпочтительно, упомянутые содержащие действующее вещество пластыри представляют собой чрескожные терапевтические системы. Они отличаются тем, что обеспечивают постоянную доставку действующих веществ через кожный покров в течение заданного периода времени. Строение и изготовление таких систем в принципе известно специалистам в данной области техники.
Изобретение также относится к способам получения упомянутых содержащих действующее вещество пластырей. Такие способы предусматривают:
a) изготовление системы, состоящей из однослойной или многослойной матрицы, содержащей действующее вещество, и защитного слоя, соединенного с такой матрицей, при этом матрицу изготавливают из матрицеобразующего полимера(ов), действующего вещества(в) и вспомогательных агентов и добавляют в матрицу или/и защитный слой одно или несколько веществ, выбранное из группы, включающей красители и пигменты,
b) изготовление по меньшей мере еще одной системы согласно стадии(а), которая отличается концентрацией красителей или/и пигментов и/или типом использованных красителей или/и пигментов,
c) формируют из систем, полученных на стадиях (а) и (б) плоскостные участки или перфорированные отрезки,
d) создают или используют таблицы цветов с интенсивностью светлоты L2 в пределах от 5 до 100°, в частности от 20 до 90°,
e) помещают или прикладывают участки или системы, полученные на стадии (с), к таблицам цветов, упомянутым на стадии (d),
f) измеряют интенсивность светлоты L1 таких систем по таблицам цветов и определяют различия между L2 и L1 в каждом конкретном случае,
g) выбирают те системы, интенсивность светлоты L1 у которых составляет не менее 50% и не более 200% интенсивности светлоты L2.
На основе принципов настоящего изобретения получают содержащие действующее вещество пластыри, которые, несмотря на то, что они содержат окрашенные или меняющие цвет ингредиенты, малозаметны для окружающих и являются оптически неразличимыми на коже независимо от того, использует ли пластырь пользователь со светлой или темной кожей.
Далее изобретение более подробно проиллюстрировано на следующих примерах.
Примеры
1. Изготовление защитных слоев с различной концентрацией пигмента.
Из этилцеллюлозы и различных количеств смеси пигментов (см. таблицу 1) были получены составы для покрытий, которые при помощи ножевого устройства для нанесения покрытий нанесли на пленку из ПЭТ толщиной 15 μм (с удельной массой 7-10 г/м2).
Смесь пигментов:
50,0 мас.% порошкового пигмента Naturell BB
50,0 мас.% порошкового пигмента Naturell
(производитель - компания Cosnaderm Chemische Rohstoffe GmbH, D-68526 Ladenburg)
В качестве контрольного примера использовали:
алюминизированную, никотиноустойчивую пленку из ПЭТ (светонепроницаемую)
прозрачную пленку из ПЭТ толщиной 15 μм
клейкую ленту Scotchpak 1006
2. Изготовление пластырей.
На основе защитных слоев, изготовленных согласно примеру 1, изготовили пластыри. Для этого использовали Durotak® 2052 (производитель - компания National Starch & Chemical B.V.), который распределили слоем с удельной массой 80 г/м2, и в каждом случае покрыли один из защитных слоев, упомянутых в примере 1. Затем методом перфорирования получили отдельные пластыри, каждый площадью 1 см2.
3. Создание таблиц цветов, соответствующих оттенкам кожи человека.
При помощи программы "PowerPoint" (компании Microsoft) и цветного принтера (НР-С LaserJet 4500; производитель - компания Hewlett-Packard) создали восемь таблиц цветов, отображающих различные цветовые оттенки кожи населения земли.
Цветовые оттенки в таблицах цветов оцениваются в программе "PowerPoint" по шести приведенными ниже параметрам: оттенок, уровень красного, уровень зеленого, уровень синего, насыщенность, интенсивность и могут быть воспроизведены на основе таких параметров.
Цвета из таблиц № А-Н были измерены при помощи трехкоординатного колориметра СР-320 фирмы Techkon GmbH (DE-61462 Königstein). Были определены значения (в градусах) светлоты L, ось а красный-зеленый и ось b желтый-синий. Для каждой таблицы цветов было проведено 10 измерений и вычислены средние значения. Средние значения приведены ниже в таблице 3.
Очевидно, что интенсивность светлоты L варьирует в наибольшей степени, тогда как значение а меняется лишь незначительно.
Диапазон оттенков кожи, в отношении которых могут быть эффективно применены принципы настоящего изобретения, в соответствии с описанной выше системой "L, a, B" составляет от "5, 8, 60" до "100, 4, 0".
4. Определение отличия интенсивности светлоты.
Полученные методом перфорирования пластыри согласно примеру 2 приложили к таблицам цветов согласно примеру 3. Затем способом, описанным в примере 3, определили интенсивность светлоты L1 пластырей. На основе полученных измерений интенсивности светлоты L1 в каждом случае определили отличие от интенсивности светлоты L2 соответствующего фона (т.е. таблицы цветов). В таблице 4 приведены данные различия в процентах между интенсивностью светлоты L1 пластырей (с 1 по 5 и контрольных с 6 по 8), приложенных к таблицам цветов А-Н, и интенсивностью светлоты L2 соответствующих таблиц цветов А-Н.
Из таблицы 4 следует, что на фоне всех таблиц цветов наименьшими отклонениями с точки зрения показателей светлоты отличается прозрачная пленка из ПЭТ (7) (подтверждающий контроль). Напротив, наибольшие отклонения обнаружены в контрольных образцах (6) и (8).
5. Визуальная оценка.
Поскольку известно, что человек воспринимает цвета иначе, чем их определяет колориметр, группой испытателей была проведена визуальная оценка пластырей, приложенных к таблицам цветов А-Н, включая сравнительные образцы 6-8.
Для этого определенное количество (например, 10) каждого из образцов испытуемых пластырей приложили к таблицам цветов А-Н. Такие таблицы в стандартизированных условиях (освещения, расстояния, времени наблюдения) продемонстрировали группе испытателей. Число пластырей, которые не были обнаружены испытателями, после статистической обработки данных использовали в качестве показателя оптической неразличимости и, таким образом, эффективности оптического маскирования пластыря. На чертеже отдельные испытуемые пластыри №1-8 отображены в виде столбиковой диаграммы в порядке их зрительной неразличимости (вертикальная ось). Пластырь №1 и контрольный пластырь №7 были неразличимы или с трудом различимы на фоне большей части цветовых таблиц.
Изобретение относится к медицине. Описан содержащий действующее вещество медицинский пластырь, состоящий из матрицы, имеющей один или несколько слоев, а также защитного слоя, соединенного с матрицей, по меньшей мере один слой которой содержит действующее вещество, отличающийся тем, что он является прозрачным или по меньшей мере полупрозрачным, что помещенный на кожный покров первого пользователя пластырь обеспечивает на участке кожного покрова под пластырем интенсивность светлоты L1 не менее 50% и не более 200% интенсивности светлоты L2, которая соответствует интенсивности светлоты окружающей пластырь области кожного покрова пользователя, и что вышесказанное верно в отношении кожного покрова второго или любого другого пользователя при условии, что L2 у всех названных пользователей находится в пределах от 5 до 100°, в особенности от 20 до 90°. Пластырь создает ощущение незаметности, в особенности, в процессе его применения. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 ил.
a) изготавливают систему, состоящую из однослойной или многослойной матрицы, содержащей действующее вещество, и защитного слоя, соединенного с такой матрицей, при этом матрицу изготавливают из матрицеобразующего полимера или матрицеобразующих полимеров, действующего вещества(-в) и вспомогательных агентов и добавляют в матрицу или/и защитный слой одно или несколько веществ, выбранное из группы, включающей красители и пигменты,
b) изготавливают, по меньшей мере, еще одну систему согласно стадии (а), которая отличается концентрацией красителей или/и пигментов и/или типом использованных красителей или/и пигментов,
в) формируют из систем, полученных на стадиях (а) и (b) плоскостные участки или перфорированные отрезки,
г) создают или используют таблицы цветов с интенсивностью светлоты L2 в пределах от 5 до 100°, в частности от 20 до 90°,
д) помещают или прикладывают участки или системы, полученные на стадии (с) к таблицам цветов, упомянутым на стадии (г),
е) измеряют интенсивность светлоты L1 таких систем по таблицам цветов и определяют различия между L2 и L1 в каждом конкретном случае,
ж) выбирают те системы, интенсивность светлоты L1 у которых составляет не менее 50% и не более 200% интенсивности светлоты L2.
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| ПРИСПОСОБЛЕНИЕ В ВИДЕ ПЛАСТЫРЯ ДЛЯ МЕСТНОГО НАНЕСЕНИЯ ПРОТИВОУГРЕВОГО СОСТАВА И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ | 1997 |
|
RU2197273C2 |
| RU 2001102047 A, 20.01.2003. | |||
