СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ И АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/18 A61P3/06 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии.

Изобретение касается биологически активного соединения, а именно, динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил) сульфона, расширяющего арсенал гиполипидемических и антиатеросклеротических средств, используемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с нарушениями обменных процессов. Заявляемый препарат снижает уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови (гиполипидемическое действие), уменьшает содержание холестерина в аорте и степень ее атеросклеротического поражения (антиатеросклеротическое действие).

Динатриевая соль 4,4'-Ди(сульфофенил) сульфона на различных экспериментальных моделях дислипопротеинемии проявляет гиполипидемическую и антиатеросклеротическую активность, обладает низкой токсичностью. Синтез его прост и доступен.

Проведенный фармакологический анализ показал, что заявляемый препарат, наряду с нормализацией липидных показателей в крови и аорте, способствует уменьшению содержания холестерина и триглицеридов в печени, холестерина в надпочечниках, а также снижению величины индекса атерогенности (расчетный показатель риска развития атеросклероза).

Доклинические испытания динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил) сульфона позволяют рекомендовать его в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства при лечении дислипопротеинемии атерогенного характера, атеросклероза различной локализации.

Атеросклероз (Ат), связанный с нарушением регуляторных процессов в организме, проявляется поражением артерий, характеризуется отложением и накоплением плазменных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), сопровождается структурно-клеточными изменениями, реактивным разрастанием соединительной ткани и образованием фиброзных бляшек в сосудистой стенке [Климов А.Н., Нагорнев В.А. Кардиология 1993; 3: 5-10]. Ат - хронический, волнообразно-протекающий процесс с постоянной сменой причин и следствий, обусловленный взаимодействием оксидизированных (перекисно-модифицированных) ЛПНП и проницаемостью сосудистой стенки [Нагорнев В.А. Мед. акад. ж. 2005; 5(3)6:121-134]. Атеросклероз лежит в основе тяжелых осложнений - ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, Ат нижних конечностей. Патогенез Ат сложен и до конца не выяснен [Климов А.Н. Мед. акад. ж. 2007; 1(7): 4-11; Нагорнев В.А. Патогенез атеросклероза. М.: СПб, 2006; Марцевич С.Ю. Атеросклероз. Клиническая значимость и возможность предупреждения. М., 2005; Аронов Д.М., Ахмеджанов Н.М., Гутковская Л.А. Росс. кардиол. ж. 2006; 3(59): 34-40]. Развитию Ат способствуют: гипоксия, метаболические нарушения артериальной стенки и увеличение ее проницаемости, экспрессия адгезивных, провоспалительных и ростовых факторов. Известно, что при возникновении Ат снижается синтез защитных субстанций (простациклин, оксид азота, гепарансульфат), фибринолитических веществ, формируются фиброзные атеросклеротические бляшки (Ат бляшки). На ранних этапах Ат бляшки не нарушают процесса кровотока, но снижают его по мере развития стеноза сосудов, что способствует развитию сложных окклюзионных атеросклеротических поражений [Насонов Е.А. Кардиология 1999; 39(2): 81-85; Климов А.Н., Нагорнев В.А., Денисенко А.Д. Мед. акад. ж. 2005; 2(5): 18-32]. На поздних стадиях прогрессирования Ат наблюдаются нарушения в свертывающей системе крови, приводящие к фатальным исходам [Покровская Е.В., Грацианский Н.А., Ваулин Н.А., Деев А.Д. Кардиология 2004; 7: 40-45]. Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о связи нарушений липидного и ЛП обменов с прогрессированием Ат и его осложнений [Hansson G.K. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1685-1695; Бубнова М.Г., Оганов Р.Г. Терапевт, архив 2004;1: 73-78; Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005; 352: 1685-1695].

Одной из причин развития Ат является дислипопротеинемия (ДЛП) атерогенного характера. В крови больных ДЛП отмечается повышение уровня липопротеинов (ЛП): ЛПНП, ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), особых ЛП(а), а также в составе этих ЛП липидов - триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ХС), ХС атерогенных ЛПНП. Кроме того, наблюдается снижение концентрации ХС ЛП высокой плотности (ЛПВП), обладающих антиатерогенными свойствами [Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения, 1999; Kwiterowich P.O. Am J. Cardiol. 2001; 82 (12A): 3U-17U].

В диагностических целях для выявления ДЛП атерогенного характера у пациентов анализируют липидный спектр крови, используя классификацию от I до V типа, предложенную Фредриксоном. Этой классификацией руководствуются терапевты и фармакологи при назначении или для изучения лекарственных гиполипидемических средств [Fredrickson D.S., Levy R.I., Lees R.S. New Engl J. Med. 1967; 276: 34-42; Кухарчук B.B., Бубнова М.Г., Кательницкая Л.И. и др. Кардиология 2003; 5: 42-47].

По современным представлениям нормализация липидного профиля у пациентов с Ат осуществляется двумя способами: 1 - за счет снижения ДЛП атерогенного характера и улучшения липидного профиля крови; 2 - посредством улучшения метаболизма сосудистой стенки и уменьшения содержания липидных компонентов в Ат бляшках [Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения, 1999; Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Кардиология 2005; 8: 4-7].

Для лечения Ат необходима ранняя фармакотерапия с применением эффективных гиполипидемических и/или антиатеросклеротических средств [European guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur. Heart J. 2003; 24(17): 1601-1610; The National Cholesterol Education Program. Expert Panel of detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA 2001; 285:2486-2497; ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. М., 2004].

При терапии ДЛП атерогенного характера в качестве гиполипидемических средств используют две основные группы препаратов: статины (ловастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин, аторвастатин и розувастатин) и фибраты (клофибрат, пробукол, гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат) [С.Дж.Робинс. Коррекция липидных нарушений. Основные принципы и практическое осуществление терапевтических вмешательств. М., 2001: 108-109; Hanninghake D.B., Stein Е.А., Bays Н.Е. Coron. Artery Dis. 2004; 15: 115-123; Бубнова М.Г. Врач 2006; 10: 61-66].

Липидснижающее действие статинов сопровождается побочными эффектами - поражением печени и почек, мозговой патологией, болями в мышцах, развитием катаракты и рабдомиолиза [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 15 изд-е, 2005, с. 467-471].

Клофибрат, относящийся к первому поколению фибратов, является аналогом заявляемого соединения, как лекарственного средства с гиполипидемическими свойствами [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 13 изд-е, 1998, т.1, с. 455-456]. В экспериментальных исследованиях выявлено побочное действие клофибрата - гепатомегалия, а при клиническом применении отмечалось образование желчных камней [Nassrin D., Ontko J. Atherosclerosis 1983; 49: 225-266; Климов A.H., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения, 1999].

Аналогом заявляемого препарата авторами выбран пробукол, являющийся гиполипидемическим средством, применяемым с целью коррекции нарушенного липидного обмена [Творогова М.Г., Лупанов В.П., Рожкова Т.А. Кардиология 1996; 11: 32-37]. Побочное действие этого препарата проявляется в снижении концентрации антиатерогенных ЛПВП [ковский М.Д. Лекарственные средства. 13 изд-е, 1998; т.1, с. 457].

Гемфиброзил, являясь эффективным гиполипидемическим препаратом из группы фибратов, в то же время проявляет антиатеросклеротическое действие, оказывая протективный эффект. В связи с этим авторами заявки гемфиброзил выбран прототипом заявляемого соединения как гиполипидемического и антиатеросклеротического средства [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 15 изд-е, 2005, с. 466]. Препарат оказывает побочное действие на желудочно-кишечный тракт и печень. При длительном применении гемфиброзила отмечается сухость во рту, тошнота, рвота, запоры, диарея [Видаль. Лекарственные препараты в России 1995: с.371].

Для терапии Ат используются симвастатин, аторвастатин и розувастатин - статины последнего поколения, которые уменьшают липидный компонент в Ат бляшках [Law M.R., Wald N.J., Rudnicka A.R. BMJ 2003; 326(7404): 1423-1438; Olsson A.G. Rosuvastatin. Science Press, 2004; 1-77]. Эти препараты оказывают побочное действие: поражают печень и почки, усугубляют развитие катаракты [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 15 изд-е, 2005, с. 467-471].

Для комплексного лечения Ат применяется пармидин - специфический антибрадикининовый препарат. Пармидин (аналог заявляемого препарата в качестве антиатеросклеротического средства) снижает степень атеросклеротического поражения аорты и содержание ХС в Ат бляшках. Терапевтический эффект достигается после длительного (6 месяцев) применения, при слабом гиполипидемическом действии [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 13 изд-е, 1998, т.1, с. 448-449].

Доклиническое изучение гиполипидемического и антиатеросклеротического действия динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона проведено в сравнении с известными препаратами (клофибрат, пробукол, пармидин, гемфиброзил), применяющимися в клинике, и в соответствии с требованиями Фармакологического комитета РФ [Руководство по экспериментальному, доклиническому изучению новых фармакологических веществ. М., 2000: 224-227].

Сущностью изобретения является то, что динатриевая соль 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона оказывает гиполипидемическое и антиатеросклеротическое действие.

При проверке установлено гиполипидемическое действие динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона, проявляющееся в снижении уровня общего ХС и ТГ, увеличении концентрации ХС антиатерогенных ЛПВП в сыворотке крови, уменьшении содержания ХС и ТГ в печени. Заявляемый препарат угнетает липидоз в надпочечниках, уменьшая в них содержание ХС. По эффективности гиполипидемического действия заявляемый препарат близок препаратам-аналогам из группы фибратов - клофибрату и пробуколу, а также прототипу - гемфиброзилу, но отличается от них более выраженной липидснижающей активностью и отсутствием побочных эффектов таких, как гепатомегалия, нарушения функции печени и желудочно-кишечного тракта.

При проверке заявляемого препарата установлено его антиатеросклеротическое действие: уменьшение степени атеросклеротического поражения аорты и ее липидной инфильтрации вследствие значительного снижения содержания ХС. Заявляемый препарат эффективнее защищает аорту от поражения Ат, чем антиатеросклеротический препарат пармидин (аналог заявляемого препарата) и приближается к действию гиполипидемического средства с антиатеросклеротическими свойствами - гемфиброзила (прототип заявляемого препарата).

В результате проведенного исследования выявлено два принципиально новых свойства динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона - гиполипидемическое и антиатеросклеротическое. Заявляемый препарат эффективен при пероральном применении.

Динатриевая соль 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона заявляется как средство для лечения атерогенной ДЛП и Ат различной локализации.

Аналогичных соединений в России и за рубежом авторами не найдено.

Заявляемый препарат относится к малотоксичным соединениям. Доза, не вызывающая токсического действия при пероральном введении мышам, составляет 4000 мг, крысам - 3000 мг. Введение еще больших доз ограничивалось техническими сложностями. В связи с этим авторами заявки не удалось определить ЛД₅₀ - dosis letalis₅₀ динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона при пероральном введении.

Заявляемый препарат был исследован в дозах 30, 100 и 300 мг/кг в предварительных опытах на половозрелых крысах-самцах, при пероральном введении в условиях скрининговых моделей ДЛП: тритоновой и этаноловой ДЛП. Обнаружено, что применение динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона в минимальной дозе (30 мг/кг) не изменяло липиды крови и печени в условиях перечисленных моделей, а в максимальной дозе (300 мг/кг) вызывало побочный эффект (повышенную постишемическую гиперемию печени). На основании полученных результатов авторами заявки для проведения дальнейших углубленных исследований была отобрана доза 100 мг/кг, составляющая 1/30 часть от дозы 3000 мг/кг. Доза 100 мг/кг является оптимально эффективной, при которой у животных не наблюдается видимых побочных явлений.

Материал и методы исследования.

Изучение гиполипидемического и антиатеросклеротического действия динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона на уровень липидов и ЛП у животных с экспериментальной ДЛП атерогенного характера проводили на крысах и кроликах, используя модели патологического состояния.

Для определения липидов использовали унифицированные биохимические методики в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2004). Уровень ХС в сыворотке крови крыс и кроликов определяли колориметрическим ферментативным методом (CHOD-PAP) с применением набора реагентов фирмы "Vital Diagnostics". Определение холестерина ЛПВП в сыворотке крови крыс и кроликов проводилось указанным выше методом с применением реактивов той же фирмы после предварительного осаждения атерогенных ЛП. Для определения ТГ в сыворотке крови крыс и кроликов применялся набор реактивов фирмы "Vital Diagnostics" [Wahlfeld A.W. In: Methods of enzymatic analysis. Acad. Press, NY; 1974: 1831]. Содержание ХС в печени определяли, используя общепринятую цветную реакцию Либермана-Бурхарда, после экстракции навески печени смесью хлороформа с карбинолом [Bragdon G.H. In: Lipids and steroid hormons in clinical medicine. Ph. 1960: 6-10]. Содержание ТГ в печени определяли по методу Нэри и Фрингс (1973), модифицированному авторами, состоящему в замене сорбента - цеолитной смеси окисью алюминия [Окуневич И.В., Сапронов Н.С., Инденбом М.Л. Хим.-фарм. ж. 1999; 11: 14-16]. Содержание общего ХС в аорте кроликов осуществляли колориметрически, используя реакцию Либермана-Бурхарда, после экстракции навески. Для приготовления хлороформного экстракта аорту растирали с кварцевым песком [Рыженков В.Е., Хромов-Борисов Н.В., Мосина И.В., Инденбом М.Л. Фармакол. токсикол. 1979; 6: 632-635]. Содержание ХС в надпочечниках определяли экстракционным методом, как указано выше, после гомогенизации навески ткани, экстракции ее хлороформом и применяя последующую реакцию Либермана-Бурхарда [Окуневич И.В., Рыженков В.Е. Пат. физиол. экспер. тер. 2002; 2: 14-18].

Результаты исследований.

Гиполипидемическая активность динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона на моделях ДЛП.

Опыт 1. Модель тритоновой дислипопротеинемии (ДЛП) у крыс.

Гиполипидемическую активность динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона изучали на 60 крысах-самцах на скрининговой модели ДЛП, вызванной детергентом тритоном WR-1339 (225 мг/кг однократно, внутрибрюшинно). Эта модель характеризуется развитием стойкой гиперлипидемии - значительным увеличением уровня ХС и ТГ в крови у крыс (массой 250-300 г) по сравнению с содержанием этих показателей у интактных животных [Shurr P.E., Shultz Y.R. Lipids 1972; 7(1): 68-74].

Заявляемый препарат вводили крысам в дозе 100 мг/кг перорально двукратно (до введения и одновременно с введением тритона WR-1339). Для сравнения применяли клофибрат (аналог заявляемого препарата) в дозе 100 мг/кг и гемфиброзил (прототип заявляемого препарата) в дозе 50 мг/кг, оба перорально. Спустя 10 часов степень развития гиперлипидемии определяли по уровню ХС и ТГ в сыворотке крови. Результаты представлены в таблице 1.

Из таблицы 1 видно, что при терапии заявляемым препаратом (группа 3) наблюдается достоверное снижение повышенных в условиях тритоновой ДЛП уровней ХС и ТГ: на 25% и 50% соответственно. Пероральное введение клофибрата (группа 4) и гемфиброзила (группа 5) вызывает менее выраженные сдвиги: уровень ХС снижается на 24,5%-22,5%, ТГ - на 37%-33,7% соответственно.

Таким образом, на модели тритоновой дислипопротеинемии было обнаружено выраженное гиполипидемическое действие динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона, близкое эффектам препарата-аналога клофибрата и препарата-прототипа гемфиброзила.

Опыт 2. Гиполипидемическое действие динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона на модели хронической алиментарной ДЛП у крыс.

Известно, что липидный и ЛП спектры крови экспериментальных животных различаются: у кроликов ХС распределен по фракциям ЛП равномерно, а у крыс, в основном, содержится в анатиатерогенных ЛПВП [Wilgram G.F. J. Exp. Med. 1959; 109(3): 293-309]. В связи с этим крысы более устойчивы к индукции экспериментальной ДЛП, чем кролики. Для создания модели ДЛП у крыс необходимо добавлять к диете, содержащей ХС, такие дополнительные повреждающие агенты, как тиреоидсупрессорный агент 6-метил тиоурацил, натрия холат или витамин Д₂ [Thomas W.A., Hartroft W.S. Circulation 1959; 19: 65-72].

Эксперименты проведены на 72 крысах-самцах (массой 230-250 г) в условиях алиментарной ДЛП, характеризующейся повышенным уровнем липидов и ЛП в сыворотке крови и печени и одновременно сниженным содержанием ХС антиатерогенных ЛПВП в крови. Эти нарушения были вызваны с помощью диеты, содержащей 7,5% ХС, 30% смеси животных жиров и прогретого подсолнечного масла (2:1) и 500.000 МИ витамина Д₂. Длительность проведения опыта составляла 21 день. Особенность примененной диеты: на ее фоне изучают не только гиполипидемический эффект нового соединения, но и, анализируя холестериновый индекс атерогенности (ИА), судят о его потенциальном антиатеросклеротическом действии.

Динатриевую соль 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона в дозе 100 мг/кг перорально вводили крысам в течение 21 дня на фоне специальной гиперхолестеринемической диеты (ГХС диеты). Для сравнения использовали аналоги заявляемого препарата - гиполипидемические препараты клофибрат и пробукол, оба в дозе 100 мг/кг перорально в тех же условиях. В сыворотке крови определяли уровни общего ХС, ТГ и ХС ЛПВП. На основе этих показателей по общепринятой формуле Фридвальда расчитывали ХС атерогенных ЛПНП. По формуле Климова (ХС - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП определяли величину холестеринового индекса атерогенности (ИА). В печени определяли содержание ХС и ТГ. Полученные результаты приведены в таблицах 2 и 3.

Как видно из таблицы 2, скармливание крысам ГХС диеты приводит к развитию ДЛП: повышению уровня ХС в 2,6 раза, ТГ - 2,9 раза, снижению концентрации ХС антиатерогенных ЛПВП в 2,3 раза. Кроме того, значительно увеличиваются расчетные величины содержания ХС атерогенных ЛПНП и холестеринового ИА, отражающие развитие Ат (таблица 2, группа 2). В этих условиях применение заявляемого препарата вызывает значительный гиполипидемический эффект: снижаются уровни ХС и ТГ сыворотки крови - на 27,4% и на 31,7% соответственно, увеличивается концентрация ХС антиатерогенных ЛПВП более чем в полтора раза. Расчетные величины содержания ХС ЛПНП и холестеринового ИА уменьшаются. Эти факты указывают на положительный прогноз в предупреждении развития Ат у экспериментальных животных при терапии динатриевой солью 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона (таблица 2, группа 3). Важной особенностью заявляемого препарата является способность к увеличению антиатерогенных ЛПВП. Подобное свойство характерно только для гиполипидемических препаратов из групп фибратов и, в меньшей степени, статинов.

В сыворотке крови крыс с ДЛП при терапии клофибратом или пробуколом (аналоги заявлямого препарата) сниженная концентрация ХС антиатерогенных ЛПВП не изменилась. Расчетные величины содержания ХС ЛПНП и холестеринового ИА оставались высокими (таблица 2, группы 4 и 5). У животных, получавших гемфиброзил (прототип заявляемого препарата), уровень ХС ЛПВП в крови увеличивался (таблица 2, группа 6).

Результаты влияния динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона на липиды печени и весовой индекс, характеризующие синтетическую холестеринообразующую функцию печени представлены в таблице 3.

Из таблицы 3 видно, что у животных, которым перорально вводили динатриевую соль 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона (таблица 3, группа 3) наблюдалось выраженное уменьшение липидной инфильтрации печени, моделированной кормлением ГХС диетой: содержание ХС снизилось в 1,6 раза, ТГ - в 2,1 раза. При применении заявляемого препарата отмечалось более низкое значение весового индекса печени, по сравнению с гиперлипидемическими крысами (таблица 3, группа 2).

В условиях ДЛП клофибрат и пробукол (аналоги) и гемфиброзил (прототип) заявляемого препарата проявили меньшую активность. Так, в группе крыс при лечении клофибратом на 22,1% и 41,2% снизилось содержание ХС и ТГ соответственно.

У животных, получавших пробукол, достоверно снижалось содержание ХС (таблица 3, группа 5), а гемфиброзил - содержание ТГ в ткани печени (таблица 3, группа 6).

Применение клофибрата, в отличие от пробукола и гемфиброзила, способствовало увеличению весового индекса - относительной массы печени, что может свидетельствовать о гепатомегалическом эффекте (таблица 3, группа 4). Следует отметить, что в клинической практике применение клофибрата и других фибратов у больных ДЛП вызывает внутрипеченочный холестаз, обострение желчно-каменной болезни [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 1998, 13 изд-е, т.1, с. 455-456].

Таким образом, на модели хронической алиментарной дислипопротеинемии обнаружено гиполипидемическое действие динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил) сульфона, превосходящее эффект клофибрата и пробукола (препаратов-аналогов) - и близкое к действию гемфиброзила (прототипа препарата).

Антиатеросклеротическое действие 4,4'-Ди(сульфофенил) сульфона.

Опыт 3. Модель экспериментального алиментарного (холестеринового) атеросклероза (Ат) у кроликов.

В хроническом опыте на модели холестеринового Ат использовали 40 кроликов-самцов (массой 3,0-3,5 кг). Животных разделили на 5 групп: группа 1 - интактные кролики, группы 2, 3, 4 и 5 - кролики, получавшие ГХС диету (0,3 г/кг ХС в 5% прогретом подсолнечном масле) в течение 3 месяцев. Животным групп 3 и 4 дополнительно вводили перорально в одинаковой дозе 100 мг/кг динатриевую соль 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона и его аналог - клофибрат, а группы 5 - гемфиброзил (прототип заявляемого препарата) в дозе 50 мг/кг перорально. Лечение кроликов с Ат осуществляли параллельно с введением ГХС диеты в течение 3 месяцев. В конце срока животных выводили из эксперимента, получали кровь, выделяли печень, надпочечники и аорту. В крови определяли общий ХС, ХС ЛПВП, ТГ. Рассчитывали содержание ХС ЛПНП и величину холестеринового ИА. В печени определяли содержание ХС и ТГ, в надпочечниках и аорте - ХС.

Данные об эффективности гиполипидемического действия динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона, полученные в опытах с моделированным алиментарным Ат у кроликов, представлены в таблицах 4 и 5, а результаты, отражающие антиатеросклеротическое действие, а также влияние на липиды печени, надпочечников и аорты в таблице 5.

Из таблицы 4 и 5 видно, что в сыворотке крови животных с Ат увеличивалось содержание ХС и ТГ и снижалось - ХС антиатерогенных ЛПВП, характеризующее развитие ДЛП. Значительно повышался уровень ХС атерогенных ЛПНП и холестеринового ИА, свидетельствующих о прогрессировании Ат (таблица 4, группа 2). Кроме того, в печени, аорте, надпочечниках кроликов наблюдался липидоз - многократное накопление липидов (таблица 5, группа 2). Планиметрическое изучение аорт подтвердило атеросклеротическое действие ГХС диеты, выражающееся значительным числом поражений стенки многослойного и диффузного характера. В ткани аорты кроликов, получавших ГХС диету, значительно увеличивалась степень поражения и содержание в ней ХС (таблица 5, группа 2).

В сыворотке крови кроликов с моделированной ДЛП и Ат (таблица 4 и 5, группа 2), которым вводили дйнатриевую соль 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона, снижалась концентрация ХС и ТГ на 44,5% и 45,6% соответственно и в 2 раза повышался показатель величины ХС ЛПВП. Кроме того, в ткани печени и надпочечников снижался липидоз: в печени уменьшилось содержание ХС и ТГ в 2,2 и 1,8 раза соответственно, а в надпочечниках ХС в 1,7 раза, по сравнению с показателями у животных, не получавшими лечение (таблица 4, группа 2).

Гиполипидемическое и антиатеросклеротическое действие заявляемого препарата выражалось в уменьшении липидоза аорты и степени поражения ее стенки: содержание ХС аорты снижалось в 2,6 раза, величина атеросклеротического поражения - на 80,3%. Расчетные величины концентрации ХС ЛПНП и особенно холестеринового индекса атерогенности также были значительно ниже, чем у животных группы 2 (без лечения). Эти показатели характеризуют положительный прогноз в сдерживании атеросклеротического процесса под влиянием динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона.

В группе животных с Ат, которым вводили пармидин, содержание липидов снижалось только в ткани печени. Величина атеросклеротического поражения аорты этих кроликов уменьшалась в меньшей степени, чем при терапии заявляемым соединением (таблица 5, группа 4). Полученные результаты указывают на антиатеросклеротическое свойство динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона, превосходящее таковое у пармидина. Антиатеросклеротическое действие гиполипидемического препарата гемфиброзила по сравнению с таковым у заявляемого препарата выражено менее значительно. Так, величина поражения аорт в 3 раза меньше, чем у животных которые получали динатриевуюй соль 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона. При лечении кроликов с Ат пармидином и гемфиброзилом содержание ХС в ткани надпочечников не изменялось.

Таким образом, в опытах на кроликах с алиментарным холестериновым атеросклерозом выявлено, что гиполипидемическое и антиатеросклеротическое свойство динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона превосходит аналогичный эффект пармидина (аналог заявляемого препарата) и сопоставимо по действию гемфиброзила (прототип заявляемого соединения).

В результате изучения заявляемого препарата установлено:

1 - Динатриевая соль 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона оказывает выраженное гиполипидемическое действие на липиды и липопротеины сыворотки крови, липиды печени, холестерин надпочечников.

2 - Динатриевая соль 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона обладает способностью повышать пониженный уровень холестерина антиатерогенных липопротеинов высокой плотности в крови.

3 - Динатриевая соль 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона оказывает выраженное гиполипидемическое и антиатеросклеротическое действие - снижает содержание липидов в печени, холестерина в надпочечниках и в аорте. Заявляемое соединение уменьшает степень атеросклеротического поражения стенки аорты.

Низкая токсичность и эффективность при пероральном применении указывают на перспективность использования динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства для лечения дислипопротеинемии атерогенного характера и атеросклероза различной локализации.

Предложено применение динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил)сульфона в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства при лечении дислипопротеинемии атерогенного характера, атеросклероза различной локализации. Заявляемый препарат снижает уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови (гиполипидемическое действие), уменьшает содержание холестерина в аорте и степень ее атеросклеротического поражения (антиатеросклеротическое действие). Препарат показал низкую токсичность и эффективность при пероральном применении. 5 табл.

Применение динатриевой соли 4,4'-Ди(сульфофенил) сульфона в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства для лечения атерогенной дислипопротеинемии и атеросклероза.