СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА Российский патент 2008 года по МПК A61K35/56 A61P3/06 A23L1/29 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, гастроэнтерологии, эндокринологии, профилактической медицине, и касается способов коррекции нарушения липидного обмена у больных, страдающих различными заболеваниями.

Многочисленные экспериментальные, эпидемиологические и клинические исследования, проведенные в течение последних 50 лет, не оставляют сомнений о влиянии нарушений липидного спектра крови на развитие атеросклероза, заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярных заболеваний. В настоящее время гиперхолестеринемия считается признанным фактором риска атеросклероза и ИБС. В то же время повышение только общего холестерина крови (гиперхолестеринемия) не является единственным нарушением липидного обмена и фактором риска развития ИБС. Большое значение имеет соотношение фракций холестерина [Glass C.K., Witztum J.L. Atherosclerosis: the road ahead // Cell. - 2001. - №104. - P.503-516]. Так, уменьшение в крови концентрации холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) может играть существенную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза. Как известно, частицы ЛПВП участвуют в переносе ХС из тканей обратно в печень и тем самым препятствуют развитию атеросклеротического поражения.

Следующим важным липидным фактором риска развития ИБС может быть повышенная атерогенность ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) несмотря на его нормальный уровень в плазме крови. В недавних исследованиях установлена неоднородность фракции ХС ЛПНП. Показано, что апо-В-100-содержащие липопротеиды имеют 15 разновидностей и 3 подкласса: большие легкие (1,02-1,03 г/мл), промежуточные (1,03-1,04 г/мл) и маленькие плотные частицы (1,04-1,06 г/мл). Маленькие плотные частицы наиболее атерогенны и в норме составляют не более 30% фракции ЛПНП. Для них характерны плохое сродство к рецепторам ЛПНП, пролонгация времени пребывания в плазме, способность пенетрировать эндотелий, электростатическое связывание с протеогликанами, низкая резистентность к пероксидации. Показано, что уровень маленьких плотных частиц ЛПНП тесно связан с обменом липопротеидов, богатых триглицеридами (липопротеиды очень низкой плотности - ЛПОНП, липопротеиды промежуточной плотности - ЛППП), и бывает повышенным у 35% больных с комбинированной гиперлипидемией [Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб.: "Питер". - 1999. - С.291-360].

В последние годы получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что гипертриглицеридемия является независимым и существенным фактором риска развития ИБС. Насыщенные триглицеридами липопротеиды (ЛПОНП, ЛППП) ассоциируются с прогрессированием раннего атеросклероза (поражение венечной артерии менее 50%). Высокий уровень триглицеридов оказывает влияние на свертывающую систему крови, активирует фактор VII и коррелирует с повышенным уровнем ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). Как показал метаанализ проспективных эпидемиологических исследований, гипертриглицеридемия имеет особое значение при высоком индексе атерогенности (более 5). В этом случае распространенность ИБС возрастает более чем в 2 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальный уровень триглицеридов.

Основой лечения дислипидемий являются диета, регулярные физические нагрузки, избегание стрессов и перенапряжения, прекращение курения. В настоящее время одним из важнейших подходов к профилактике и лечению ИБС и атеросклероза является использование гиполипидемических препаратов для снижения уровня холестерина в атерогенных ЛПНП. Среди широкого спектра гиполипидемических препаратов стоит отметить пробукол, который обладает умеренным гиполипидемическим действием и, кроме того, является антиоксидантом. Причем показано, что антиатерогенная активность пробукола связана с его антиоксидантным действием [Ланкин В.З., Лу панов В.П., Лякишев А.А., Ревенко В.М. // Кардиология. - 1991. - Т.31, №6. - С.18-24].

Редкое использование этого препарата в клинике связано с его умеренным гипохолестеринемическим действием и нежелательным эффектом в виде снижения уровня ХС ЛПВП.

В последние годы в качестве гиполипидемических препаратов широко используются статины, представляющие собой ингибиторы ключевого фермента биосинтеза холестерина - ГМГ-КоА-редуктазы. В настоящее время применяют такие препараты, как ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин.

В частности, использование аторвастатина для коррекции нарушений липидного обмена в дозе 10-80 мг в сутки проводится длительно (Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. - М.: Реафарм. - 2003. - 112 с.).

Под действием аторвастатина в результате снижения внутриклеточного содержания ХС увеличивается количество мембранных рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток печени, которые распознают, связывают и выводят из кровотока атерогенные частицы ЛПНП, таким образом, снижая концентрацию ХС в крови. Тем не менее, терапия с использованием статинов, как установлено ранее [Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. // Кардиология. - 2000. - Т40, №7. С.48-61.], может приводить к интенсификации процессов свободнорадикального окисления в ЛПНП in vivo, что, в свою очередь, приводит к увеличению степени их атерогенности [Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - Т134, №7. - С.48-51]. В этой связи представляется перспективным использование гипохолестеринемических препаратов с антиоксидантными свойствами, которые защищали бы ЛПНП от окисления.

Известен способ коррекции нарушений липидного обмена, включающий назначение диеты, дозированных физических нагрузок и медикаментозную терапию (гиполипидемическими средствами, в том числе антиоксидантами). (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, Российские рекомендации, Всероссийское научное общество кардиологов, М, 2004, С 13-22, 27.) В данных Российских рекомендациях отмечается, что статины являются основными гиполипидемическими препаратами в лечении гиперлипидемии.

Однако статины, в частности аторвастатин, обладают рядом побочных эффектов, среди которых - влияние на гепатоциты, сопровождающееся повышением уровня трансаминаз в крови. Среди больных и группы риска ИБС часто встречаются пациенты с метаболическим синдромом, который, помимо инсулинорезистентности, сопровождается стеатогепатозом. Это ограничивает применение статинов у большого числа пациентов с метаболическим синдромом и заболеваниями печени.

К недостаткам коррекции липидного обмена статинами, в частности аторвастатином, относится то, что эффект можно получить к 6-12 неделям от начала лечения.

Задача изобретения - разработка способа коррекции нарушения липидного обмена, пригодного для больных с сопутствующей патологией печени.

Поставленная задача решена способом коррекции нарушения липидного обмена у больных, включающим диету, дозированные физические нагрузки, и использование гиполипидемического препарата, в котором согласно изобретению в качестве гиполипидемического препарата используют биологически активную добавку к пище «Тимарин». БАД «Тимарин» принимают по 5 мл два раза в день до еды ежемесячными курсами в течение 21 дня.

БАД «Тимарин» представляет собой этанольный экстракт морского ежа, действующим началом которого является эхинохром А, и дополнительно «Тимарин» содержит аскорбиновую кислоту [Санитарно-эпидемиологическое заключение №77.99.03.935.Б.0001380604, ТУ 9350-064-02698170-2004; организация - изготовитель Тихоокеанский институт биоорганической химии ДВО РАН]. Кроме эхинохрома А в экстракте определены фосфолипиды, свободные аминокислоты и пептиды, углеводы, селен, макро- и микроэлементы.

«Тимарин» обладает высокими антиоксидантными свойствами благодаря, в основном, действующему началу экстракта морского ежа - известному антиоксиданту эхинохрому А [Закирова А.Н., Лебедев А.В., Кухарчук В.В., Мищенко Н.П., Федореев С.А. Антиоксидант гистохром: влияние на перекисное окисление липидов и реологические свойства крови у больных нестабильной стенокардией. // Терапевтический архив. - 1996. - №8. - С.12-14].

Технический результат заключается в уменьшении побочных эффектов, присущих лечению гиперхолестеринемии с помощью статинов, а именно не вызывает повышения уровня трансаминаз. Этот результат обеспечивается тем, что «Тимарин», обладая антиоксидантными свойствами, защищает липопротеиды низкой плотности от окисления в процессе их транспорта в сосудистом русле. По-видимому, «Тимарин» ингибирует синтез холестерина в гепатоцитах и стимулирует синтез желчных кислот гепатоцитами опосредованно через увеличение доставки холестерина в составе липопротеидов высокой плотности-2. [Лакеев Ю.В., Косых В.А., Косенков Е.И., Новиков В.Л., Лебедев А.В., Репин B.C. Влияние природных и синтетических антиоксидантов - полигидроксинафтахинонов на метаболизм холестерина в культивируемых гепатоцитах кролика. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1992. - №11. - С.477-480].

Технический результат заключается также в сокращении сроков коррекции нарушения липидного обмена у больных в 2-4 раза - с 6-12 недель при использовании аторвастатина до 3 недель при использовании БАД «Тимарин».

Эффективность и преимущества предлагаемого способа выявлены нами при проведении гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей патологией печени (метаболическим синдромом со стеатогепатитом). Нами обследовано 30 больных ИБС (14 мужчин и 16 женщин; средний возраст 53,7 года). При типировании гиперлипидемии (ГЛ) по D.Fridrickson et. al. ГЛ Па типа установлена у 13 (43%), Пб типа - у 17 (57%) пациентов. Диагноз ИБС был подтвержден клинически (стабильная стенокардия 1-2 функционального класса (ФК), данными эхокардиографии, велоэргометрии и коронароангиографии.

Больные основной группы получали стандартную терапию ИБС (диетотерапия, дозированные физические нагрузки, изменение образа жизни, а также медикаментозную терапию - бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нитраты - по требованию), за исключением статинов, и дополнительно получали БАД «Тимарин» перорально по 5 мл 2 раза в день натощак в течение 3-х недель.

До начала и после окончания приема «Тимарина» у всех больных исследовался липидный профиль, уровень общей оксидантной и антиоксидантной активности.

Группа сравнения - 30 больных ИБС - получала аналогичную стандартную терапию с назначением аторвастатина (торговое название "Липримар") в дозе 20 мг в сутки в течение 12 недель.

Пациенты отмечали хорошую переносимость биологически активной добавки «Тимарин», осложнений, аллергических реакций, индивидуальной непереносимости отмечено не было.

Результаты проведенного исследования приведены в таблице 1.

Таблица 1
Динамика исследуемых показателейПоказателиОсновная группаГруппа сравненияДо приема "Тимарина"После приема "Тимарина"До приема "Липримара"После приема "Липримара"Общий холестерин, ммоль/л6,15±1,155,4±0,746,49±0,654,00±0,24Холестерин ЛПНП, ммоль/л3,77±0,913,14±0,563,88±0,312,43±0,13Холестерин ЛПВП, ммоль/л1,32±0,541,38±0,420,99±0,151,09±0,10Триглицериды, ммоль/л1,98±1,501,61±1,002,12±0,441,88±0,23Общая антиоксидантная активность, %114,3±5,39120,9±4,52109,8±2,5109,7±2,3Общая оксидантная активность, %16,4±3,2611,3±2,0114,6±1,914,0±2,3

Средний уровень ХС до лечения составил 6,15±1,15 ммоль/л, ЛПНП 3,77±0,91 ммоль/л, ЛПВП 1,32±0,54 ммоль/л; после проведенного лечения средний уровень ХС - 5,41±0,74 ммоль/л, ЛПНП 3,14±0,56 ммоль/л, ЛПВП 1,38±0,42 ммоль/л.

В группе сравнения общий холестерин до лечения - 6,49±0,65 ммоль/л, ЛПНП - 3,88±0,31 ммоль/л, ЛПВП - 0,99±0,15 ммоль/л; после 12-недельного лечения препаратом "Липримар" общий ХС составил 4,0±0,24 ммоль/л; ЛПНП - 2,43±0,13 ммоль/л; ЛПВП - 1,09±0,10 ммоль/л.

Кроме того, в основной группе снижение общего холестерина происходит на 12,2% от исходного, ХС ЛПНП - на 18,4%, триглицеридов - на 19,2%, повышение ХС ЛПВП - на 4,5% от исходного. При этом положительный эффект в виде нормализации липидного профиля отмечен у 25 больных (80,6%), отрицательный результат - у 3 человек (9,7%), отсутствие эффекта - у 3 пациентов (9,7%).

При этом все больные в основной группе отметили повышение работоспособности, появление чувства бодрости, улучшение фона настроения и общего самочувствия.

Анализ динамики уровня общей оксидантной и антиоксидантной активности сыворотки крови выявил, что на фоне приема «Тимарина» отмечается улучшение антиоксидантного статуса, снижение общего количества прооксидантов в сыворотке крови. При этом в группе сравнения улучшения этих показателей не выявлено, что подтверждает отсутствие положительных антиоксидантных свойств у использованного статина. В этой связи свойство статинов увеличивать окислительную модификацию ЛПНП обосновывает необходимость коррекции этого негативного эффекта с помощью антиоксидантов.

Сущность изобретения поясняется на следующем примере.

Пример. Больной К., 50 лет, страдает гипертонической болезнью около 10 лет с максимальным подъемом АД до 210/120 мм рт.ст., стабильной стенокардией напряжения страдает около 2 лет, соответствующей 2 ФК. Вредные привычки - курение 1/2 пачки сигарет в день около 20 лет. Имеет место отягощенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии: мать - гипертоническая болезнь, бабушка - острое нарушение мозгового кровообращения, дедушка - острое нарушение мозгового кровообращения.

Больному рекомендованы диетотерапия, регулярные физические нагрузки, отказ от курения, а также лечение β-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Лечение статинами противопоказано из-за наличия патологии печени - стеатогепатита.

Больному на фоне проводимой терапии дополнительно назначен «Тимарин» в дозе 5 мл 2 раза в сутки перорально натощак в течение 3-х недель.

Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2
Динамика исследуемых показателей у больного К. на фоне приема«Тимарина»ПоказателиДо приема "Тимарина"После приема "Тимарина"Общий холестерин, ммоль/л7,175,44ХС ЛПНП, ммоль/л5,252,96ХС ЛПВП, ммоль/л1,191,15ХС ЛПОНП, ммоль/л0,731,33Триглицериды, ммоль/л8,435,75Коэф-т атерогенности5,033,7Общая антиоксидантная активность, %119124Общая оксидантная активность, %2014Аспартатаминотрансфераза, U/18743Аланинаминотрансфераза, U/16827

Анализ динамики липидного профиля на фоне приема БАД «Тимарин» выявил снижение общего холестерина на 24,1% от исходного показателя, ХС ЛПНП - на 43,6%, триглицеридов - на 31,8%, нормализацию индекса атерогенности. Положительный эффект достигнут в нормализации оксидантного статуса: снижение общей оксидантной активности сыворотки на 30%. Кроме того, отмечен положительный эффект на функции печени - нормализация уровня трансаминаз.

Таким образом, антиоксидантный комплекс «Тимарин», принимаемый в дозе 5 мл 2 раза в сутки натощак в течение 21 дня, способствует значительному улучшению показателей липидного профиля с нормализацией оксидантного статуса у пациента со стеатогепатитом.

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и может быть использовано для коррекции нарушения липидного обмена. Способ включает диету, дозированные физические нагрузки и использование биологически активной добавки к пище «Тимарин» в дозе 5 мл 2 раза в день до еды ежемесячными курсами в течение 21 дня. Способ позволяет, ингибируя синтез холестерина в гепатоцитах и стимулируя синтез желчных кислот гепатоцитами (через увеличение доставки холестерина в составе липопротеидов высокой плотности), улучшить показатели липидного профиля с нормализацией оксидантного статуса. 2 табл.

Способ коррекции нарушения липидного обмена у больных, включающий диету, дозированные физические нагрузки и использование гиполипидемического препарата, отличающийся тем, что в качестве гиполипидемического препарата используют биологически активную добавку к пище «Тимарин» в дозе 5 мл 2 раза в день до еды ежемесячными курсами в течение 21 дня.