СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ РЕЦИДИВА ПОЛИПОЗНОГО РИНОСИНУСИТА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАНИЙ К ПРЕВЕНТИВНОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2008 года по МПК G01N33/84 

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и предназначено для прогнозирования риска развития рецидива и определения показаний к превентивной терапии полипозного риносинусита в клинической практике.

Полипозный риносинусит (ПРС) рассматривают как многофакторный этиологический синдром, встречающийся у лиц, предрасположенных к специфической тканевой реакции, представляющей собой униформный результат многих и разнообразных патологических процессов, которые на уровне слизистой оболочки полости носа через свое взаимодействие разрешаются персистирующим воспалением.

Несмотря на множество предложенных схем лечения процент рецидивов ПРС достаточно высок - от 17 до 40%.

Международное соглашение по диагностике и терапии ринитов (International Consensus Report on the Diagnosis and Management of Rhinitis, 1994) на основании современного понимания патогенеза ПРС рекомендует проводить лечение на 1-2 стадии - курсами интраназальных кортикостероидов, на 3 стадии - коротким курсом пероральной кортикостероидной терапии и топическими кортикостероидами. При неэффективности консервативной терапии проводится хирургическое лечение. Золотым стандартом лечения ПРС на данный момент является функциональная эндоскопическая эндоназальная щадящая ринохирургия с последующим проведением курсов топической кортикостероидной терапии.

Каждый рецидив ПРС и каждое последующее хирургическое вмешательство нарушают нейротрофическую регуляцию слизистой оболочки полости носа, вызывая дальнейшие изменения микроциркуляторного русла и соединительной ткани, что ведет к формированию устойчивого местного иммунодефицита и нарушению апоптоза клеток эпителия, формируя тем самым порочный круг. Топические кортикостероиды, подавляя остроту воспалительной реакции, одновременно снижают резистентность респираторного тракта и организма в целом к различным антигенам, что весьма неблагоприятно влияет на защитную функцию слизистой оболочки полости носа. Поэтому длительное бесконтрольное их применение в послеоперационном периоде, а также в случае только консервативной терапии при мелких полипах и наличии противопоказаний к оперативному лечению - нецелесообразно. Существует множество рекомендаций о сроках и длительности проведения топической кортикостероидной терапии, но нет четких критериев - как долго продолжать гормональное противорецидивное лечение и когда начинать очередной курс. Вполне понятно, что такие показатели как динамика функциональных параметров полости носа достаточно субъективны. Из объективных данных наиболее информативны эндоскопический осмотр полости носа и компьютерная томография придаточных пазух, но эти методы помогают выявить рецидив ПРС. Практическому же врачу важно, учитывая профилактическую направленность современной медицины, выявление факторов, предшествующих развитию рецидива, с целью проведения превентивной терапии и оценки эффективности проведенного лечения.

За прототип авторами был взят способ оценки эффективности лечения и прогнозирования рецидивов хронических полипозно-гнойных параназальных синуситов (Способ оценки эффективности лечения и прогнозирования рецидивов хронических полипозно-гнойных параназальных синуситов / Шагова B.C., Дьячкова С.Я.; заявитель и патентообладатель Воронежская ГМА им. Н.Н.Бурденко - Патент 2191389 от 20.10.02, Бюл. №29 - С.394-395).

Р-белки определяют до и после лечения в крови, взятой из переднего конца средней носовой раковины после инцизии слизистой оболочки в количестве 0,05 мл и 0,5 мл консерванта «Глюгицир», разведенного физиологическим раствором 1:3. После центрифугирования отделяют надосадочную жидкость, которую разводят от 1:400 до 1:102400 в объеме 0,1 мл, а затем добавляют к тест-системе (анти-Р-реагент+эритроциты человека группы 1(0) Rh⁺) и определяют титр Р-белка, который выражают в log₂ титра. Титром Р-белка считают последнее разведение, которое дает ингибицию тест-системы (реакцию торможения гемагглютинации между анти-Р-реагентом и эритроцитами человека группы I(0)Rh⁺) «...и при снижении их титра после лечения не менее чем на log₂1,2 лечение считают эффективным, без рецидивов».

При этом, на взгляд авторов, данный способ имеет ряд недостатков.

При хронических патологических процессах в слизистой оболочке полости носа изменяется состояние мембранных рецепторов и ускоряется сброс с поверхности клеток рецепторных белков с поступлением их фрагментов (регуляторные(Р) - белки) в кровь. При этом уровень Р-белков (продуктов катаболического распада клеточных рецепторов) в циркуляции оказывается в прямой зависимости от степени нарушения жизнеспособности клеток. Снижение титра Р-белка может являться критерием эффективности непосредственно проведенного лечения, но при этом повышение их титра в дальнейшем не имеет прогностического значения, так как отражает поздние изменения, возникающие после рецидива болезни.

В приведенном способе лечение считают «...эффективным, без рецидивов» при снижении титра Р-белка не менее чем на log₂ 1,2 (повторный анализ брался на 10 день от начала лечения), однако, понятие «без рецидивов» вообще не корректно, нельзя определять дальнейший прогноз ПРС как безрецидивное течение. Несмотря на множество предложенных схем лечения ПРС, частота рецидивирования заболевания остается высокой (17-40%) и способов достичь стойкой постоянной ремиссии на данный момент не существует. Соответственно, правильнее определять лишь большую или меньшую степень вероятности, риск рецидивирования ПРС и только на данный момент времени, а не прогнозировать полное отсутствие рецидивов.

Кроме того, титр Р-белка изначально различен у отдельных больных и меняется по-разному, поэтому оценку можно провести только по уровню снижения его после лечения. Сам по себе единичный анализ не имеет никакой диагностической ценности, необходимо как минимум два показателя титра Р-белка у данного пациента на различных этапах терапии.

Наконец, описанный способ достаточно инвазивен, так как требует забора крови из переднего конца средней носовой раковины.

Целью изобретения является разработка более простого, малоинвазивного и точного способа прогнозирования риска развития рецидива и определения показаний к превентивной терапии ПРС, что позволило бы использовать данный способ в комплексе мер по лечению и профилактике рецидивов данного заболевания.

Авторы предлагают способ прогнозирования риска развития рецидива ПРС для определения показания к превентивной терапии по расчету концентрации калия в носовом секрете.

Способ осуществляется следующим образом. Производят забор носового секрета: в область общего носового хода вводят поролоновую полоску в каждую половину полости носа, после пропитывания поролона слизью в течение 5 минут полоску удаляют и отделяемое с помощью шприца выдавливают в стерильную пробирку в количестве 0,5 мл.

Определение концентрации калия в носовом секрете осуществляют турбодиметрическим методом без депротеинизации в моль/л с помощью набора реагентов «Калий-01/11-ВИТАЛ», изначально предложенного для определения концентрации калия в сыворотке и плазме крови. Принцип метода основан на том, что ионы калия, введенные в реакционную смесь, образуют стабильную суспензию, мутность которой, определяемая фотометрически, пропорциональна концентрации ионов калия. Данный метод подходит для определения концентрации калия в различных биологических жидкостях, в т.ч. и носовом секрете. Исследуемый материал (носовой секрет) в количестве 0,05 мл добавляют к монореагенту (NaOH, тетрафенилборат, детергенты, стабилизаторы). Калибровочная проба представляет собой монореагент с добавлением 0,05 мл калибратора, содержание калия в котором составляет 5,0 ммоль/л. Реакционную смесь тщательно перемешивают и инкубируют 5 минут. Перед фотометрированием пробы взбалтывают и измеряют оптическую плотность опытной и калибровочной проб против контрольной пробы (монореагент+бидистиллированная вода) в кюветах с толщиной поглощающего слоя 1 см при длине волны 578 нм. Расчет концентрации калия (С) проводят по формуле:

С=Е₀/Е_ст·5(ммоль/л), где

Е₀ и Е_ст - экстинции опытной и калибровочной проб, измеренные относительно контрольной пробы.

Диагностическая значимость заявленного метода оценивалась на случайной выборке из 60 человек, в которую вошли здоровые лица и пациенты с ПРС, не имеющие на данный момент рецидива заболевания, 20 и 40 человек соответственно. Концентрации калия в носовом секрете здоровых лиц была равна 10,84±0,76 ммоль/л (р<0,05). Вошедшие в исследование больные ПРС в анамнезе имели разную давность заболевания, различный объем полипозного процесса, разное количество рецидивов и эндоназальных хирургических вмешательств. Все пациенты ПРС ранее были прооперированы. Во всех случаях хирургическое вмешательство соответствовало принципам щадящей эндоназальной хирургии, зависело от степени распространенности полипозного процесса и было направлено на восстановление естественной функции полости носа и околоносовых пазух. В послеоперационном периоде с целью профилактики рецидивов полипозного процесса в течение 30 дней проводилась местная кортикостероидная терапия препаратом назонекс по 2 впрыскивания в каждую половину полости носа 2 раза в день. Оценка концентрации калия в носовом секрете у всех больных ПРС проводилась через 3 месяца после окончания курса топической кортикостероидной противорецидивной терапии. При этом большие концентрации калия определялись при большей давности заболевания, большем числе рецидивов в анамнезе и, соответственно, при большем количестве проведенных ранее эндоназальных операций. Поскольку ПРС представляет собой заболевание с формированием на уровне слизистой оболочки полости носа хронического персистирующего воспаления, при котором отмечается снижение устойчивости клеточных мембран к деполяризующему действию ионов калия и повышается ионная проницаемость, а концентрация внеклеточного калия в норме невелика, то самые незначительные ее колебания являются важным диагностическим критерием. По результатам исследования пациенты разделись на две группы: I группа (12 чел.) - концентрация калия в носовом секрете была равна или меньше 11,6 ммоль/л и не имела достоверных различий по сравнению с группой здоровых лиц. Исходя из этого, было предположено, что у данных пациентов достигнута стойкая ремиссия, степень риска рецидива ПРС низкая и противорецидивная терапия не проводилась; II группа(28 чел.) - концентрация калия в носовом секрете была следующей - 13,43±1,82 ммоль/л.

В дальнейшем пациенты обеих групп наблюдались в течение 6 месяцев. В I группе у 1 больного концентрация калия в носовом секрете была 16,91 ммоль/л, и при эндоскопическом исследовании полости носа у него определялись мелкие полипы в области среднего носового хода слева. Этому пациенту проведен в течение 30 дней курс топической кортикостероидной терапии, и через 2 месяца концентрация калия в носовом секрете составила 11,21 ммоль/л. При эндоскопическом осмотре полости носа и компьютерной томографии полипов обнаружено не было. У остальных больных I группы концентрация калия в носовом секрете по-прежнему не имела достоверных различий по сравнению с группой здоровых лиц и составляла 10,83±0,77 ммоль/л, т.е. была меньше или равна 11,6 ммоль/л. Рецидивов ПРС у этих пациентов не было.

Так как во второй группе концентрация калия в носовом секрете была высокой, риск рецидива также был расценен как высокий. Данная группа была разделена на 2 равные подгруппы (случайная выборка): IIа подгруппа (14 чел.) - прошла повторный курс топической кортикостероидной терапии назонексом в течение последующего месяца по 2 впрыскивания в каждую половину полости носа 2 раза в день; IIб подгруппа (14 чел.) - не получала противорецидивного лечения. Далее через 4 месяца наблюдения у 3 пациентов IIа подгруппы концентрация калия в носовом секрете была больше 11,6 ммоль/л, а именно 12,72, 13,27, 11,91 ммоль/л, и через 2 месяца при эндоскопическом осмотре полости носа у них выявлены мелкие полипы в средних носовых ходах. У остальных 11 чел. IIа подгруппы концентрация калия в носовом секрете составляла 10,72±0,62 ммоль/л, риск рецидива был расценен как низкий, и при дальнейшем наблюдении в течение 3 месяцев полипов не выявлялось, концентрация калия же в носовом секрете по-прежнему не превышала значение 11,6 ммоль/л. У больных IIб подгруппы через 6 месяцев наблюдения концентрация калия в носовом секрете значительно возросла -17,26±2,37 ммоль/л. Рецидив ПРС отмечен у 11 человек, у других 3 пациентов также был выявлен рецидив еще через 1 месяц. Трое пациентов с рецидивами ПРС из IIа подгруппы и IIб подгруппа (14 чел.) были объединены - 17 человек: всем больным выполнено хирургическое лечение в различном объеме в зависимости от распространенности полипозного процесса с последующим назначением топической кортикостероидной терапии назонексом по описанной выше схеме. Через 3 месяца наблюдения концентрация калия в носовом секрете составляла -10,85±0,71 ммоль/л (меньше 11,6 ммоль/л) и рецидивов ПРС не было выявлено ни у одного пациента.

Таким образом, повышение концентрации калия в носовом секрете больше 11,6 ммоль/л говорит о высоком риске развития рецидива ПРС и является показанием к проведению превентивной противорецидивной терапии.

Преимущества данного способа заключаются в том, что он является малоинвазивным, атравматичным, экономичным, простым в проведении и позволяет более объективно оценивать эффективность проведенного лечения, прогнозировать риск развития рецидива ПРС и при необходимости корригировать дальнейшую терапию. Кроме того, нет необходимости в нескольких анализах для интерпретации данных, уже по одному показателю концентрации калия в носовом секрете, взятому у пациента с ПРС, можно сделать прогноз, что позволяет использовать данный способ в комплексе мер на этапе профилактики рецидива ПРС.

Заявленный способ был оценен в клинике при обследовании 11 пациентов с ПРС через 3 месяца после хирургического лечения с последующим проведением 30-дневного курса топической кортикостероидной терапии. У 7 из них уровень калия был ниже 11,6 ммоль/л и через 6 месяцев наблюдения рецидивов не отмечалось. У четырех - концентрация калия была значительно больше 11,6 ммоль/л, прогнозирован высокий риск развития рецидива ПРС, проведен повторный 30-дневный курс интраназальной кортикостероидной терапии. Через 6 месяцев наблюдения концентрация калия в носовом секрете была меньше 11,6 ммоль/л, рецидивов ПРС не выявлено.

Возможность практического осуществления способа подтверждается примерами конкретного исполнения.

Клинический пример 1.

Больной П., 37 лет, карта обследования №34. В анамнезе хронический рецидивирующий полипозный риносинусит (двухсторонний гаймороэтмойдит), произведена эндоскопическая полипотомия носа, двухсторонняя эндоскопическая гайморотомия. В послеоперационном периоде получал в течение 30 дней назонекс по 2 впрыскивания в каждую половину полости носа 2 раза в день. Через 3 месяца после проведенного лечения концентрация калия в носовом секрете составила 10,72 ммоль/л, рецидива ПРС выявлено не было и дальнейшая терапия не проводилось. При явке через 6 месяцев концентрация калия составляла 11,36 ммоль/л, рецидива ПРС при эндоскопическом осмотре полости носа и компьютерной томографии околоносовых пазух выявлено не было.

Клинический пример 2.

Больная С., 49 лет, карта обследования №27. В анамнезе левосторонний хронический рецидивирующий полипозный гаймороэтмойдит, произведена эндоскопическая полипотомия носа слева, радикальная гайморотомия слева. В послеоперационном периоде в течение 30 дней использовала назонекс по 2 впрыскивания в каждую половину полости носа 2 раза в день. Через 3 месяца концентрация калия в носовом секрете составила 18,24 ммоль/л, но рецидива ПРС не было. Прогнозирован высокий риск развития рецидива ПРС, назначен повторный курс эндоназальной кортикостероидной терапии в течение 30 дней по приведенной выше схеме. Через 3 месяца концентрация калия в носовом секрете была равна 11,47 ммоль/л, что свидетельствовало о стабилизации процесса. При эндоскопическом осмотре полости носа и компьютерной томографии околоносовых пазух полипов обнаружено не было.

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и предназначено для прогнозирования риска развития рецидива полипозного риносинусита и определения показаний к превентивной терапии. Для осуществления способа определяют концентрацию калия в 0,05 мл носового секрета турбодиметрическим методом. Повышение концентрации калия в носовом секрете больше 11,6 ммоль/л говорит о высоком риске развития рецидива полипозного риносинусита и является показанием к проведению превентивной терапии. Способ является малоинвазивным, атравматичным, экономичным, простым в проведении и позволяет объективно оценивать эффективность проведенного лечения, прогнозировать риск развития рецидива ПРС для своевременного назначения превентивной терапии.

Способ прогнозирования риска развития рецидива полипозного риносинусита для определения показаний к превентивной терапии, отличающийся тем, что в 0,05 мл носового секрета турбодиметрическим методом определяют концентрацию калия и при значении показателя концентрации калия более 11,6 ммоль/л прогнозируют высокий риск развития рецидива полипозного риносинусита и назначают превентивную терапию.