Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение направлено на композиции для дыхательных путей, используемые при профилактике и лечении симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа, обусловленных вирусными инфекциями дыхательных путей, причем эти композиции эффективны при профилактике первых признаков симптомов простуды и гриппа или же в значительной степени смягчают их, если пациент уже болен с этими симптомами. В частности, настоящее изобретение относится к композициям для дыхательных путей, в частности к назальным композициям, содержащим выбранные склеивающиеся со слизистой полимеры, которые обеспечивают улучшенную связываемость указанных композиций с участками дыхательных путей для профилактики и лечения симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа, и не вызывают раздражения указанных участков дыхательных путей.
Уровень техники
Известно, что множество различных вирусов и вирусных штаммов вызывают симптомы, связанные с респираторными вирусными инфекциями. Обычная простуда представляет собой сложный синдром, вызываемый более чем 200 антигенно различными вирусами, входящими в 5 вирусных семейств. Эти семейства включают в себя риновирус, миксовирус, парамиксовирус, вирус синтиция для дыхательных путей, аденовирус и коронавирус. Наиболее существенной группой является риновирус, Gwaltney J.M., Common Cold, pp.489-493, Mandell G.L., Douglas, R.G. Jr., Bennet, J.E., Principles and Practice of Infection Diseases [Принципы и практика инфекционных заболеваний], 3-rd ed., Churchill Livingstone, New York, 1990. Точное определение конкретной причины заболевания представляет собой трудную и практически неразрешимую задачу, так как существует также несколько предрасполагающих факторов, вклад которых в проявление симптомов до конца не ясен. Такие факторы включают в себя - но не ограничиваются ими - физическое утомление, психологический стресс и общее физическое состояние.
Независимо от вируса и связанных с ним факторов, приводящих к появлению симптомов простуды и гриппа, предложено большое количество лекарств, снимающих симптомы простуды. Средства против кашля/простуды, представленные в текущий момент на рынке, содержат, как правило, одно или большее число из перечисленных далее активных веществ: снимающие заложенность носа вещества, такие как псевдоэфедрин, оксиметазолин, антигистамины, такие как доксиламин, средства от кашля, такие как декстрометорфан, отхаркивающие средства, такие как гуаифенизин, и жаропонижающие, такие как ацетаминофен. В попытке улучшить существующие лекарства от простуды специалисты в данной области предложили некоторые альтернативные способы фармакотерапии, которые впоследствии были апробированы на проявлениях простуды с целью проверки их эффективности. Примеры таких терапий включают в себя: использование интерферона-α2, Douglass et al., Prophylactic Efficacy of Intranasal Alpha2-Interferon Against Rhynovirus Infection in the Family Setting [Профилактическая эффективность внутриназального интерферона-α2 против риновирусной инфекции на семейном фоне], The New England Journal of Medicine, 314, pp.65-70, 1986; антагониста бредикинина, Higgins et al., A Study of the Efficacy of the Brandvkinin Antagonist, NPC567, in Rhynovirus Infections in Human Volunteers [Исследование эффективности антагониста бредикинина, NPC567, при риновирусных инфекциях на добровольцах], Antiviral Research, vol.14, 1990, 339-344; глюкокортикоида, Farr et al., A Randomised Controlled Trial of Glucocorticoid Prophylaxis Against Experimental Rhinovirus Infection [Рандомизированное контролируемое исследовании глюкокортикоидной профилактики от экспериментальной риновирусной инфекции], Journal of Infectious Diseases, vol.162, 1990, 1173-1177; недокромила, Barrow et al., The Effect of Intranasal Nedocromil Sodium on Viral Upper Respiratory Tract Infections in Human Volunteers [Эффект внутриназального недокромила натрия на вирусные инфекции верхних дыхательных путей у добровольцев], Clinical and Experimental Allergy, vol.20, 1990, 45-51; комбинацию интерферона-α3, ипратропиума и напроксена, Gwaltney, Combined Antiviral and Antimediator Treatment of Rhinovirus Colds [Комбинированное антивирусное и антимедиаторное лечение риновирусных инфекций], The Journal of Infectious Diseases, vol.166, 1992, 776-782; солей цинка, Potter et al., DIAS Rounds, Zinc Lozenges for Treatment of Common Colds [Кольца DIAS, цинковые лепешки для лечения обычных простуд], The Annals of Pharmacotherapy, vol.27, 1993, 589-592.
В нескольких опубликованных патентах также раскрываются композиции для профилактики и лечения простуды и способы их применения. Например, патенты США №№5.240.694, 5.422.097 и 5.492.698, все на имя Gwaltney, описывают лечение с использованием комбинаций противовирусного и противовоспалительного соединений; патенты США №№RE 33.465 и 5.409.905, оба на имя Eby, раскрывают лечение с использованием солей цинка; патент США №5.626.831, на имя Moerkerken, раскрывает способы лечения с использованием соединений аминокарбоновой кислоты, принимаемых перорально; патенты США №№4.619.934 и 4.552.899, оба на имя Sunshine, описывают лечение кашля и простуды с использованием композиций, содержащих нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты, такие как NSAIDS, с препаратами антигистаминного действия, например хлорфенирамином.
Лечение гриппа включает в себя вакцинацию и использование специфических противовирусных лекарственных препаратов. Они описаны A.Elliot и J.Ellis, 2000, Pharmaceutical Journal, 265, 446-451. С целью лечения инфекций гриппа были использованы амантидин и римантидин. Они поражают протеин М2 вируса гриппа и препятствуют попаданию генетического материала вируса в инфицированную клетку, предотвращая таким образом размножение вируса. Отмечено несколько побочных эффектов, в том числе неврологические и желудочно-кишечные расстройства, Belshe R.B., Smith M.H., Hall C.B., Betts, Hay R.J., Genetic Basis of Resistance of Rimantidine Merging During Treatment of Influenza Virus Infection [Генетическая основа сопротивляемости поглощению римантидина во время лечения инфекции вирусного гриппа], Journ. of Virology, 1988, 62, 1508-12; Hay A.J., The Action of Adamantanamines Against Influenza A Viruses: Inhibition of the M2 Ion Channel [Действие адамантанаминов против вирусов гриппа А: ингибирование ионного канала M2], Protein. Semin Virol., 1992, 3, 21-30.
Другой подход к лечению гриппа заключается в ингибировании молекулы энзима нейраминидазы вируса, который играет важную роль в репликации и инфекционности вируса. Одним из лекарственных препаратов подобного действия является "Занамивир", разработанный Glaxo Wellcome, Monto, A.S., Robinson, D.P., Herlocher, M.L., Hinson, J.M., Elliot, M.J., Crisp, A., Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: A randomized controlled trial [Занамивир в предотвращении гриппа среди здоровых взрослых: рандомизированное контролируемое испытание]. JAMA, 1999, 282, 31-5. Отмеченные побочные эффекты - синуситы, диарея, тошнота и неблагоприятное воздействие на легкие. Вторым лекарственным препаратом, блокирующим нейраминидазу, является Оселтамивир, зарегистрированный под товарным знаком Тамифлю (Tamiflu), Treanor, J.J., Hayden, F.G., Vrooman, P.S., Bararush, R. Bettis, R., Riff, D. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor Oseltamivir in treating acute influenza: A randomized controlled study [Эффективность и безопасность орального ингибитора нейраминидазы Оселтамивир при лечении острого гриппа: рандомизированное контролируемое исследование]. JAMA, 2000, 283, 1016-24. Это же касается Амантидина, Римантидина и ингибиторов нейраминидазы, так как устойчивость вируса может увеличиться, что приведет к снижению их эффективности, A. Elliot и J. Ellis, 2000, Pharmaceutical Journal, 265, 446-451.
Патент США №4.689.223 (25.08.1987), выданный на имя T&R Chemicals, раскрывает композиции назальных спреев для лечения или профилактики симптомов простуды, причем эти композиции содержат сульфиты или бисульфиты, имеющие низкий, но не определенный рН. Заявка ЕПВ №046.409, опубликованная 24.02.1982, на имя Walliczek, раскрывает способы получения раствора комплексов меди для терапевтического лечения людей и животных; включена сюда посредством ссылки. Один раскрытый способ включает в себя получение комплекса меди с аскорбиновой кислотой или нетоксичным аскорбатом, имеющего рН 4-6. Такой комплекс может быть использован для получения растворов для местного лечения грибковых, воспалительных или вирусных заболеваний. В патенте США №6.080.783 (27.06.2000), выданном на имя Gum Tech International Inc., включенном сюда посредством ссылки, раскрываются вязкие гели для доставки малых, гомеопатически эффективных количеств цинка, или другого металла, к назальной мембране. Эти композиции поддерживают непосредственный контакт ионов цинка с назальной мембраной и приводят к быстрому переносу цинка в назальную мембрану и, в итоге, в кровь, обеспечивая лечение простуды. Другие примеры назальных композиций, содержащих вязкие гели или иные вязкие структурообразующие полимерные материалы, раскрываются в патенте США №4.891.226, заявке WO 91/10434, патентах США №№4.478.822, 5.599.534, 5.215.739, опубликованной заявке США №2002/0032231, патентах США №№6.365.624, 5.158.761, 5.897.858 и патенте ЕПВ №1108422.
Известной чертой риновирусов является потеря ими инвазионной способности в кислой среде. Даже при значении рН, равном 5,0, инвазионная способность риновируса снижается, Hughes, J.H., Acid Lability of Rhinovirus Type 14: Effect of pH, Time and Temperature [Неустойчивость риновируса типа 14 к кислоте: действие рН, времени и температуры], Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1993, 144, 555-60. Патент ЕПВ №310317, опубликованный 05.04.1989 на имя Bordt et al., переданный на имя Beecham, раскрывает способ инактивации вирусов и бактерий при помощи фармацевтических композиций, включающих в себя вакцины, полученные инактивацией вирусов или бактерий аскорбиновой кислотой или ее солями в присутствии кислорода и ионов тяжелых металлов. Патент США №4.767.788 на имя Diana, опубликованный 30.08.1988, переданный на имя Sterling Drug Inc., раскрывает способы разрушения вирусов, включая риновирус в слизистой оболочке носа, при помощи глутаровой кислоты.
Несмотря на множество композиций и профилактических методов лечения, известных из уровня техники, по-прежнему сохраняется необходимость в последовательном и эффективном способе профилактики симптомов гриппа и простуды. Сохраняется также необходимость в обеспечении композиций, в частности назальных композиций, которые являются высокоэффективными в предотвращении и лечении симптомов простуды и гриппа, при этом композиции содержат выбранные склеивающиеся со слизистой полимеры, которые обеспечивают улучшенные профилактику и лечение этих симптомов простуды и гриппа.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение направлено на расширение арсенала технических средств в области композиций для дыхательных путей и использования таких композиций для профилактики и лечения симптомов простуды и гриппа, причиной которых являются вирусные инфекции, для дыхательных путей. Композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению предпочтительно применяются на поверхности таких участках дыхательных путей, как носовая полость, создавая на ее тканях рН от примерно 3,0 до примерно 5,5. Эти композиции создают среду, губительную для вирусных инфекций, с комбинацией активных ингредиентов, такой как комбинация пироглютамовой кислоты и органической кислоты со значением рКа от примерно 3,0 до примерно 5,5, или без такой комбинации.
Предпочтительно настоящее изобретение направлено на назальные композиции, в частности назальные спреи, которые содержат комбинации таких веществ, как органические кислоты и соединения металлов в сочетании с выбранными склеивающимися со слизистой полимерами, с добавлением или без добавления известных склеивающихся со слизистой полимерных материалов, таких как Carbopol 980. В особенности настоящее изобретение направлено на предпочтительный вариант осуществления композиции для дыхательных путей, такой как назальная композиция, содержащая (а) от примерно 0,001 вес.% до примерно 20 вес.% соединения металла, (б) от примерно 0,01 вес.% до примерно 10 вес.% органической кислоты и (в) от примерно 0,01 вес.% до примерно 30 вес.% склеивающегося со слизистой полимера, причем указанная композиция имеет вязкость от примерно 1 сП до примерно 2000 сП.
Предпочтительно, настоящее изобретение также направлено на способ лечения симптомов простуды или гриппа, содержащий следующие стадии: (а) получают композицию для дыхательных путей, которая имеет вязкость от примерно 1 сП до примерно 2000 сП и содержит от примерно 0,001 вес.% до примерно 20 вес.% соединения металла, от примерно 0,01 вес.% до примерно 10 вес.% органической кислоты и от примерно 0,01 вес.% до примерно 30 вес.% склеивающегося со слизистой полимера; (б) вводят указанную композицию для дыхательных путей в контакт с влагой и слизистой тканью дыхательных путей. Эти композиции для дыхательных путей особенно эффективны, когда они вводятся с помощью назальных спреев.
Обнаружено, что при применении на назальных тканях композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению образуют среду, губительную для вирусов. Эта среда не позволяет вирусам заразить носовую полость, которая является средой обитания для вирусных инфекций дыхательных путей. Композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению подходят для лечения уже инфицированных пациентов для смягчения симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа, а также пригодны для применений способа для снижения или исключения возможности заражения такими вирусами при непосредственном контакте в местах скопления представителей групп высокого риска, включая школы и офисные помещения.
Как указывалось ранее, композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению являются особенно эффективными, когда они вводятся в предпочтительном варианте осуществления в виде назальной композиции, в частности назального спрея, содержащего предпочтительную комбинацию соединения металла, органической кислоты и выбранного склеивающегося со слизистой полимера.
Подробное описание изобретения
Композициями по настоящему изобретению являются композиции для дыхательных путей, которые эффективны при профилактике и лечении симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа. Эти композиции особенно эффективны при профилактике и лечении симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа, когда эти композиции применяются в виде назальных композиций. Обычно композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению принимаются с использованием фармацевтически приемлемого переносчика, иногда именуемого "системами носителей".
Термин "композиции для дыхательных путей", как он используется в данной заявке, относится к композициям в такой форме, которая доставляется прямо в воздушные каналы через нос и рот. Эти композиции включают в себя - но не ограничиваются ими - пипетки, пульверизаторы, нажимные распылители, аэрозольные баллончики, устройства для воздушной ингаляции и другие упаковки и оборудование, известные или только подлежащие разработке.
Указанные композиции для дыхательных путей принимаются для профилактики и лечения "симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа". Формулировка "симптомы, подобные симптомам простуды и гриппа", как она используется здесь, обозначает симптомы, обычно сопутствующие вирусным инфекциям дыхательных путей. Эти симптомы включают в себя - но не ограничиваются ими - заложенность носа, застой грудной клетки, чихание, ринорею, слабость или недомогание, кашель, жар, озноб, ломоту, боль в горле, головную боль и другие известные симптомы простуды и гриппа.
Термин "респираторные вирусы", как он используется в данной заявке, относится к вирусам, которые вызывают симптомы, подобные симптомам простуды и гриппа. Такие вирусы включают в себя риновирус, миксовирус (вирус гриппа), парамиксовирус (вирус парагриппа), вирус синтиция для дыхательных путей, аденовирус и коронавирус.
Термин "фармацевтически приемлемый переносчик", как он используется в данной заявке, относится к любому твердому телу, жидкости или газу, смешанному с компонентами композиций для дыхательных путей по настоящему изобретению и используемому для доставки указанных компонентов в дыхательные пути пользователя. Указанные переносчики в общем случае являются безопасными для людей и известны также как системы носителей.
Композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению могут содержать, состоять из или состоять в основном из элементов и признаков, описанных здесь, а также из любых других дополнительных или опциональных ингредиентов, компонентов или признаков, описанных здесь.
Все процентные содержания, части и соотношения даны по весу от композиций для дыхательных путей, если не указано иное. Все такие веса, относящиеся к перечисленным ингредиентам, основаны на индивидуальном уровне содержания ингредиента и, следовательно, не включают в себя носители или побочные продукты, которые могут содержаться в коммерчески доступных материалах, если не оговорено иное.
Пироглютамовая кислота
Композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению могут содержать пироглютамовую кислоту вместе с органической кислотой, имеющей значение рКа от примерно 3,0 до примерно 5,5, причем показано, что комбинация упомянутых пироглютамовой и органической кислот обеспечивает на тканях носовой полости значение рН от примерно 3,0 до 5,5. Композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению обычно содержат пироглютамовую кислоту в диапазоне концентраций от примерно 0,01 вес.% до примерно 20 вес.%, предпочтительнее - от примерно 0,1 вес.% до примерно 10 вес.%, более предпочтительно - от примерно 0,25 вес.% до примерно 8 вес.%, наиболее предпочтительно - от примерно 0,1 вес.% до примерно 5 вес.%.
Предпочтительно композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению принимаются в форме назальных композиций, которые содержат безопасное и эффективное количество пироглютамовой кислоты (РСА) или любого другого активного компонента, входящего в эти композиции. В данном контексте признак "безопасное и эффективное количество" относится к такому количеству, которое обеспечивает терапевтический эффект с минимальными побочными реакциями или без них.
Пироглютамовая кислота, пригодная для использования в композициях для дыхательных путей по настоящему изобретению, включает в себя соединения пироглютамовой кислоты, совместно именуемые стереоизомерами и таутомерами пироглютамовой кислоты. Пироглютамовая кислота, называемая также пирролидонкарбоновой кислотой, имеет два стереоизомера (D и L), и каждый из них предпочтителен для использования в изобретении. Для использования в данном изобретении пригодны также фармацевтически приемлемые соли пироглютамовой кислоты.
D-стереоизомер пироглютамовой кислоты известен также под следующими названиями: D-пролин, 5-оксо-(+)-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, (+)-пироглютамовая кислота, (R)-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, 5-оксо-D-пролин, D-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, D-пироглютамовая кислота, D-пирролидинонкарбоновая кислота, а также D-пирролидонкарбоновая кислота.
L-стереоизомер пироглютамовой кислоты известен также под следующими названиями: L-пролин, 5-оксо-(-)-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, (-)-пироглютамовая кислота, (5S)-2-оксипирролидин-5-карбоновая кислота, (S)-(-)-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, (S)-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, (S)-5-оксо-2-пирролидинкарбоновая кислота, (S)-пироглютамовая кислота, 2-L-пирролидон-5-карбоновая кислота, 2-пирролидинон-5-карбоновая кислота, 5-карбокси-2-пирролидинон, 5-оксо-L-пролин, 5-оксопролин, 5-пирролидинон-2-карбоновая кислота, глютамовая кислота, глютиминовая кислота, L-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, L-5-карбокси-2-пирролидинон, L-5-оксо-2-пирролидинкарбоновая кислота, L-5-оксопролин, L-глютамовая кислота, гамма-лактам, L-глютимовая кислота, L-глютиминовая кислота, L-пироглютамовая кислота, L-пирролидинонкарбоновая кислота, L-пирролидонкарбоновая кислота, оксопролин, РСА, пидолиновая кислота, пироглютамовая кислота, пирролидинонкарбоновая кислота, пирролидон-5-карбоновая кислота и пирролидонкарбоновая кислота.
DL-форма пироглютамовой кислоты (смесь D- и L-стереоизомеров) известна под следующими названиями: DL-пролин, 5-оксо-(+-)-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, (+-)-пироглютамовая кислота, 5-оксо-DL-пролин, DL-2-пирролидинон-5-карбоновая кислота, DL-2-пирролидон-5-карбоновая кислота, DL-пироглютамат, DL-пироглютамовая кислота, DL-пирролидонкарбоновая кислота, а также оксопролин. DL-форма также коммерчески доступна от Ajinomoto под марками Ajidew A 100 и Ajidew N 50 (Na-PCA).
Некоторые из перечисленных выше стереоизомеров являются коммерчески доступными продуктами фирмы UCIB, Франция, через Bamet Products Corp., New Jersey. Эти соединения продаются под торговыми наименованиями Cuivridone (Cu-PCA) и L-FER Pidolate (Fe-PCA), а также Pidolidone.
Органические кислоты
Композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению содержат органическую кислоту, подходящую для использования вместе с пироглютамовой кислотой, описанной выше. Предполагается, что если композиции для дыхательных путей содержат комбинацию органической и пироглютамовой кислот, то полученная таким образом композиция обладает противовирусным действием по отношению к вирусам, способствующим возникновению симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа.
Органическая кислота, пригодная для такого использования, может входить в состав композиций для дыхательных путей как индивидуальное соединение или в комбинации с органическими кислотами при условии, что общая концентрация органической кислоты находится в пределах от примерно 0,01 вес.% до примерно 10 вес.%, предпочтительнее - от примерно 0,05 вес.% до примерно 5 вес.%, более предпочтительно - от примерно 0,10 вес.% до примерно 2,5 вес.% от веса всей композиции. Константа кислотности этой органической кислоты (рКа) составляет от примерно 3,0 до примерно 5,5. Показано, что при использовании органической кислоты вместе с РСА композиции для дыхательных путей имеют повышенную способность буферизации (количество водородных ионов, нейтрализуемых единицей объема раствора), обеспечивая рН поверхности обрабатываемой ткани носовой полости или носовой раковины в диапазоне от примерно 3,0 до примерно 5,5.
Неограничивающие примеры органической кислоты, пригодной для использования в данном изобретении, включают в себя аскорбиновую кислоту, монокарбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты, а также их смеси. Конкретные неограничивающие примеры пригодных монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот включают в себя салициловую, фумаровую, бензойную, глютаровую, молочную, лимонную, малоновую, уксусную, гликолевую, яблочную, адипиновую, янтарную, аспаргиновую, фталевую, винную, глютаминовую, глюконовую кислоты и их смеси. Обнаружено, что эти органические кислоты могут быть включены в состав композиций для дыхательных путей по настоящему изобретению в указанных концентрациях для того, чтобы создать губительную среду для вирусов, не оказывая при этом заметного раздражающего действия на отдельные участки дыхательных путей, например на назальные ткани, несмотря на то что органические кислоты известны как потенциально раздражители для тканей дыхательных путей.
Хотя органическая кислота и является эффективной при использовании вместе с пироглютамовой кислотой, найдено, что комбинации органической кислоты и соединений металлов также эффективны при профилактике и лечении симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа. Комбинации органической кислоты и соединения металла могут входить в состав композиций для дыхательных путей вместе с добавкой пироглютамовой кислоты или без нее для достижения терапевтического эффекта при профилактике или лечении симптомов простуды и гриппа.
Соединение металла
Композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению содержат безопасное и эффективное количество соединения металла, предпочтительно соединения металла в комбинации с описанной ранее органической кислотой. Соединение металла, как правило, представляет собой соль металла, где ионы металла, например железа, серебра, меди и цинка, являются основными компонентами соединения металла, которые обеспечивают губительную среду для вирусов простуды и гриппа.
Концентрация соединения металла в композициях для дыхательных путей по настоящему изобретению обычно составляет от примерно 0,001 вес.% до примерно 20 вес.%, предпочтительнее - от примерно 0,01 вес.% до примерно 10 вес.%, более предпочтительно - от примерно 0,05 вес.% до примерно 5 вес.%, наиболее предпочтительно - от примерно 0,05 вес.% до примерно 2 вес.% от веса композиции.
Как указывалось ранее, предпочтительным вариантом осуществления композиций для дыхательных путей по настоящему изобретению является такой, при котором указанные композиции содержат комбинацию органической кислоты и соединения металла. Когда композиции содержат такую комбинацию ингредиентов, органическая кислота присутствует в концентрациях от примерно 0,01 вес.% до примерно 5 вес.%, предпочтительно - от примерно 0,1 вес.% до примерно 2,5 вес.% от веса всей композиции, при этом концентрация соединения металла составляет от примерно 0,05 вес.% до примерно 10 вес.%, предпочтительнее - от примерно 0,1 вес.% до примерно 2,5 вес.% от веса композиции.
Альтернативно, композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению могут содержать соединение металла и органическую кислоту в комбинации с пироглютамовой кислотой. Не ограничиваясь теорией, можно полагать, что когда композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению включают в себя соединение металла, органическую и пироглютамовую кислоты, то соединение металла может образовывать металлокислотный комплекс с пироглютамовой кислотой, что обеспечивает синергический немедленный и остаточный противовирусный эффект. Соединение металла может смешиваться с пироглютамовой кислотой с образованием металлокислотного комплекса перед включением этого металлокислотного комплекса в состав композиций для дыхательных путей по настоящему изобретению. Если металлокислотный комплекс образуется до введения в состав заявляемых композиций, то он вводится в количествах от примерно 0,001 вес.% до примерно 20 вес.%, предпочтительнее - от примерно 0,01 вес.% до примерно 10 вес.%, более предпочтительно - от примерно 0,1 вес.% до примерно 5 вес.% от веса композиции. Предполагается также, что композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению могут содержать комбинацию соединения металла и пироглютамовой кислоты без включения органической кислоты.
Подходящие для использования здесь соединения металла включают в себя соединения, содержащие ион металла, выбранный из группы, состоящей из марганца (Mn), серебра (Ag), цинка (Zn), олова (Sn), железа (Fe), меди (Cu), алюминия (Al), никеля (Ni), кобальта (Со), а также их смесей. Предпочтительно соединения металла содержат ионы Cu, Fe или Zn или их комбинацию.
Неограничивающие примеры соединений металла, пригодных для использования в соответствии с данным изобретением, включают в себя соли салициловой, фумаровой, бензойной, глютаровой, молочной, лимонной, малоновой, уксусной, гликолевой, тиосалициловой, адипиновой, янтарной, глюконовой, аспаргиновой, глициновой, винной, яблочной, малеиновой, аскорбиновой кислот, хлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты, фториды, иодиды, пидолаты, а также их смеси. Предпочтительно соединения металла представляют собой соли уксусной, аскорбиновой, бензойной, лимонной, глюконовой, глютаровой, молочной, яблочной, малоновой, салициловой, янтарной кислот, хлориды, сульфаты, а также их смеси.
Конкретные примеры соединения металла, пригодные для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя ацетат цинка, хлорид цинка, аскорбат цинка, глюконат цинка, пидолат цинка, сукцинат цинка, сульфат цинка, хлорид цинка, а также их смеси. Наиболее предпочтительное соединение металла - ацетат цинка.
Когда композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению содержат соединение металла, содержащее ион цинка, предполагается, что ион цинка обеспечивает противовирусные свойства. Кроме того, известно, что ионы таких металлов, как железо, серебро, медь и цинк, могут обеспечивать противовирусные свойства в целях профилактики и лечения симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа. В частности, широко известна способность цинка воздействовать на простудные заболевания, The Handbook for Curing the Common Cold [Справочник по лечению простуды], George A. Eby, pub.1994, George Eby Research, Texas, USA. Механизм этого воздействия является полифакториальным. Показано, что ионы цинка проявляют как антибактериальную, так и противовирусную активность. По-видимому, они ингибируют расщепление полипептидов риновируса, предотвращая репликацию и образование инвазионных вирионов. Ионы цинка снижают способность риновируса к проникновению через клеточные мембраны, частично снижая экспрессию межклеточной адгезии молекулы ICAM. Также ионы цинка стимулируют лимфоциты Т-клеток, включая производство естественного противовирусного гамма-интерферона. Они стабилизируют цитоплазматические мембраны клеток, защищая клетки от цитотоксичных агентов и предотвращая просачивание через стенки клетки.
Склеивающийся со слизистой полимер
Композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению содержат склеивающийся со слизистой полимер, который способствует улучшенному удержанию заявляемых композиций в таких районах дыхательных путем, как носовая полость, что проявляется в усилении профилактики и лечения симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа, без раздражения носовых покровов. Известно, что такие склеивающиеся со слизистой полимеры могут быть включены в состав композиций для дыхательных путей, например назальных композиций, чтобы проявлять ответную реакцию раздражителя. Под ответной реакцией раздражителя понимается, что при контакте с влагой слизистых или тканей заявляемые композиции становятся достаточно клейкими или вязкими, чтобы прилипнуть к ткани и оставаться на ее поверхности достаточно длительное время.
Склеивающиеся со слизистой полимеры, пригодные для использования в соответствии с данным изобретением, включают в себя любые твердые или жидкие формы, используемые по отдельности или вместе, чтобы придать разную вязкость заявленным композициям под влиянием таких воздействий, как рН, температура тела, изменение концентрации ионов и т.п. Следовательно, склеивающиеся со слизистой полимеры иногда называются "загущающими полимерами". Обнаружено, что включение склеивающегося со слизистой полимера, изменяющего вязкость, приводит к снижению и(или) исключению чувства раздражения, в особенности раздражения носовой полости, которое может быть вызвано кислотной природой заявляемых композиций для дыхательных путей.
Склеивающийся со слизистой полимер, подходящий для использования в настоящем изобретении, обеспечивает сцепление заявляемых композиций для дыхательных путей с тканями слизистой, в частности со слизистыми тканей носовой полости, причем кислотные композиции для дыхательных путей вступают в контакт с тканями и жидкостью слизистых, изменяя тем самым вязкость указанных композиций на участке дыхательных путей. В результате заявляемые композиции для дыхательных путей удерживаются на поверхности слизистых дольше, чем обычные композиции для дыхательных путей, поддерживая тем самым губительную для вирусов среду для улучшения профилактики и лечения симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа. Например, если композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению принимаются как жидкая композиция для дыхательных путей, то эта композиция наносится при помощи распылителя, и при распылении на поверхность дыхательных путей, например в носовую полость, эта композиция быстро образует полимерную пленку, предпочтительно вязкую полимерную пленку, которая приклеивается к тканям носовой полости. Предпочтительно это тонкая полимерная пленка, более предпочтительно - тонкая вязкая полимерная пленка, которая также устойчива к разрушению при чихании, высмаркивании носа или при очистке слизистой. Склеивающийся со слизистой полимер также может изменять вязкость указанных композиций in situ при нанесении композиций для дыхательных путей на ткани и влажные покровы слизистых.
Склеивающийся со слизистой полимер может быть включен в состав заявляемых композиций для дыхательных путей как в виде индивидуального склеивающегося со слизистой полимера, так и в виде комбинации склеивающихся со слизистой полимеров при условии, что общая концентрация склеивающегося со слизистой полимера составляет от примерно 0,01 вес.% до примерно 30 вес.%, предпочтительнее - от примерно 0,1 вес.% до примерно 20 вес.%, более предпочтительно - от примерно 1 вес.% до примерно 15 вес.% от веса композиции.
Введение склеивающегося со слизистой полимера в состав композиций для дыхательных путей по настоящему изобретению обычно приводит к получению состава, имеющего вязкость в интервале от примерно 1 сантипуаз (сП) до примерно 2000 сП, предпочтительнее - от примерно 1 сП до примерно 1000 сП, более предпочтительно - от примерно 5 сП до примерно 500 сП, наиболее предпочтительно - от примерно 5 сП до примерно 300 сП. Вязкость указанных композиций может быть измерена любым известным или иным эффективным методом, используемым для определения вязкости. Как правило, вязкость заявляемых композиций для дыхательных путей определяется при помощи известных способов, например, описанных в ASTM D1824-87, ASTM D1084-88 и ASTM D2196-86. Для измерения вязкости используются традиционные вискозиметры - Брукфильда (Brookfield Synchro-Lectric Viscometer) и Хааке (Haake Viscometer). Например, когда для измерения вязкости используется вискозиметр Брукфильда, то он обычно оснащается шпинделем №4 для измерения вязкостей не более 8000 сП при низких скоростях сдвига на заданных скоростях вращения. Аналогично, при использовании вискозиметра Хааке подходящей является модель Реостресс-1, оснащенная щупом, т.е. шпинделем, например, С35/2Т, причем измерение вязкости проводится в интервале температур от 0°С до 50°С при 50 оборотах в минуту (об/мин)/секунду (с).
Известные склеивающиеся со слизистой полимеры, подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, выбираются из группы, состоящей из полимерных производных целлюлозы и термообратимых полимеров.
Неограничивающие конкретные примеры полимерных производных целлюлозы, подходящих для использования в качестве склеивающегося со слизистой полимера по данному изобретению, включают в себя полимеры гидроксиалкилцеллюлозы, включая гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) и гидроксипропилцеллюлозу (НРС), полимеры метилцеллюлозы, полимеры карбоксиметилцеллюлозы (CMC), соли карбоксиметилцеллюлозы, включая натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, а также их смеси.
Неограничивающие конкретные примеры термообратимых полимеров, подходящих для использования в качестве склеивающегося со слизистой полимера по данному изобретению, включают в себя полоксамеры, включая те, которые продаются под марками Лутрол (Lutrol) F-127 и Лутрол F-68, этигидроксиэтилцеллюлозу (EHEC), а также их смеси.
Склеивающийся со слизистой полимер, пригодный для использования по настоящему изобретению, более подробно описан в Journal Pharmacy Pharmacology, 53, p.3-22 (2001 ed.); the International Journal of Pharmaceutics (1988, 1996, 1998 ed.); а также в Journal Controlled Release 62, p.101-107 (1999 ed.), описания которых включены сюда посредством ссылки.
Фармацевтически приемлемый переносчик
Композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению обычно применяются к участкам дыхательных путей в виде составов, содержащих фармацевтически приемлемый переносчик или систему носителя. Любой фармацевтически приемлемый переносчик в виде жидкости, твердого тела или газа подходит для доставки композиций для дыхательных путей с целью профилактики и лечения симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа.
В зависимости от желаемой формы использования и устройства доставки композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению могут смешиваться с фармацевтически приемлемыми переносчиками, такими как вода, смешивающиеся с водой растворители, включая этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, транскутол, глицерин и другие известные или иным образом эффективные смешивающиеся с водой растворители; жидкие аэрозольные пропелленты и их смеси. Предпочтительно указанные переносчики являются изотоническими по отношению к плазме человека.
При использовании воды в качестве фармацевтически приемлемого переносчика указанных композиций для дыхательных путей вода предпочтительно является очищенной или деионизированной, а также не содержит органических примесей. Содержание воды, используемой для изготовления указанных композиций в конечную форму продукта, подаваемую в дыхательные пути, находится в пределах от примерно 40 вес.% до примерно 99,98 вес.%, предпочтительно - от примерно 80 вес.% до примерно 99,95 вес.% от веса конечного продукта.
При применении твердого фармацевтически приемлемого переносчика композиций для дыхательных путей по настоящему изобретению указанный переносчик может применяться в порошкообразной форме. Другими словами, композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению могут применяться в виде порошка, содержащего основные ингредиенты и любые опциональные компоненты, описанные в настоящей заявке, с любыми известными или иным образом эффективными загущающими добавками или без них. Тем не менее, фармацевтически приемлемые твердые переносчики могут добавляться для облегчения производства указанных композиций, для обеспечения консистенции композиций, для обеспечения повышенной стабильности, облегчения обращения с ними, улучшения гигроскопичности указанных композиций и т.п. Вещества твердых фармацевтически приемлемых переносчиков включают в себя такие ингредиенты, как измельченные и порошкообразные наполнители, например порошок лактозы. Для композиций для дыхательных путей в форме назальных композиций, применяемых с использованием твердого фармацевтически приемлемого переносчика, размер частиц порошка обычно превышает 10 микрон, особенно, если заявляемая композиция используется в назальном ингаляторе.
Опциональные компоненты
Композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или более опциональных компонентов, известных или иным образом эффективных для использования в составе фармацевтических композиций, при условии, что указанные опциональные компоненты физически и химически совместимы с основными вышеописанными компонентами или хотя бы не оказывают заметного ухудшения стабильности, внешнего или эстетического вида продукта. Опциональные компоненты, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают в себя такие вещества, как регуляторы рН, хелатообразующие агенты, консерванты, усилители вкуса, подсластители, ароматизаторы, летучие масла, клейкие вещества, поверхностно-активные облегчающие растекание добавки, например полиоксиэтилен (20) моноолеат сорбита, продаваемый под маркой Полисорбат 80 (Polysorbate 80), и так далее. Опциональные компоненты могут входить в состав заявляемых композиций для дыхательных путей в концентрациях, составляющих от примерно 0,001 вес.% до примерно 20 вес.%, предпочтительно - от примерно 0,01 вес.% до примерно 10 вес.% от веса композиции.
Композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению могут опционально содержать гомеопатические ингредиенты. Подробный, но не обязательно исчерпывающий перечень таких гомеопатических ингредиентов приведен в The Homeopathic Pharmacopoeia of the United States [Гомеопатическая фармакопея Соединенных Штатов], 1999 ed., pub. by The Pharmacopoeia Convention of the American Institute of Homeopathy, © 1982, vol.1-4, описания которых включены в настоящую заявку посредством ссылки. Конкретные неограничивающие примеры известных или иным образом эффективных гомеопатических опциональных компонентов, пригодных для использования в настоящем изобретении, будут более подробно описаны далее.
Конкретные неограничивающие примеры опциональных компонентов, пригодных для использования в настоящем изобретении, включают в себя агенты, регулирующие величину рН (регуляторы кислотности). Опциональные регулирующие рН агенты могут быть включены в композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению для того, чтобы регулировать рН заявляемых композиций до значений, не превышающих примерно 4,5. Таким образом, когда заявляемые композиции применяются для воздействия на участки дыхательных путей, например на ткани носовой полости, величина рН таких композиций на носовых покровах остается в пределах от примерно 3,0 до примерно 5,5, но не опускается слишком низко, чтобы не вызвать раздражение тканей носовой полости. Такие опциональные регуляторы рН включают в себя такие агенты, которые обычно входят в состав назальных композиций, включая такие соединения, как бикарбонат натрия, фосфат натрия, гидроксид натрия, гидроксид аммония, станнат натрия, триэтаноламин, цитрат натрия, динатрия сукцинат, а также их смеси. В случае их наличия опциональные регуляторы рН обычно вводятся в количествах от примерно 0,01 вес.% до примерно 5,0 вес.% от веса композиции.
Другой конкретный неограничивающий пример опционального компонента, пригодного для использования в настоящем изобретении, включает в себя хелатообразующие агенты, которые, как считается, увеличивают противовирусную активность. Опциональные хелатообразующие агенты, пригодные в композициях для дыхательных путей по настоящему изобретению, включают в себя те агенты, которые связывают ионы переходных металлов, таких как железо, медь, цинк и другие подобные металлы. Не связываясь с какой-либо теорией, разумно постулировать, что такие ионы металлов, в особенности - катионы металлов, играют важную роль в образовании окислительных частиц. Реакции окисления и образования свободных радикалов могут приводить к повреждению клеток при воспалительных заболеваниях. Опциональные хелатообразующие агенты, пригодные для настоящего изобретения, известны как реагенты, сдерживающие окислительные реакции. Опциональные хелатообразующие агенты являются стабильными и эффективными в неводных и водных средах при величине рН от примерно 3 до примерно 6. Неограничивающие примеры подходящих хелатообразующих агентов включают в себя фитиновую кислоту, динатриевые и кальциевые соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), тетранатриевую соль ЭДТА, гексаметафосфат натрия (SHMP), ди(гидроксиэтил)глицин, 8-гидроксихинолин и их смеси. Если композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению содержат один или более опциональных хелатообразующих агентов, то указанные хелатообразующие агенты вводятся в количествах от примерно 0,001 вес.% до 10,00 вес.%, предпочтительно - от примерно 0,005 вес.% до примерно 5,0 вес.%, более предпочтительно - от примерно 0,01 вес.% до примерно 2 вес.% от веса композиции.
Другие неограничивающие примеры опциональных компонентов, пригодных для использования в настоящем изобретении, включают в себя консерванты. Консерванты могут опционально входить в состав с целью предотвращения микробного загрязнения, которое может возникать за счет дозирующего оборудования или при использовании заявляемых композиций для дыхательных путей в носу. Такие опциональные консерванты включают в себя вещества, обычно связанные с использованием в назальных композициях, в том числе хлорид бензалкония, глюконат хлоргексидина, фенилэтиловый спирт, феноксиэтанол, бензиловый спирт, сорбиновую кислоту, тимерозал (натриевая соль 2-(этилмеркуромеркапто)бензойной кислоты), ацетат фенилртути и их смеси.
Способ изготовления
Композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению могут быть приготовлены любым из известных или иным образом эффективных методов, подходящих для получения фармацевтических композиций, которые проявляют терапевтическую эффективность при предотвращении или лечении симптомов, подобных симптомам простуды или гриппа. Указанные композиции для дыхательных путей предпочтительно составляются так, чтобы содержать соединение металла, органическую кислоту и склеивающийся со слизистой полимер, описанные в настоящей заявке, причем указанные композиции приготавливаются в конечные формы продукта виде жидкостей, спреев, порошков, ингалянтов, помп, леденцов и так далее, для применения на участках дыхательных путей для предотвращения и лечения симптомов, возникающих из-за вирусных инфекций дыхательных путей.
Когда указанные композиции для дыхательных путей применяются с использованием фармацевтически приемлемого переносчика, такого как жидкость, для доставки их в формах спреев, помп, капель и т.п., то эти композиции для дыхательных путей, как правило, получают при растворении склеивающегося со слизистой полимера в жидком переносчике, таком как вода. При перемешивании к раствору полимера при желании добавляются пироглютамовая кислота, соединение металла и органическая кислота. Затем, при непрекращающемся перемешивании, в смесь добавляется усилитель вкуса. Усилитель вкуса обычно добавляется в виде предварительно смешанного раствора, который может содержать комбинацию ингредиентов, таких как этанол, ментол, масло мяты перечной и масло мяты курчавой. Значение рН образующегося продукта должно быть в пределах от примерно 3,0 до примерно 5,5, однако для поддержания величины рН конечного продукта на уровне не более 4,5 может быть добавлен регулятор рН, например гидроксид натрия и (или) динатрия сукцинат. Указанные композиции для дыхательных путей, применяемые в жидкой форме их конечного продукта, особенно подходят для размещения их в пузырьках, оснащенных пипеткой, причем эти композиции наносятся на такие участки дыхательных путей, как ноздри или носовые раковины, для эффективной профилактики или лечения симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа. Как правило, в каждую ноздрю или носовую раковину вносится примерно по 100 микролитров указанных композиции.
Когда композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению применяются с использованием фармацевтически приемлемого переносчика, такого как порошок, то обычно эти композиции получают сухим смешиванием соединения металла, органической кислоты и, при желании, пироглютамовой кислоты при помощи V-образного миксера. К сухой смеси может добавляться регулятор рН, например цитрат натрия. Далее, сухая смесь измельчается до микронного размера частиц при помощи струйной мельницы. Затем полученная сухая смесь микронного размера подвергается сухому перемешиванию с порошкообразным наполнителем, например порошком лактозы. Конечная порошкообразная композиция для дыхательных путей может быть опционально покрыта предварительно смешанным усилителем вкуса с помощью известных методов покрытия распылением. Конечная композиция для дыхательных путей может быть помещена в дозирующий ингаляторный баллон для назальной ингаляции для профилактики и лечения симптомов гриппа и простуды, при этом примерно 10 миллиграммов (мг) полученного порошка могут быть назначены к приему через ноздри или носовую раковину.
Как установлено здесь, композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению пригодны для применения в формах жидкостей, спреев, помп, ингалянтов, порошков и так далее. Для применения таких конечных композиций для дыхательных путей могут быть использованы такие устройства, как емкости для жидкости, пипетки, аэрозольные баллончики, включающие в себя распылители под давлением, ингаляторные баллончики, устройства для ингаляции, баллончики с порошком, распылители и т.п., как известные, так и иным образом эффективные.
ПРИМЕРЫ
Нижеследующие примеры описывают и раскрывают варианты осуществления в объеме настоящего изобретения. Примеры даны исключительно в иллюстративных целях и не могут рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение, так как множество их вариантов возможны без отхода от сущности и объема настоящего изобретения. Все приведенные в примерах концентрации даны в весовых процентах, если не оговорено иное.
Примерные композиции для дыхательных путей по настоящему изобретению даны в таблице II ниже. Предпочтительно эти композиции для дыхательных путей содержат предварительную смесь усилителя вкуса, приведенную в таблице I. Указанные предварительные смеси усилителя вкуса (табл.I) придают заявляемым композициям эстетически приятный вкус, запах, свежесть, аромат и т.п.
Приведенные в таблице II композиции для дыхательных путей обычно получаются при растворении склеивающегося со слизистой полимера в жидком переносчике, таком как вода. К раствору полимера, при перемешивании, добавляют органическую кислоту, соединение металла и, при желании, пироглютамовую кислоту. Затем, при непрекращающемся перемешивании, добавляют смесь усилителя вкуса. Значение рН образовавшегося раствора должно находится в пределах от примерно 3,0 до примерно 5,5. Тем не менее, для поддержания рН на уровне, не превышающем примерно 4,5, может быть добавлен регулятор кислотности, например динатрия сукцинат и (или) натрия гидроксид. Эти конечные продукты композиций для дыхательных путей могут быть помещены в пузырьки, оснащенные пипеткой, причем указанные композиции распыляются на такие участки дыхательных путей, как ноздри или носовые раковины, с целью эффективной профилактики или лечения симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа. Как правило, в каждую ноздрю или носовую раковину распыляется примерно по 100 микролитров указанной композиции.
2 - янтарная кислота от DSM Fine Chemicals, UK;
3 - дигидрат ацетата цинка от Verdugt B.V., Бельгия;
4 - Карбопол 80 от B.F.Goodrich Company, USA;
5 - гидроксипропилметилцеллюлоза от Colorcon Ltd., Kent, UK;
6 - Лутрол F-127 от BASF Specialty Chemicals, Mount Oliver, NJ, USA.
Настоящее изобретение относится к медицине и описывает композицию для дыхательных путей, содержащую: (а) от 0,001 вес.% до 20 вес.% соединения металла, которое включает в себя ион металла, выбранный из группы, состоящей из Mg, Ag, Zn, Sn, Fe, Cu, Al, Ni, Co и их сочетаний; (б) от 0,01 вес.% до 10 вес.% органической кислоты; (в) от 0,01 вес.% до 30 вес.% склеивающегося со слизистой полимера, который выбирается из полимерных производных целлюлозы и термообратимых полимеров; (г) от 0,01% до 20% усилителя вкуса, причем указанная композиция имеет вязкость от примерно 1 сП до примерно 2000 сП и рН менее 4.5, при этом склеивающийся со слизистой полимер, который является полимерным производным целлюлозы, выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлоз, гидроксипропилцеллюлоз, полимеров метилцеллюлозы, полимеров карбоксиметилцеллюзы, солей карбоксиметилцеллюлозы и их смесей, а склеивающийся со слизистой полимер, который представляет собой термообратимый полимер, выбирают из группы, состоящей из полоксамеров, этилгидроксиэтилцеллюлоз и их смесей. При этом выбранный склеивающийся со слизистой полимер обеспечивает склеивание указанных композиций с влагой и тканями слизистой, что приводит к ускоренным профилактике и лечению симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл.
(а) от 0,001 до 20 вес.% соединения металла, которое включает в себя ион металла, выбранный из группы, состоящей из Mg, Ag, Zn, Sn, Fe, Cu, Al, Ni, Co и их сочетаний;
(б) от 0,01 до 10 вес.% органической кислоты и
(в) от 0,01 до 30 вес.% склеивающегося со слизистой полимера, который выбирается из полимерных производных целлюлозы и термообратимых полимеров;
(г) от 0,01 до 20% усилителя вкуса,
причем указанная композиция имеет вязкость от примерно 1 до примерно 2000 сП и рН менее 4,5,
при этом склеивающийся со слизистой полимер, который является полимерным производным целлюлозы, выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлоз, гидроксипропилцеллюлоз, полимеров метилцеллюлозы, полимеров карбоксиметилцеллюзы, солей карбоксиметилцеллюлозы и их смесей, а склеивающийся со слизистой полимер, который представляет собой термообратимый полимер, выбирают из группы, состоящей из полоксамеров, этилгидроксиэтилцеллюлоз, и их смесей.
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| US 5989535 А, 23.11.1999 | |||
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕЛЕВОЙ ОСНОВЫ АЭРОЗОЛЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЭРОЗОЛЯ | 1990 |
|
RU2028146C1 |
