Способ диагностики и лечения эндотелиальной дисфункции при метаболических нарушениях у больных с ишемической болезнью сердца второго функционального класса Российский патент 2020 года по МПК A61B5/00 A61K31/4025 A61P9/10 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности кардиологии, и касается лечения сосудистых осложнений больных ишемической болезни сердца второго функционального класса (ИБС II ФК).

В настоящее время не существует единой патогенетической теории, для разработки эффективной лекарственной терапии, поэтому требуется проведение фундаментальных исследований патогенетической направленности. Анализ результатов информационно-патентного поиска способствовал изучению вопроса о природном антиоксиданте коэнзиме Q₁₀ в сочетании с регулятором обмена холестерина - ингибитором ГМГ КоА-редуктазы - аторвастатином. В такой комбинации коэнзима Q₁₀ не использовали для лечения эндотелиальной дисфункции при ИБС II ФК. Поэтому весьма актуальным является исследование показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ), антиокислительной системы (АОС), концентрации оксида азота (NO), общего холестерина (ОХС), ХС липопротеиновых фракций, а также лечение нарушений с применением ингибитора ГМГ КоА - редуктазы - аторвастатина в комплексе с митахондриально ориентированным антиоксидантом - коэнзимом Q₁₀ у больных ИБС II ФК.

Известен способ прогнозирования течения ишемической болезни сердца, включающий определение холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), содержание малонового диальдегида (МДА) в пробе в процессе инкубации и резервной мощности антиоксидантной активности (АОА), (см. патент RU №2102756, МПК^(1995.1) G01N 33/50, опубл. 20.01.1998 г.).

Недостатком способа прогноза ИБС является не полная картина для достоверности, уровня воспроизводимости, адекватности и точности диагноза метаболических изменений ИБС.

Известен способ лечения ИБС со стабильной стенокардией напряжения, основанный на устранении ангинозных приступов и регуляцию гемодинамики, (см. Костенко О.В. "Особенности поражения сосудов и эндотелиальных нарушений при различных формах ИБС", журнал "Вестник новых медицинских технологий", 2007 г., т. 14, №2, с. 41-43).

Недостатком данного способа является более ограниченный подход к оценке состояния функции эндотелия при ИБС. Определяли состояние тонуса сосудов функционально (сканированием) и показателем эндотелий зависимой вазодилатации (ЭЗВД), а из биохимических показателей определяли только содержание общего холестерина.

Наиболее близким к заявляемому техническому решению является способ диагностики, включающий определение содержания как общего холестерина, так и холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности и триацилглицеридов, (см.статью Панкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г. «Влияние гиполипидемической терапии на уровень окислительно модифицированных липопротеидов низкой плотности» Российский кардиологический журнал, 2018, т. 23 №8,Ю с. 39-44).

Недостатком прототипа способа диагностики является недостаточная точность, достоверность и адекватность полученных результатов.

Наиболее близким к заявляемому техническому решению способа лечения эндотелиальной дисфункции у больных ИБС является способ, включающий использование лекарственного препарата, снижающего уровень холестерина в крови, (см. статью Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г. «Влияние гиполипидемической терапии на уровень окислительно модифицированных липопротеидов низкой плотности» Российский кардиологический журнал, 2018, т. 23 №8, с. 39-44).

Недостатками прототипа способа лечения эндотелиальной дисфункции у больных ИБС являются экстремально высокая концентрация вводимых веществ статинов - правостатина в дозе 40 мг, церистатина в суточной дозе, 0,4 мг, в группе больных со стабильной стенокардией, опасных для жизнедеятельности больного, низкий уровень достоверности и адекватности.

Технический результат предлагаемого способа диагностики и лечения эндотелиальной дисфункции у больных ИБС II ФК заключается в повышении точности и достоверности, уровня воспроизводимости, адекватности, доступности, безопасности для жизнедеятельности больного, а также восстановлении сердечной деятельности, нормализации кровяного давления и снижении частоты ангинозных приступов.

Технический результат достигается тем, что в способе диагностики эндотелиальной дисфункции при метаболических нарушениях у больных с ишемической болезнью сердца, включающий определение содержания в крови общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности и триацилглицеридов, согласно изобретению, перед определением содержания в крови общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности и триацилглицеридов, измеряют артериальное давление, интенсивность перекисного окисления липидов, концентрацию малонового диальдегида, активность антиокислительной системы, содержание суммарных метаболитов оксида азота, и при отклонении интенсивности перекисного окисления липидов от нормы в 1,8 раза, концентрации малонового диальдегида от нормы в 1,6 раза, активности антиокислительной системы от нормы в 1,9 раза, содержание суммарных метаболитов оксида азота от нормы в 1,7 раза и гипертонии, судят о наличии эндотелиальной дисфункции при метаболических нарушениях у больных с ишемической болезнью сердца второго функционального класса.

Технический результат достигается также тем, что в способе лечения эндотелиальной дисфункции при метаболических нарушениях у больных с ишемической болезнью сердца второго функционального класса, включающий использование лекарственного препарата, снижающего уровень холестерина в крови, согласно изобретению, эндотелиальную дисфункцию при метаболических нарушениях у больных с ишемической болезнью сердца устанавливают способом по п. 1, а в качестве лекарственного препарата используют сочетание ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы - аторвастатина и антиоксиданта эндогенного происхождения коэнзима Q10, которые принимают перорально в течение трех месяцев, причем ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы- аторвастатин назначают по 10 мг 1 раз вечером, а антиоксидант коэнзим Q10 по 30 мг два раза в день.

Данные способы диагностики и лечения позволят способствовать повышению точности и достоверности, уровню воспроизводимости, доступности и безопасности для жизни больного человека, а также восстановлению сердечной деятельности, нормализации кровяного давления и снижению частоты ангинозных приступов.

Сущность заявляемых способов диагностики и лечения подтверждена графически и таблицей, где на фиг. 1 - изображена динамика показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) в норме, у больных с ИБС II ФК, на фоне комплексной терапии - аторвастатин + коэнзим Q10, на фиг. 2 - показатели активности антиокислительной системы и концентрация суммарных метаболитов оксида азота (NOx) в норме, у больных с ИБС II ФК, на фоне комплексной терапии - аторвастатин + коэнзим Q10, в таблице - динамика изменений показателей липидного спектра крови у больных ИБС II ФК на фоне комплексной терапии - аторвастатин + коэнзим Q10.

Способ диагностики и лечения эндотелиальной дисфункции при метаболических нарушениях у больных с ишемической болезнью сердца второго функционального класса осуществляют следующим образом.

Для диагностики клинической картины, нарушений перикисного окисления липидов (ПОЛ), активности антиокислительной системы (АОС), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триацилглицеридов (ТАГ), содержания оксида азота (N0), больные получали препараты комплексной терапии - аторвастатин + коэнзим Q10. По истечении срока лечения, через 3 месяца в гемолизате эритроцитов определили концентрацию малонового диальдегида (МДА). активность супероксиддисмутазы (СОД), а в сыворотке крови активность каталаза, концентрацию церулоплазмина (ЦП), содержание суммарных метаболитов оксида азота (NOx), а также общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триацилглицеридов (ТАГ).

Способ лечения эндотелиальной дисфункции у больных с ишемической болезнью сердца второго функционального класса осуществляли следующим образом.

У больных с диагнозом ишемической болезни сердца второго функционального класса при поступлении в клинику забирали кровь из локтевой вены, центрифугировали, эритроцитарную массу дважды промывали, затем лизировали и определяли содержание малонового диальдегида (МДА). активность супероксиддисмутазы (СОД) (см. фиг 1, 2). В надосадочной жидкости определяли активность каталазы, концентрацию церулоплазмина (ЦП), содержание оксид азота (NOx), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триацилглицеридов (ТАГ) (см. табл.). Для коррекции нарушений метаболической и клинической картины, больные получали препараты: аторвастатин и коэнзим Q10.

Исследования проводились в условиях клиники и на базе отдела патобиохимии ИБМИ ВНЦ РАН. Клинический материал был проанализирован у больных с ишемической болезнью сердца второго функционального класса. В отделе патобиохимии ИБМИ определяли интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ), о которой судили по изменению концентрации малонового диальдегида (МДА) в гемолизате эритроцитов, определяемую колориметрически с тиобарбитуровой кислотой. Состояние антиоксидантной системы в эритроцитах оценивали по активности супероксидцисмутазы (СОД), которую определяли методом аутоокисления адреналина, а в сыворотке крови активность каталазы методом М.А. Королюка, концентрацию церулоплазмина модифицированным методом Равина. Концентрацию суммарных метаболитов оксида азота (NOx) определяли экспресс-методом в модификации В.А. Метельской по реакции диазотирования. О нарушении метаболизма холестерина судили по данным общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триацилглицеридов (ТАГ).

У больных с ишемической болезнью сердца второго функционального класса происходит интенсификация окислительных процессов (см фиг. и фиг. 2), повышение концентрации малонового диальдещда (МДА) в эритроцитах. Анализ полученных показателей активности антиокислительной системы (АОС) показал снижение активности супероксидцисмутазы (СОД), каталазы и концентрации церулоплазмина. Развивается окислительный стресс, который сопровождается снижением концентрации суммарных метаболитов оксида азота (N0). Активность антиокислительной системы (АОС) оказывается несостоятельной, поэтому окислительный стресс принимает системный характер, приводящий к нарушению NO-продуцирующей функции эндотелия и снижению содержания оксида азота (N0), образующийся из L-аргинина с участием фермента синтазы оксида азота (NO-синтазы). Проявлением дисфункции эндотелия является отклонение от установленных норм, а именно, повышение кровяного давления - гипертония - фактор риска для ишемии миокарда. Другим важным фактором развития ИБС было нарушение обмена холестерина (ХС), гиперхолестеринемия, а также окислительная модификация атерогенных холестерина липопротеинов низкой плотности (XC JlllHil), при их образовании и нарушении в кровеносном русле под влиянием продуктов липопероксидации. Помимо этого, неадекватная утилизация холестерина клетками тканей поддерживает его повышенное содержание в крови. При исследовании липидного спектра крови у больных с ишемической болезнью сердца второго функционального класса выявлено повышение содержания общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (XC JlllHil) при одновременном снижении холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) (см. табл.). При анализе полученных результатов у этой группы больных ИБС выявлены высокие концентрации холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС JlllHil), триацилглицеридов (ТАГ) и снижение холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Общий холестерин повысился на 50,4%, а ХС ЛПНП в два раза против контроля, в то время как снизился ХС ЛПВП на 54,7%. Содержание триглицеридов (ТГ) также подверглось изменениям. По данным ВОЗ (1992) такая дислипопротеинемия (ДЛП) относится к типу II, подтипу П-а. Нарушение обмена холестерина (ХС) вызывает атерогенные изменения в эндотелии сосуда. Возможно, изменения такого плана принимают участие в снижении степени биодоступности L-аргинина для NO-образующего фермента.

Таким образом, полученные результаты явились основанием для разработки и использования нового, методического подхода, для лечения дисфункции эндотелия, регулятором обмена холестерина и эндогенным антиоксидантом коэнзимом Q10. Использование ингибитора ключевой реакции синтеза холестерина ГМГ - КоА-редуктазы аторвастатина способствовало снижению общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), и повышению холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) (см. табл.). Одновременно оказал стимулирующее действие на активность антиокислительной системы (АОС): супероксиддисмутазы (СОД), каталазы, церулоплазмина и содержание суммарных метаболитов оксида азота (NO) (см. фиг. 2). Следовательно, комбинированная терапия препаратами гемодинамического плана и ингибитором ГМГ-КоА - редуктазы аторвастатином способствовало значительному снижению общего холестерина атерогенных фракций и повышению антиатерогенных. Ингибирование липопероксидации в результате терапии, стало возможным вследствие определенного положительного влияния на систему антиоксидантной защиты организма (АОЗ), в частности на ферментативную ее составляющую, выразившееся в достоверном увеличении активности ферментов антиоксидантной защиты организма (АОЗ) клеток: супероксидцисмутазы (СОД), каталазы и церулоплазмина (ЦП) (см. фиг. 2). Однако следует отметить, что уровень показателей активности ферментов антиокислительной системы (АОС) в конкретных значениях был ниже уровня контроля. Применение аторвастатина в комбинации с коэнзимом Q10 на фоне стандартной терапии привело к более выраженному снижению концентрации малонового диальдегида МДА по сравнению с показателями и на фоне комплекса с ингибитором ГМГ-КоА- редуктазы аторвастатином (см. фиг. 1). Значительным изменениям подверглась и система антиокислительной защиты клеток, так как абсолютные значения активности супероксидцисмутазы (СОД), каталазы, концентрации церулоплазмина (ЦП), оксида азота (NO) стали достоверно выше. Можно отметить, что эти значения приблизились к контрольным величинам. Коэнзим Q10 проявил свои выраженные антиоксидантные свойства у больных ИБС (см. фиг. 2). Ингибирование перекисного окисления липидов (ПОЛ) вследствие активации ферментов антиокислительной системы (АОС) способствовало повышению содержания оксида азота до контрольных значений.

Таким образом, сниженная активность ферментов антиокислительной системы (АОС) почти полностью восстановилась до контрольных показателей у больных при комплексном лечении ингибитором ГМГ-КоА- редуктазы аторвастатином и коэнзимом Q10. В условиях баланса в системе ПОЛ-АОС увеличилось содержание оксида азота - основного вазодилататора. На основании полученных данных следует отметить, что коэнзим Q10, являясь важным переносчиком электронов в дыхательной цепи, забирает электроны из разных источников и обеспечивает адекватное биологическое окисление, а также сопряжение, окисления с окислительным фосфорилированием. Сопряжение этих процессов генерирует на внутренней мембране митохондрий электрохимический градиент, являющийся фактором восстановления энергообеспечения и функциональной способности миокарда. Важный для липопротеинов биологически активный витамин Б поддерживается в восстановленном состоянии также с участием коэнзима Q10.

В целом анализ влияния комплексной терапии аторвастатином и коэнзимом Q10 на активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах и плазме крови у больных ИБС показывает не только приближение параметров к уровню показателей здоровых добровольцев, но даже превышает их сравнительно с действием одного ингибитора ГМГ-КоА- редуктазы аторвастатином. Эти результаты свидетельствуют об эффективности корригирующего действия комбинированной терапии, включая антиокислительную систему (АОС) у больных ИБС. Эффект действия развивался в течении всей терапии. Следует полагать, что угнетение процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижение атерогенных липопротеинов способствует восстановлению комплементарности аро-В-100 холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) к своим рецепторам, что улучшает аффинность их взаимодействия.

Пример: Пациенту К., 54 года, с диагнозом ИБС II ФК, было установлено нарушение NO-образующей функции эндотелия в условиях окислительного стресса. По данным сниженного содержания концентрации суммарных метаболитов оксида азота NOx 39 мкмоль и наличии окислительного стресса по данным повышенного содержания концентрации малонового диальдегида (МДА) 31,1 нмоль/мл, а также сниженой активности антиокислительной системы (АОС): супероксидцисмутазы (СОД) 31 ед/мг, каталазы 162 нмоль/г/НВ и церулоплазмина (ЦП) 158 мг/л.

Помимо этих показателей, был исследован липидный спектр крови и установлено повышенное содержание общего холестерина (ОХС) 6,43 ммоль/л, липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) 5,34 ммоль/л и сниженного содержания холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) с 0,71 ммоль/л.

Назначили ежедневный прием перорально аторвастатина 10 мг на ночь и коэнзима Q10 по 30 мг 2 раза в день.

На фоне комплексного лечения произошло ингибирование перекисного окисления липидов (ПОЛ), концентрация малонового диальдегида (МДА) снизилась с 31,1 до 19,6 нмоль/мл, произошла активация антиокислительной системы и повышение содержания суммарных метаболитов оксида азота (N0) с 39 до 65 мкмоль. Возрасла биодоступность оксида азота (N0), вследствие снижения содержания общего холестерина (ОХС) с 6,43 до 4,38 до ммоль/л, а также липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) с 5,34 до 3,04 ммоль/л, тогда как холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) повысился с 0,71 до 1,13 ммоль/л. Одновременно с позитивной динамикой показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ), антиокислительной системы (АОС) и обмена холестерина (ХС), произошла в таком же направлении, изменение клинической картины. Уменьшилась частота ангинозных приступов, нормализовалось кровяное давление и восстановилась сердечная деятельность с нормальными показателями.

Использование предлагаемого способа лечения больных с ИБС II ФК позволит по сравнению с прототипом восстановить сердечную деятельность, нормализовать кровяное давление, снизить частоту ангинозных приступов, а также повысить точность и достоверность, уровень воспроизводимости, доступность и безопасность для жизни больного человека.

«Способ диагностики и лечения…»

Динамика показателей липидного спектра крови у больных ИБС II ФК на фоне комплексной терапии с аторвастатином + коэнзим Q10).

Таблица

Примечание:

группа-контроль - здоровые люди.

группа-больных ИБС II ФК (С подгруппа), не получающая комплексную терапию - аторвастатин + коэнзимом Q10.

группа-больных ИБС II ФК, получавшие комплексную терапию, на фоне комплексной терапии с аторвастатином + коэнзимом Q10.

Примечание:

1111) - р<0,001 достоверность И-ой группы относительно контроля.

2222) - р<0,001; 222) - р<0,01 достоверность Ш-ой группы относительно 11-ой группы (С подгруппы).

Группа изобретений относится к медицине и касается способа диагностики эндотелиальной дисфункции при метаболических нарушениях у больных с ишемической болезнью сердца второго функционального класса, включающего определение содержания в крови общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности и триацилглицеридов, где перед определением содержания в крови общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности и триацилглицеридов, измеряют артериальное давление, интенсивность перекисного окисления липидов, концентрацию малонового диальдегида, активность антиокислительной системы, содержание суммарных метаболитов оксида азота, и при отклонении интенсивности перекисного окисления липидов от нормы в 1,8 раза, концентрации малонового диальдегида от нормы в 1,6 раза, активности антиокислительной системы от нормы в 1,9 раза, содержания суммарных метаболитов оксида азота от нормы в 1,7 раза, гипертонии, судят о наличии эндотелиальной дисфункции при метаболических нарушениях у больных с ишемической болезнью сердца второго функционального класса. Группа изобретений также касается способа лечения эндотелиальной дисфункции при метаболических нарушениях у больных с ишемической болезнью сердца второго функционального класса, включающего использование лекарственного препарата, снижающего уровень холестерина в крови, где в качестве лекарственного препарата используют сочетание ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы - аторвастатина и антиоксиданта эндогенного происхождения коэнзима Q10. Группа изобретений обеспечивает восстановление сердечной деятельности, нормализацию кровяного давления и снижение частоты ангинозных приступов. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр., 2 ил.

1. Способ диагностики эндотелиальной дисфункции при метаболических нарушениях у больных с ишемической болезнью сердца второго функционального класса, включающий определение содержания в крови общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности и триацилглицеридов, отличающийся тем, что перед определением содержания в крови общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности и триацилглицеридов, измеряют артериальное давление, интенсивность перекисного окисления липидов, концентрацию малонового диальдегида, активность антиокислительной системы, содержание суммарных метаболитов оксида азота и при отклонении интенсивности перекисного окисления липидов от нормы в 1,8 раза, концентрации малонового диальдегида от нормы в 1,6 раза, активности антиокислительной системы от нормы в 1,9 раза, содержания суммарных метаболитов оксида азота от нормы в 1,7 раза, гипертонии судят о наличии эндотелиальной дисфункции при метаболических нарушениях у больных с ишемической болезнью сердца второго функционального класса.

2. Способ лечения эндотелиальной дисфункции при метаболических нарушениях у больных с ишемической болезнью сердца второго функционального класса, включающий использование лекарственного препарата, снижающего уровень холестерина в крови, отличающийся тем, что эндотелиальную дисфункцию при метаболических нарушениях у больных с ишемической болезнью сердца устанавливают способом по п. 1, а в качестве лекарственного препарата используют сочетание ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы - аторвастатина и антиоксиданта эндогенного происхождения коэнзима Q10, которые принимают перорально в течение трех месяцев, причем ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - аторвастатин назначают по 10 мг 1 раз вечером, а антиоксидант коэнзим Q10 - по 30 мг два раза в день.