Приспособление для доставки лекарства в виде пластыря и способ его изготовления предназначены для местного лечения угрей и угревых заболеваний.
Угри поражают 90% подростков, а кроме того, также мужчин и женщин на третьем и четвертом десятке лет или могут продолжаться в течение всего периода зрелости. Процесс, по которому развиваются угри, описан в: Cunliffe W. J. New Approaches to Acne Treatment, ed. Martin Dunitz, London, 1989.
Обыкновенные угри являются хроническим расстройством волосяных мешочков (система органов), характеризуемым комедонами (черными угрями), папулами, пустулами, кистами, узелками и часто рубцами, которые появляются на наиболее заметных участках кожи, особенно на лице, груди, спине и иногда на шее и верхней части рук.
Система волосяных мешочков находится главным образом под контролем эндогенных гормонов (главным образом андрогенов), которые присутствуют в необычайно высокой концентрации в крови во время отрочества и полового созревания, что приводит к избыточной выработке кожного сала. Состояние может ухудшиться одновременным увеличением кератинизации рогового слоя кожи (stratum corneum). При пролиферации роговые клетки могут образовывать непроходимую пробку или черный угорь, что наряду с увеличенной выработкой кожного сала представляет собой идеальную среду для пролиферации резидентных штаммов кожи, таких как грамположительные анаэробные бактерии, Propionibacterium acnes.
В конечном счете, закупоренные мешочки прорываются и дают возможность высвободиться их содержимому, что вызывает локальную припухлость и воспаление. Открытые мешочки могут потемнеть за счет выделения пигмента из поврежденных клеток в более глубоких слоях кожи.
Угри являются многостадийной болезнью, которая в наиболее тяжелых случаях приводит к госпитализации пациента и сильному недомоганию с остающимися долгое время рубцами на коже. Требуются такие улучшенные методики лечения угрей, которые бы эффективно предохраняли от развития заболевания до самых тяжелых его форм и которые бы могли быть применяемы большинством пострадавших без побочных эффектов.
В настоящее время существует множество доступных методик лечения угрей, но каждая методика имеет неприятные ограничения, которые было бы желательно преодолеть. По большей части лечение угрей проводится составами для местного применения в виде кремов, гелей, эмульсий или лосьонов, которые содержат выбранные агенты. Эти агенты включают гормоны или агонисты или антагонисты гормонов (ЕР А1 0563813 и US 5439923), антимикробные агенты (US 4446145, GB 2088717, GB 2090135, GB 1054124, US 5409917), салициловую кислоту (US 4514385, US 4355028, ЕР А1 0052705, FR-A 2581542 и FR-A 2607498). Проблемы, связанные с местным лечением угрей с помощью кремов, гелей, эмульсий и лосьонов, включают недостаточную точность нанесения и связанный с этим недостаточный контроль точной дозы на целевом участке. Нанесение кремов, гелей, эмульсий и лосьонов приводит к тому, что подвергается воздействию площадь, значительно превышающая пораженный участок, таким образом подвергая нормальную здоровую кожу воздействию противоугревых составов. Например, салициловая кислота является раздражителем по отношению к нормальной коже при длительном воздействии и особенно в высоких концентрациях.
Пероральное введение противоугревых агентов применяется в настоящее время для тяжелых случаев угрей. Они описаны в обзоре Sykes N.I. and Webster G. F. Acne, A Review of Optimum Treatment, Drugs 48, 59-70 (1994). Описаны многочисленные побочные эффекты, имеющие место при пероральном введении противоугревых агентов. Например, изотретиноин, который является производным витамина А, связан с опасностью тератогенности и может быть опасен для женщин детородного возраста. Пероральное введение антибиотиков, подходящих для лечения угрей, может вызывать появление побочных эффектов, включающих брюшные спазмы, черный язык, кашель, диарею, утомление, раздражение рта и другие нежелательные симптомы.
Салициловая кислота применялась для лечения угрей в виде липкой гидрофильной гелевой повязки (US 5258421)и в сочетании с пантотеновой кислотой или производным пантотеновой кислоты в очищающих тампонах (РСТ WO 93/21899).
Кроме того, в патенте США 5409917 описан пластырь, содержащий цефалоспорин, для лечения угрей, причем используется способ изготовления никотиновых пластырей. Поскольку пластырь не был оптимизирован к специфическим условиям, связанным с угрями, включая оптимизацию противоугревого содержимого и размещение пластыря на многочисленных открытых участках кожи, таких как лицо, пластырь не был принят в качестве методики доставки противоугревого состава.
Таким образом, остается необходимость в способах и приспособлениях для лечения пациентов с угрями, которые имели бы минимальное количество побочных эффектов, имели бы максимальную эффективность и могли бы быть простыми и удобными в применении.
Настоящее изобретение направлено на удовлетворение потребности в средствах для лечения угрей и угревых болезней таким образом, чтобы минимизировать побочные эффекты и максимизировать эффективность лечения. Настоящее изобретение направлено на местное приспособление для доставки лекарства, имеющее форму пластыря с размером и толщиной, подходящими для пролонгированной доставки противоугревых агентов к выбранному участку, характеризуемому как угревой. Пластырь содержит по меньшей мере два подходящих для лечения угрей агента, в виде смеси компонентов.
Более точно, изобретение обеспечивает приспособление в виде пластыря для местного нанесения противоугревого состава, включающее синтетический, чувствительный к давлению адгезивный материал, применяемый в качестве носителя или связанный с носителем, причем в указанном носителе равномерно распределен противоугревой состав, отличительной особенностью которого является то, что указанный противоугревой состав включает эффективные количества по меньшей мере двух активных ингредиентов из по меньшей мере двух различных групп активных компонентов, и то, что указанные по меньшей мере две различные группы выбраны из группы, включающей кератолитические агенты, агенты против раздражения, антисептические агенты, антимикробные агенты, гормоны, агонисты гормонов, антагонисты гормонов и другие агенты, подходящие для лечения угрей.
В другом воплощении пластырь для лечения угрей и угревых кожных заболеваний включает местно-приемлемый носитель для местного нанесения, такой как акриловые волокна, бумага, силиконы, целлюлозы и т.д.; увлажнители; антиоксиданты; стабилизаторы, где пластырь способен к доставке эффективного количества противоугревых агентов к коже с угрями, подлежащей лечению (то есть к черным угрям, пустулам, папулам).
Фиг. 1 является видом сбоку трехслойного пластыря для доставки агентов для лечения угревых заболеваний.
Фиг. 2а является видом сбоку четырехслойного пластыря для доставки агентов для лечения угревых заболеваний.
Фиг.2b является видом сверху того же пластыря, что и на фиг.2а.
Фиг.3 демонстрирует стабильность пластыря изобретения по салициловой кислоте и триклозану.
Фиг.4а демонстрирует поток салициловой кислоты через stratum corneum человека для двух пластырей в соответствии с изобретением и геля.
Фиг. 4b является увеличением фиг.4а для двух пластырей в соответствии с изобретением.
Термин "местно приемлемый носитель", как он используется в описании, обозначает вещества, у которых по существу отсутствует токсичность по отношению к тканям человека.
Термин "местное нанесение", как он используется в описании, обозначает прямое нанесение на эпидермис.
Термин "стабильный", как он используется в описании, определяется как обладающий сроком хранения, превышающим несколько недель.
Термин "эффективное количество", как он используется здесь, обозначает количество, достаточное для того, чтобы обеспечить противоугревой эффект.
Настоящее изобретение обеспечивает способ и приспособление для лечения пациентов, страдающих от угрей, где приспособление оптимизировано для минимизации побочных эффектов и максимизации эффективности и является простым и удобным в применении. Местное лечение угрей и угревых заболеваний, раскрываемое здесь, использует пластырь для достижения локального противоугревого эффекта, что происходит благодаря подавлению пролиферации роговых клеток и микробов, вовлеченных в патогенез угрей, и уменьшению связанного с ними воспаления. Пластырь был разработан таким образом, чтобы эффективно доставлять противоугревые агенты в stratum corneum (наружный слой эпидермиса, открытый для внешней среды) и чтобы они впоследствии проникали в волосяной мешочек (в коже), откуда происходит угревое заболевание, в то же время имея очень ограниченное проникновение в систематическую циркуляцию. Это демонстрируется при помощи исследования проникновения потока через кожу (пример 12 далее), которое показывает, что количество салициловой кислоты, которое проходит через stratum corneum, является очень малым по сравнению с тем же количеством для гелевого состава, содержащего 2% салициловой кислоты.
Для того чтобы убедиться, что пластырь является простым и удобным в применении, были определены подходящие размер и толщина отдельного пластыря. Пластырь, предлагаемый настоящим изобретением, может быть изготовлен разнообразных размеров, в зависимости от обрабатываемой поверхности (то есть черных угрей, папул, пустул). Размер пластыря считается малым, если он находится в пределах от 0,5 до 2 см2, а большим считается пластырь до 40 см2. Обычно размер пластыря составляет от 0,5 до 1,3 см2 и предпочтительно 0,8 см2.
Пластырь изобретения стабилен и способен безопасно и эффективно доставлять противоугревой состав. Например, хранящийся пластырь, содержащий противоугревой агент, может оставаться эффективным до двух лет, так что любые химические изменения, которые могут случиться во время хранения, но до истечения определенного срока хранения, предполагаются безвредными.
Пример пластыря, подходящего для лечения угрей, изображен на фиг.1. В этом воплощении пластырь может включать слой поддерживающей пленки 1, отдельный синтетический, чувствительный к давлению липкий слой 2 и высвобождающую подкладку 3, причем противоугревой препарат содержится в синтетическом, чувствительном к давлению липком слое.
В другом воплощении более одной матрицы может быть размещено между высвобождающей подкладкой и поддерживающим слоем (см. фиг.2а и 2b). В соответствии с фиг. 2а и 2b и примером 4 описан пластырь, содержащий слой поддерживающей пленки 1, синтетический, чувствительный к давлению липкий слой 4, бумажную матрицу 5 и высвобождающую подкладку 3. Пластырь может иметь бумажную матрицу диаметром 5/8 дюйма (приблизительно 1,6 см) и/или периферический липкий слой диаметром 7/8 дюйма (приблизительно 2,2 см).
Слой поддерживающей пленки 1 может быть изготовлен из пластика или из ткани, из тканого или нетканого материала, быть пористым или непроницаемым. Пористые материалы иногда применяются в связи с тем, что некоторые кожные резидентные штаммы бактерий в волосяных мешочках являются анаэробными.
Слой поддерживающей пленки может быть изготовлен из любого подходящего материала, такого как бумага, целлофан, пластиковая пленка, такая как полиэтилен, полиэфир, полиуретан, поливинилхлорид и полиамид; тканевая или металлическая фольга, который является непроницаемым и не реагирует с противоугревым составом, распределенным в липкой полимерной матрице. Поддерживающая пленка может быть составной или прозрачной, или непрозрачной, или телесного цвета, или алитированной, или их комбинацией, с толщиной в диапазоне от 1 до 5 милов (приблизительно от 25 до 130 мкм), обычно от 2 до 3,5 милов (приблизительно от 50 до 90 мкм) и предпочтительно 3 мила (приблизительно 76 мкм) и может быть изготовлена из СоТranTM 9720 (3М), Saranex® (Dow Chemicals), Multilam полиэфирной пленки телесного цвета 1009 (ЗМ) или любого другого материала, о котором известно, что он имеет требуемые свойства.
Пластырь имеет липкую полимерную матрицу 2, которая примыкает непосредственно к поддерживающему слою и изготовлена из синтетических липких материалов, таких как акриловые волокна, резина, силикон, целлюлоза, бумага или другой подходящий материал, который может иметь свойства чувствительности к давлению и прилипать к коже непосредственно или с помощью периферического липкого материала. Липкая полимерная матрица состоит по меньшей мере из одного слоя, содержащего липкий материал вещества и/или других добавок. Липкая полимерная матрица может состоять из более чем одного слоя, но предпочтительно состоит из одного слоя. Толщина этой липкой полимерной матрицы находится в диапазоне 0,5-30 милов (около 13-760 мкм), обычно 0,5-6 милов (13-152 мкм), предпочтительно 0,5-2,5 мила (приблизительно 13-64 мкм) и более предпочтительно 2,5 мила (приблизительно 64 мкм). В липкой полимерной матрице содержится смесь противоугревых агентов, включающая любой компонент из кератолитиков, агентов против раздражения, антисептиков, антимикробных агентов, гормонов, агонистов гормонов, антагонистов гормонов и других агентов, подходящих для лечения угрей, предпочтительно, вместе с солюбилизаторами.
Липкая полимерная матрица может быть изготовлена из инертных материалов, которые, кроме того, являются биологически- и местно-приемлемыми и совместимы с распределенным активным веществом.
Предпочтительно, местно-приемлемые полимеры с адгезивными свойствами могут быть полимерами с акриловой основой, такими как серия GELVA®, продаваемая Monsanto, и серия DURO-TAK®, продаваемая National Starch; полимерами с эластомерной основой, такими как серия DURO-TAK®, продаваемая National Starch; полимерами с силиконовой основой, такими как BIO-PSA X7-4302 SILICONE-PSA, продаваемый Dow Corning.
Указанная липкая полимерная матрица может также быть изготовлена из бумажных материалов, предпочтительно ватманской фильтровальной бумаги, которая прилипает к коже посредством периферического липкого слоя. Толщина такой липкой полимерной матрицы обычно составляет 7 милов (приблизительно 178 мкм).
Высвобождающая подкладка 3 помещается около поверхности липкой полимерной матрицы на поверхности, противоположной поддерживающему слою. Высвобождающая подкладка может быть изготовлена из материалов, непроницаемых по отношению ко всем веществам, растворенным в указанной матрице, которая легко может быть снята или высвобождена перед использованием. Высвобождающая подкладка может быть изготовлена из материалов, таких как поливинилхлорид, полиэфир, поливинилиденхлорид, полистирол, полиэтилен, бумага и т.д., покрытых или нет липким материалом, но, предпочтительно, с легко высвобождающимся силиконовым составом.
Предпочтительно, высвобождающая подкладка изготовляется из натуральной высокопрочной полистироловой пленки (grade code: 10106 или 15462), продаваемой REXAM Release, или силиконированной полиэфирной пленки, продаваемой REXAM Release. Толщина высвобождающей подкладки может находиться в диапазоне от 3 до 10 милов (приблизительно от 76 до 250 мкм) или, предпочтительно, составлять 10 милов (приблизительно 250 мкм).
Предпочтительно, пластырь имеет размер в диапазоне от 0,5 до 2 см2 и толщину в диапазоне от 7 до 24 милов (приблизительно от 178 до 610 мкм).
В варианте воплощения изобретения была выбрана комбинация противоугревых агентов для лечения угрей. Эти агенты включают кератолитический агент, такой как салициловая кислота, в сочетании с агентом против раздражения, антисептиком, антимикробным агентом и/или другими борющимися с угрями соединениями, такими как мочевина, аллантоин, соединения гидроксихинолина, для доставки посредством пластыря непосредственно на участок, подлежащий обработке. Присутствие агента против раздражения противодействует локальному раздражению, связанному с нанесением кератолитиков на кожу. Антисептик ограничивает рост организмов, которые вызывают угри. Более того, антимикробный агент может увеличивать общие противоугревые свойства композиции на средних и тяжелых этапах заболевания. Применение солюбилизатора гарантирует, что активные агенты в пластыре находятся в форме, подходящей для диффузии из пластыря на кожу.
Антимикробными агентами, обычно используемыми для местного применения, могут быть пенициллины, цефалоспорины, другие бета-лактамные соединения, аминогликозиды, тетрациклины, эритромицин, противогрибковые агенты и т.д. и их комбинации. Предпочтительно, антимикробными агентами, применяемыми для местного нанесения на кожу с угрями, являются эритромицин, тетрациклин, клиндамицин, цефалоспорин.
Антисептиками, обычно применяемыми для местного нанесения на кожу с угрями, являются триклозан (Irgasan DP 300), феноксиизопропанол, резорцинол, хлоргексидин, повидон и иод.
Кератолитическими агентами, обычно применяемыми для местного нанесения на кожу с угрями, являются салициловая кислота, бензоилпероксид, сера, ретиноевая кислота и любая из ряда фруктовых кислот и альфа-гидроксикислот.
Агентами против раздражения, обычно применяемыми для местного нанесения на кожу с угрями, являются α-бисаболол (α-bisabolol), фарнезол, экстракт ромашки и глицерретиновая кислота.
Солюбилизаторы, применяемые в противоугревых составах настоящего изобретения, включают любой компонент из глицерина, пропилен-гликоля, полиспиртов, сорбита и производных сорбита, предпочтительно, сорбитанмоноолеат.
Композиции настоящего изобретения могут также включать другие местно-приемлемые агенты, такие как растворители, антиоксиданты, увлажнители и т.д.
В соответствии с предпочтительным воплощением, изобретение обеспечивает приспособление, которое включает, по отношению к суммарной массе носителя и состава:
- один или более кератолитических агентов, каждый в количестве от 0,1 до 10,0 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 2,0 мас.% и более предпочтительно 0,6 мас.%;
- один или более агентов против раздражения, каждый в количестве от 0,01 до 5,0 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 3,0 мас.% и более предпочтительно 1,0 мас.%;
- один или более антисептических агентов, каждый в количестве от 0,05 до 2,0 мас. %, предпочтительно от 0,1 до 1,0 мас.% и более предпочтительно 0,3 мас.%;
- один или более солюбилизаторов, каждый в количестве от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 1 до 3,0 маc.% и более предпочтительно 2 мас.%.
Далее изобретение иллюстрируется с помощью примеров. Примеры не должны истолковываться как ограничивающие объем притязаний изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения. Примеры проводятся с использованием салициловой кислоты в качестве кератолитического агента в количестве от 0,1 до 2 мас.% совместно с агентом против раздражения, таким как α-бисаболол, в количестве от 0,01 до 3 мас.%, антисептиком, таким как триклозан (Irgasan DP 300) в количестве от 0,1 до 1 мас.% и солюбилизатором, таким как сорбитанмоноолеат в количестве от 0,1 до 5 мас.%, причем все они распределены в различных липких полимерных матрицах. Контролируемая доставка достигается в течение по меньшей мере 4 часов, предпочтительно в течение по меньшей мере 24 часов и более предпочтительно в течение по меньшей мере 8 часов.
Пример 1
Изготовление полимерной матрицы и приспособления для доставки лекарства в виде пластыря.
Композиция липкой полимерной матрицы, применяемой в изготовлении пластыря для местного лечения угрей и угревых кожных заболеваний, содержит салициловую кислоту в качестве кератолитического агента, как показано в таблице 1.
Способ изготовления пластыря, имеющего указанную выше композицию, следующий: салициловую кислоту (0,6 г), Irgasan DP 300 (0,3 г), α-бисаболол (1,0 г), сорбитанмоноолеат (2,0 г) добавляют к 293,88 г раствора мультиполимерной смолы Gelva® 737 (суммарное количество твердого вещества около 32,7%) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды до тех пор, пока не растворятся все ингредиенты. Смесь отстаивают в течение нескольких минут, чтобы удалить все пузырьки воздуха.
Из липкой смеси образуют систему пластыря следующим образом.
С помощью соответствующего приспособления для нанесения (квадратный стальной инструмент Multi Clearance Applicator, продаваемый BYK Gardner) с щелью для разливки размером от 5 до 10 милов (приблизительно 130-250 мкм) наносят слой липкой смеси на силиконированную полиэфирную пленку и высушивают в сушильной печи при 76-78oС в течение 15-18 минут. Затем наслаивают на липкую пленку воздухопроницаемую полиуретановую пленку (Bertek Medfilm 390). Затем систему расслаивают и снова наслаивают на легко высвобождаемую силиконовую полистироловую пленку (REXAM Release). Конечная толщина высушенной полимерной матрицы оказывается, таким образом, от 3 до 5 милов (приблизительно 76-130 мкм).
Многослойный слоистый материал затем обрезают, чтобы получить пластырь круглой формы с номинальным размером 1 см2 (фактическим размером 0,8 см2) и толщиной от 7 до 18 милов (приблизительно 178-457 мкм).
Пример 2
Изготовление липкой полимерной матрицы.
Методику примера 1 повторяют, чтобы получить липкую полимерную матрицу. В качестве липкого материала в этом примере используют полимер на акриловой основе GELVA® 788. Получаемый таким образом пластырь окончательно имеет круглую форму, размер 1 см2 и толщину от 8 до 24 милов (приблизительно 203-610 мкм).
Пример 3
Изготовление липкой полимерной матрицы, содержащей смесь липких материалов.
Композиция липкой полимерной матрицы, описанная в этом примере, в указанных количествах представлена в таблице 2.
Гомогенную смесь получают с помощью смешивания 18,95 г акрилового раствора Duro-Tak® 87-2287 (суммарное содержание твердого вещества приблизительно 50,7%) и 238,92 г акрилового раствора Duro-Tak® 87-2353 (суммарное содержание твердого вещества приблизительно 36,2%). К этой смеси липких материалов добавляют салициловую кислоту (0,6 г), α-бисаболол (1,0 г), Irgasan DP 300 (0,3 г), сорбитанмоноолеат (2,0 г) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды до тех пор, пока не растворятся все ингредиенты. Смесь затем выдерживают несколько минут, чтобы удалить все пузырьки воздуха.
Из липкой смеси формируют систему пластыря следующим образом.
С помощью соответствующего приспособления для нанесения с щелью для разливки размером 5 милов (приблизительно 130 мкм) наносят слой липкой смеси на силиконированную полиэфирную пленку. Покрытие оставляют просохнуть в сушильной печи при 80oС в течение 17 минут и затем ламинируют с помощью непроницаемой полиэтиленовой пленки.
Процесс завершается вырезанием из многослойного слоистого материала пластыря круглой формы, размером 1 см2 и толщиной от 7,5 до 20 милов (приблизительно 190-500 мкм), который в заключение помещается в кармашек из эластичной слоистой пленки, состоящей из бумаги, полиэтилена низкой плотности, алюминия и Surlyn®.
Пример 4
Изготовление приспособления для доставки лекарства в виде пластыря, содержащего плоский липкий слой и полимерную матрицу, обладающую или не обладающую адгезивными свойствами.
В этом примере вещества, такие как антимикробные агенты, антисептики, кератолитики, агенты против раздражения и солюбилизаторы, распределены в полимерной матрице, в которой полимер может обладать или не обладать адгезивными свойствами.
Методика изготовления этого пластыря представлена следующим образом: к 10 г этанола AR добавляют салициловую кислоту (0,1 г), α-бисаболол (0,1 г), Irgasan DP 300 (0,03 г) и сорбитанмоноолеат (0,2 г) и смесь перемешивают до тех пор, пока не растворятся все ингредиенты.
Кусочки ватманской фильтровальной бумаги пропитывают 3 мл указанного раствора этанола и оставляют стекать при температуре окружающей среды. Пропитанные кусочки бумаги затем высушивают в сушильной печи при 40oС в течение 5 минут и окончательно нарезают на кусочки нужного размера и формы (то есть круглой формы диаметром 5/8 дюйма или площадью 5 см2).
Силиконированную полиэфирную пленку покрывают плоским липким материалом на акриловой основе, таким как Duro-Tak® 87-2287 или Duro-Tak® 87-2353. Двухслойную систему высушивают в сушильной печи при 78-80oС в течение 15 минут и затем наслаивают полиэтиленовую пленку, такую как СоТrаnTM 9720. Вся система нарезается на кусочки требуемого размера и формы (то есть круглой формы диаметром 7/8 дюйма или площадью 7 см2).
Полиэфирную пленку удаляют и помещают на открытый слоистый материал пропитанную бумагу концентрическим образом. Окончательно многослойную систему наносят на полистироловую пленку, которая может быть шероховатой с задней стороны (см. фиг.2а и 2b).
Пример 5
Изготовление приспособления для доставки лекарства в виде пластыря как в примере 4, содержащего дополнительный липкий слой.
Методику примера 4 повторяют, чтобы изготовить пластырь, в котором открытый слоистый материал наносится на полистироловую пленку, покрытую полностью или частично плоским липким материалом.
Пример 6
Стабильность изготовленного пластыря.
Пластырь, предложенный настоящим изобретением, остается стабильным в течение двух лет. Такие методы, как композитный анализ для салициловой кислоты и физические тесты (такие как 90o динамический тест на преодоление силы адгезии матричного пластыря к стальной пластине, как в "Test Methods for Pressure Sensitive Adhesive Tape", которые разработаны The Technical Committee of the Pressure Sensitive Tape Council, 11-е изд-е), применяются для определения его стабильности в течение этого времени.
Более того, стабильность предлагаемого пластыря была проверена при условиях внешней среды. Результат, выраженный как процент количества салициловой кислоты и триклозана, обнаруженных в пластыре на протяжении времени, представлен на фиг.3.
Пример 7
Анализ ослабления пластыря.
Изготовленный пластырь разработан так, чтобы его содержимое высвобождалось за 4, 6, 10 и до 24 часов после нанесения. Для определения скорости и степени высвобождения салициловой кислоты из пластыря проводят анализ ослабления пластыря.
Пример 8
Исследование первичного раздражения кожи
Исследование первичного раздражения кожи, в соответствии с Требованиями FDA per 21 CFR 58, проводят, используя пластыри, содержащие салициловую кислоту, как раскрыто в предпочтительных вариантах воплощения, для того чтобы определить потенциальное раздражение или разъедающий эффект, который возникает при воздействии на кожу кролика исследуемого вещества.
Шкура шести здоровых новозеландских кроликов была острижена так близко к коже, как это возможно, на экспериментальном участке за двадцать четыре часа до нанесения исследуемого вещества.
Исследуемый материал наносили как на нетронутую, так и на содранную кожу, и каждый исследуемый участок покрывали квадратным марлевым пластырем размером 1 дюйм, прикрепленным нераздражающей лентой. Кожу подвергали воздействию исследуемого вещества в течение 24 часов и проводили проверки животных на симптомы эритемы (покраснения кожи), отека и какого-либо повреждения или других токсических эффектов через 30-60 минут после удаления пластыря и затем через 72 часа.
Исследование показало, что пластыри вызывали очень слабое покраснение кожи на некоторых образцах отслоенной кожи на некоторых исследованных участках, но никакого отека. В дополнение, никаких других токсических эффектов не наблюдалось во время исследования.
Показатель первичного раздражения по оценке составлял 0,54, что указывает, что исследуемое вещество не считается первичным раздражителем кожи, как определено в 16 CFR 1500.3 (с) (4).
Пример 9
Тест на контактную гиперчувствительность замедленного типа - модифицированная аллергическая реакция Бюхлера.
Тест на контактную гиперчувствительность замедленного типа, в соответствии с Требованиями FBA per 9 CFR 2.31, проводили, используя пластыри, содержащие салициловую кислоту, как раскрыто в предпочтительных вариантах воплощения, для того чтобы определить способность исследуемого вещества индуцировать систематический аллергический ответ.
Экспериментальная методика включает две стадии:
1. Предварительная стадия.
Одну группу из 20 морских свинок подвергали воздействию пластыря с исследуемым веществом и одну группу из 10 морских свинок подвергали воздействию динитрохлорбензола (ДНХБ), известного сенсибилизатора. За день до дозирования животным полностью состригали волосы так близко к коже, как это возможно, используя электрические машинки для стрижки волос.
Пластырь с исследуемым веществом наносили на остриженный участок каждой из 20 морских свинок и прикрепляли с помощью нераздражающей ленты. Пластыри оставляли прикрепленными в течение 6 часов и затем их удаляли. Исследуемые участки проверяли на покраснение кожи через 24 и 48 часов после нанесения. Эту процедуру повторяли на том же участке раз в неделю в течение следующих двух недель, для того чтобы всего было три 6-часовых воздействия. После последнего нанесения пластыря животных оставляли без обработки в течение приблизительно двух недель.
К группе положительного контроля из 10 морских свинок применяли раствор 0,75% ДНХБ в 50% этаноле и проверяли их как описано выше.
В табл.3-6 приведены индивидуальные показатели для пластыря с исследуемым веществом и положительного контроля.
Покраснения кожи не было замечено для исследуемого вещества во время трех предварительных стадий.
Во время этого теста животные демонстрируют от отсутствующего до обморочного и обморочного сливного покраснения кожи.
2. Контрольная стадия (симптоматика).
После двух недель покоя тестируемую группу и группу положительного контроля подвергали провокационной пробе на неподвергавшихся воздействию участках. Исследуемое вещество применялось к тестируемой группе, а ДНХБ - к группе положительного контроля. Использовалась та же методика, кроме того, что анализ кожи проводился через 24, 48 и 72 часа после применения. Результаты представлены в следующих таблицах.
Во время контрольной стадии не было замечено покраснения кожи в группе исследуемого вещества или исследуемого вещества на неподвергавшихся его воздействию участках ни в один момент.
Во время этого теста животные демонстрируют от отсутствующего до обморочного и обморочного сливного покраснения кожи.
Пример 10.
Тест пластыря на повторное поражение для определения контактной сенсибилизации и фотосенсибилизации.
Целью этого исследования было определить на людях-добровольцах кожную и контактную сенсибилизацию и фотосенсибилизацию от пластыря, содержащего салициловую кислоту, как описано в предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения, для того чтобы претендовать на "гипоаллергенность" продукта.
Сорок (40) здоровых добровольцев обоих полов 20-55 лет были вовлечены в исследование.
1. Предварительная стадия.
В этой части применялся тест пластыря на повторное поражение в сочетании с максимизационным анализом. На неповрежденную кожу верхней части спины сорока добровольцев наносили 1% раствор лаурилсульфата натрия. Затем наносили тестируемый продукт и закрепляли с помощью нераздражающей ленты. Тестируемое вещество оставляли в течение 48 часов и участок осматривали через 30 минут после удаления пластыря. Затем на тот же участок наносили новый пластырь. Новые пластыри применяли три раза в неделю и через 48 часов после их удаления производили оценку. Повторные применения пластырей с использованием этого метода продолжали в течение трех недель (всего десять нанесений).
Дополнительные тесты пластыря проводили для того, чтобы определить контактную фотосенсибилизацию пластыря. Во время предварительной стадии и параллельно с повторными тестами пластыря участок для тестирования пластыря облучали в пяти случаях с помощью солнечного стимулятора или UVA (5 Дж) после удаления пяти повторных пластырей (последовательно). Фототоксический потенциал тестируемого пластыря анализировали через 1, 6 и 24 часа после отдельной обработки.
2. Контрольная стадия (симптоматика).
По окончании трехнедельного периода следовал пятнадцатидневный период покоя. В конце периода покоя пластырь тестировали следующим образом.
Раствор лаурилсульфата натрия наносили на спину первым, за ним следовал пластырь с исследуемым веществом. В контрольном исследовании пластырь удаляли через 48 часов после нанесения и производили оценку через 24, 48 и 72 часа после нанесения. Во время контрольной стадии второй исследуемый пластырь применяли на другом участке и после его удаления участок облучали UVA (5 Дж). Считывания производили через 72 и 96 часов после нанесения.
Оценка для обеих стадий производилась одним и тем же исследователем и в одних и тех же условиях. Подсчет был основан на стандартной ICDRG шкале. Результаты были отрицательными для обеих стадий и, таким образом, исследуемый пластырь может рассматриваться как "гипоаллергенный" и "дерматологически исследованный".
Пример 11
Тест на повторное раздражение на людях.
Целью данного исследования являлось обеспечение быстрого и простого выявления возможного раздражения, вызываемого исследуемым пластырем. Из-за низкой чувствительности человеческой кожи по отношению к раздражителям по сравнению с животными, исследование на человеке обычно производится с помощью повторного нанесения исследуемого пластыря.
В исследование были вовлечены 20 добровольцев, мужчин или женщин (15-50 лет), у которых не было никаких проблем с кожей верхней части спины.
Пластырь с исследуемым веществом первоначально наносили на верхнюю часть спины добровольца на 24 часа, прикрепляя его нераздражающей Scanpor лентой, и затем удаляли. Через час после удаления участок кожи осторожно вытирали с помощью влажного шерстяного клубка и проверяли. Нанесение исследуемого вещества повторяли на том же участке через 24 часа. Нанесение исследуемого вещества продолжалось в течение 20 дней (всего 10 нанесений с периодом покоя в течение выходных).
В результате не обнаружено никаких симптомов покраснения кожи, отека или экссудации, индуцированных исследуемым пластырем, и, таким образом, продукт может рассматриваться как "нераздражающий".
Пример 12
Проницаемость противоугревых пластырей.
Для того чтобы определить локальный эффект противоугревых пластырей в соответствии с изобретением, определяют чрескожное всасывание (поток) салициловой кислоты из липкой матрицы изобретения in vitro, используя кожу человеческого трупа, в соответствии с методикой, описанной в: Franz Т. Percutaneous absorption on the relevance of the in vitro data, J. Invest. Derm. 64, 190-195, 1975.
Для исследования потока in vitro использовали stratum corneum кожи человеческого трупа. Используя свежие, сразу после смерти, образцы кожи, отделяли stratum corneum от кожи с помощью методики, описанной Kligman A.M. et al. Preparation of the isolated sheets of the human stratum corneum, Arch. Derm. 88, 702, 1963.
Сравнительное исследование по определению потока через кожу (выражаемого как совокупное количество салициловой кислоты, проникшей через единицу площади к моменту времени) между противоугревым пластырем изобретения (пластырь 1), тем же пластырем, но имеющим липкую матрицу двойной толщины (пластырь 2) и контрольным гелевым составом, содержащим 2% салициловой кислоты (гель) представлено на фиг.4 (фиг.4а и фиг.4b).
Результат демонстрирует очень ограниченное проникновение для противоугревых пластырей обеих толщин липкой матрицы, по сравнению с проникновением для контрольного гелевого состава, гарантируя таким образом локальный эффект предложенного противоугревого пластыря.
Изобретение обеспечивает приспособление в виде пластыря для местного нанесения противоугревого состава, включающее синтетический, чувствительный к давлению липкий материал, применяемый в качестве носителя или связанный с носителем, причем в указанном носителе равномерно распределен противоугревой состав, включающий эффективные количества по меньшей мере двух активных ингредиентов из по меньшей мере двух различных групп активных компонентов, из группы, включающей кератолитические агенты, агенты против раздражения, антисептические агенты, антимикробные агенты, гормоны, агонисты гормонов, антагонисты гормонов и другие агенты, подходящие для лечения угрей. Пластырь обеспечивает максимальную эффективность с минимизированными неблагоприятными эффектами благодаря ограниченному проникновению состава в системный кровоток. 2 с. и 24 з.п. ф-лы, 6 табл., 4 ил.
| DE 4022815 А, 23.01.1992 | |||
| US 3893783 А, 07.09.1982 | |||
| US 5409917 А, 25.04.1995. |
