КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ УСТРАНЕНИЯ СИМПТОМОВ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ И ГРИППА Российский патент 2017 года по МПК A61K31/375 A61K31/167 A61K31/137 A61K31/191 A61K31/4402 A61K31/7048 A61K47/00 A61K9/00 A61P31/16 

Изобретение относится к области медицины и касается средств для профилактики и лечения простудных заболеваний и гриппа. Предложен комбинированный препарат для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа, представляющий комбинацию компонентов, включающую смесь анальгетика, по меньшей мере одного деконгестанта из группы фенилэфрина, фенирамина и по меньшей мере одного витамина из группы, включающей витамин С, галаскорбин, фолиевую кислоту, рутин или биофлавоноил. Препарат представлен в виде двух дозированных форм, которые с учетом состава активных веществ предназначены для приема в дневное и вечернее время. Препарат проявляет анальгезирующее, жаропонижающее, противовоспалительное, противовирусное, антигистаминное, значительное ангиопротекторное, антиоксидантное, противоотечное действие. Практически препарат является универсальным средством при ОРВИ, гриппе, других лихорадочных состояниях.

Заболеваемость гриппом и другими острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) в настоящее время относится к числу ведущих медико-социальных проблем как в России, так и во всем мире.

Массовый характер заболеваемости, высокая частота развития тяжелых осложнений и смертности (особенно в результате пневмоний и поражений центральной нервной системы), множество типов возбудителей (более 200 вирусов могут быть причиной возникновения ОРВИ), отсутствие естественной иммунной защиты при разнообразии этиологической структуры эпидемий, дефицит эффективных средств специфической профилактики и терапии - все перечисленное дает представление об ОРВИ как об одном из наиболее негативных и опасных факторов, влияющих на значительное ухудшение показателей здоровья населения и определяющих значительные экономические потери.

ВОЗ разработала и внедрила специальную всемирную систему мониторирования эпидемической обстановки и анализа типов возбудителей ОРВИ. Значение проблемы ОРВИ определяет широкий перечень подходов к ее решению. Одним из ведущих направлений является поиск путей оптимальной направленной терапии ОРВИ.

Как известно, кроме иммуномодуляторов и противовирусных препаратов при ОРВИ и гриппе назначают и симптоматическую терапию (жаропонижающие, противокашлевые средства и деконгестанты). Причем значение последней (симптоматической комплексной терапии), особенно на начальных стадиях заболевания, трудно переоценить.

При несвоевременной и неадекватной терапии ОРВИ происходят структурные изменения слизистой оболочки дыхательных путей, срыв адаптационных механизмов защиты, присоединение бактериальной флоры с поражением ЛОР-органов, нижних дыхательных путей и других органов и систем, что влечет за собой необходимость назначения антибактериальной, а при необходимости и посиндромной терапии соответственно протоколу заболевания [Острые респираторные заболевания у детей. Лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2002; Руденко А.А., Бурчинский С.Г. Журнал практического врача. 2001. №4. С. 39-41]. Для большинства ОРВИ типичный клинический симптомокомплекс представляет собой сочетание местных и общетоксических проявлений. Так, со стороны верхних дыхательных путей отмечаются: заложенность носовых ходов, чихание, насморк, першение и боль в горле, осиплость голоса, кашель. Общетоксический симптомокомплекс: головная боль, миалгии, общая слабость, лихорадка, общее недомогание.

Отмеченные выше клинико-патогенетические проявления, характерные для большинства ОРВИ и гриппа, обуславливают целесообразность использования в симптоматической медикаментозной терапии ОРВИ комплексных многокомпонентных препаратов, обеспечивающих политопность фармакологического эффекта на основе одномоментного приема различных по механизму действия, но взаимодополняющих ингредиентов в оптимальных дозовых соотношениях с учетом взаимной совместимости, синергичности действия и возраста пациента [Панфилова А.Л. Рынок комбинированных противопростудных препаратов. Провизор. №21. 2003].

Таким образом, стратегия применения комплексных многокомпонентных препаратов на ранних стадиях ОРВИ определяется необходимостью воздействия на первичные звенья патогенеза заболевания, а также предупреждения дальнейшего прогрессирования клинических проявлений болезни. Среди известных лекарственных средств симптоматического и патогенетического действия при ОРВИ и гриппе являются комбинированные рецептуры, включающие средства, обладающие различными терапевтическими эффектами (жаропонижающие, деконгестанты, антиоксиданты) [Панфилова А.Л. Рынок комбинированных противопростудных препаратов. Провизор. №21. 2003].

На фармацевтическом рынке в настоящее время существует ряд комплексных симптоматических средств (КПС) для профилактики и лечения простудных заболеваний и гриппа.

Известна композиция «Колдрекс» для лечения гриппа и простуды, содержащая парацетамол, фенилэфрин, кофеин, терпингидрат и аскорбиновую кислоту (Видаль. Лекарственные препараты в России. Справочник, 1999, Б-307). В состав «Колдрекса» входит психостимулятор кофеин, который провоцирует нарушение сна. Поскольку нарушение сна свойственно самому заболеванию, то в результате приема «Колдрекса» этот симптом усиливается, что является основным недостатком данной композиции.

Известен многокопонентный препарат «Терафлю от гриппа и простуды» (Видаль, стр. Б-915, изд. 2005). В его состав входят парацетамол - 325 мг, фенирамин малеат - 20 мг, фенилэфрин - 10 мг, аскорбиновая кислота - 50 мг и вспомогательные вещества для приготовления лекарственной формы. Препарат применяют при инфекционно-воспалительных процессах, сопровождающихся лихорадкой, головной болью, насморком, чиханием, заложенностью носа. «Терафлю от гриппа и простуды» имеет список противопоказаний и разрешен к применению после 15 лет. Главным его недостатком является влияние на мочеиспускание (задержка мочи), уменьшение психомоторных реакций, присутствие боли в эпигастрии, тошнота, у больных отмечены чувство усталости, сердцебиение.

Другое известное противопростудное средство - «Ринза» - состоит из парацетамола - 500 мг, кофеина - 30 мг, фенилэфрина гидрохлорида - 10 мг, хлорфенирамина малеата - 2 мг и вспомогательных веществ (Видаль, стр. Б-816, изд. 2005). Препарат применяют для лечения больных с заложенностью носа, головной болью, лихорадкой, гиперемией слизистой, нарушением со стороны верхних дыхательных путей. Его назначают, учитывая противопоказания: ИБС, внутриглазное давление, гипертиреоз и ряд других заболеваний.

Известен комплексный препарат для лечения простудных заболеваний «Колдрекс Хотрем со вкусом лимона» - «саше» (РЛС, стр. 433, изд. 2001). Указанное средство содержит парацетамол - 750 мг, фенилэфрин - 10 мг, аскорбиновую кислоту - 60 мг и вкусовые добавки с фармацевтически приемлемыми наполнителями для ГЛС. Препарат помогает снять болевой синдром, отек слизистой носа, лихорадочный синдром; он облегчает состояние больного при тонзиллите, фарингите, синусите. Кроме противопоказаний к его применению (гипертензия, диабет, заболевания сердца), следует учитывать, что он обладает побочным действием: вызывает сердцебиение, повышает АД, иногда вызывает тошноту, рвоту, диарею.

Перечисленные композиции для лечения простудных заболеваний содержат различное количество парацетамола и фенилэфрина в дозе 10 мг на один прием. Наиболее близким к изобретению является комбинированный препарат для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа, описанный в патенте РФ 2237475. Указанное средство содержит ацетилсалициловую кислоту, компонент, выбранный из группы: метамизол, парацетамол, ибупрофен, антигистаминное средство, выбранное из группы: прометазин, фенирамин, терфенадин, астемизол, акривастин, лоратадин, фексофенадин, а также фенилэфрин и аскорбиновую кислоту в терапевтически эффективных количествах. Препарат провоцирует нарушение сна, головную боль, повышенную возбудимость, тошноту, сухость во рту. Также указанное средство характеризуется невысокой стабильностью при хранении.

Таким образом, известные препараты оказывают хороший анальгезирующий и жаропонижающий эффект, однако они недостаточно эффективно снижают риск развития осложнений при гриппе, которые, как отмечалось выше, возникают довольно часто и очень опасны. Кроме того, многие из указанных препаратов не имеют необходимой длительности срока годности.

Задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента противопростудных и противогриппозных средств за счет создания новых комбинированных препаратов, быстро устраняющих симптомы простудных заболеваний и снижающих риск развития осложнений после гриппа, а также обладающим повышенным сроком годности.

Технический результат, который обеспечивается использованием изобретения, выражается в высоком терапевтическом эффекте (жаропонижающий, противовоспалительный, противоотечный, анальгетический, антигистаминный) предлагаемого комбинированного препарата с повышенным сроком годности, а также в снижении риска возникновения побочных эффектов и развития осложнений.

Указанный технический результат достигается тем, что комбинированный препарат по изобретению представлен двумя составами, предназначенными для приема в дневные и вечерние (предпочтительно перед сном) часы, причем состав для приема в дневные часы содержит парацетамол, фенилэфрин или его фармацевтически приемлемые соли, аскорбиновую кислоту, кальция глюконат, рутин, а состав для приема в вечерние часы содержит парацетамол, фенилэфрин или его фармацевтически приемлемые соли, фенирамин или его фармацевтически приемлемые соли, аскорбиновую кислоту, кальция глюконат, рутин.

Активные компоненты предлагаемого препарата подобраны таким образом, чтобы максимально воздействовать и устранять все основные симптомы простудных заболеваний и гриппа. При необходимости составы могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Парацетамол считают одним из наиболее безопасных медикаментозных средств для уменьшения лихорадки и болей при ОРВИ. Обладая центральным жаропонижающим и умеренным обезболивающим действием, парацетамол не влияет на систему терморегуляции, плавно снижая температуру тела на 1-1,5°С и, в отличие от нестероидных противовоспалительных средств, не раздражает слизистую желудка. Парацетамол имеет низкий профиль токсичности, поэтому он разрешен для применения у детей с первых месяцев жизни. Его токсичность проявляется лишь в дозах, превышающих 120-150 мг/кг (при норме - 10-15 мг/кг на прием), особенно при его длительном применении - более 5-7 дней [Викторов А.П. Медицина сегодня. 2003. №1. С. 18-20].

Фенилэфрина гидрохлорид влияет на α-адренорецепторы слизистой оболочки дыхательных путей, вызывая сужение артериол. Устраняет отек и гиперемию слизистой оболочки дыхательных путей, уменьшает ринорею, чихание, слезотечение, нормализует носовое дыхание, блокирует высвобождение гистамина и серотонина из тучных клеток.

Третий компонент КПС - аскорбиновая кислота восполняет дефицит витамина С в организме, способствует активации иммунной системы, как антиоксидант нормализует тканевое дыхание, уменьшает проницаемость сосудов, повышает сопротивляемость организма, оказывает общеукрепляющее и антиоксидантное действие на организм. Регулирует окислительно-восстановительные процессы, углеводный обмен, свертываемость крови, участвует в регенерации тканей [Коваленко В.Н., Викторова А.П. Компендиум. Т. 1. 2007].

Фенирамина малеат блокирует гистаминовые (H1) и мускариновые рецепторы продолговатого мозга. Оказывает противоаллергическое действие, уменьшает явления экссудации. Используется в качестве средства, снижающего активность центра чихания. Кроме того, подавляет парасимпатическую стимуляцию сосудов слизистой носа и назальных желез (опосредованную мускариновыми рецепторами), что уменьшает заложенность носа. С другой стороны, фенирамин (как антигистаминные препараты первого поколения) блокирует серотониновые и ацетилхолиновые рецепторы в головном мозге, вызывая характерный седативный эффект в виде "релаксодремы".

Кальция глюконат предотвращает развитие повышенной проницаемости и ломкости сосудов, обусловливающих геморрагические процессы при гриппе и ОРВИ, а также восстанавливает капиллярное кровообращение, оказывает антиаллергическое действие.

Рутин - антисклеротический элемент уменьшает проницаемость и ломкость капилляров, предохраняет от кровоизлияний, сокращает время свертываемости крови, усиливает сокращение сердечной мышцы. Рутин повышает активность аскорбиновой кислоты. Защищая от окисления, помогает лучшему ее усвоению. Укрепляя стенки кровеносных сосудов и уменьшая их ломкость, он тем самым снижает риск внутренних кровоизлияний.

Учитывая особенности фармакологического действия и дозировки действующих веществ, был разработан комбинированный препарат в виде составов для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа, отличающийся тем, что он содержит два состава, предназначенные для приема в дневные и вечерние часы, причем для приема в дневные часы он содержит парацетомол, фенилэфрина гидрохлорид, аскорбиновую кислоту, кальция глюконат, рутин, а для приема в вечерние (предпочтительно перед сном) часы - парацетомол, фенилэфрина гидрохлорид, фенирамина малеат, аскорбиновую кислоту, кальция глюконат, рутин. Также было установлено, что максимальный терапевтический эффект от приема данного препарата наблюдается в случае, когда доза парацетамола в составе для приема в вечерние (предпочтительно перед сном) часы в 1,5 раза выше дозы парацетамола в составе для приема в дневные часы.

Препараты согласно изобретению могут быть выполнены в виде порошков, гранул или других приемлемых лекарственных форм, например таблеток, капсул для перорального применения.

В зависимости от необходимой формы введения используются фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Наиболее предпочтительно использование микрокристаллической целлюлозы, производных целлюлозы, ПВП, крахмала и его модификаций, сахаров, таких как лактоза и глюкоза, опудривающих, скользящих, ароматизирующих и т.п.

Повышение биодоступности и эффективности составов может быть достигнуто при введении в качестве вспомогательных веществ яблочной, лимонной, изолимонной кислот от 10 до 200 мг.

Предпочтительно дозы парацетамола составляют от 0,30 до 0,75 г, фенилэфрина гидрохлорид от 0,01 до 0,02 г, фенирамина малеат от 0,01 до 0,02 г, аскорбиновой кислоты от 0,2 до 0,3 г, кальция глюконат от 0,1 до 0,3 г, рутин от 0,03 до 0,05 г. Препарат проявляет жаропонижающее, противовоспалительное, противоотечное, антигистаминное, анальгезирующее, значительное, антиоксидантное действия. Комбинированный препарат по изобретению является универсальным средством терапии ОРВИ, гриппа, других лихорадочных состояниях. Компоненты вводят в терапевтически эффективных количествах.

Отдельные единичные формы могут представлять собой гранулы, таблетки, капсулы, содержащие порошок или гранулы, пакеты-саше.

Возможность осуществления изобретения может быть подтверждена следующими примерами, которые служат для иллюстрации, но не ограничивают объем изобретения (составы композиции согласно изобретению приведены в табл. 1).

Изучение стабильности комбинированного препарата по изобретению

Стабильность предлагаемых составов комбинированного препарата по изобретению была оценена методом "ускоренного старения" при 60°С согласно общей фармакопейной статье "Сроки годности лекарственных средств" ОФС.1.1.0009.15. В ходе исследования установлено, что составы стабильны при хранении и отвечают нормативным требованиям (по содержанию активных компонентов и посторонних примесей, внешнему виду, однородности, микробиологической чистоте) в течение трех лет. Таким образом, комбинированный лекарственный препарат по изобретению обладает более длительным сроком годности (по меньшей мере три года) в сравнении с прототипом и представленными на рынке аналогами, для которых срок годности в основном составляет 1-2 года (данные Государственного реестра лекарственных средств).

Доклиническое и пилотное исследования комбинированного препарата по изобретению

Для исследования были использованы следующие составы комбинированного препарата по изобретению:

1) состав для приема в дневные часы: парацетамол - 325 мг, фенилэфрина гидрохлорид - 10 мг, аскорбиновая кислота - 200 мг, кальция глюконат - 200 мг, рутозид - 20 мг, маннитол - 3845 мг, повидон - 10 мг, лимонной кислоты моногидрат - 50 мг, натрия цитрат - 200 мг, ароматизатор Лимон или Клюква - 100 мг, аспартам - 40 мг. Общая масса - 5000 мг;

2) состав для приема в вечерние часы: парацетамол - 500 мг, фенилэфрина гидрохлорид - 10 мг, фенирамина малеат - 20 мг, аскорбиновая кислота - 200 мг, кальция глюконат - 200 мг, рутозид - 20 мг, маннитол - 3650 мг, повидон - 10 мг, лимонной кислоты моногидрат - 50 мг, натрия цитрат - 200 мг, ароматизатор Лимон или Клюква - 100 мг, аспартам - 40 мг. Общая масса - 5000 мг.

Активность комбинированного препарата по изобретению была изучена в экспериментах на белых беспородных крысах и мышах самцах по общепринятым тестам.

Оценка жаропонижающих свойств препарата

Комбинированный препарат вводили внутрижелудочно однократно с помощью атравматичного металлического зонда. Контрольным животным вводили 1% раствор крахмала в объеме 2,5 мл/100 г массы тела. У всех экспериментальных животных до моделирования лихорадки измеряли ректальную температуру. Затем под кожу спины вводили 10 мл 20% суспензии пекарских дрожжей. Через 18 часов после введения дрожжей снова измеряли температуру и вводили изучаемый препарат. Последующее измерение температуры проводили через 1 и 2 часа после введения препаратов. Установлено, что через 18 часов после введения дрожжей у животных из всех экспериментальных групп наблюдалось достоверное и выраженное повышение ректальной температуры по сравнению с фоновыми значениями. Введение препаратов способствовало статистически значимому ее понижению, наблюдавшемуся как через 1 час, так и через 2 часа после их введения.

Оценка противовоспалительного и антигистаминового действий препарата

Препарат вводили внутрижелудочно с помощью атравматичного металлического зонда однократно. Контрольным животным вводили 1% раствор крахмала в объеме 2,5 мл/100 г массы тела. Исследуемые препараты вводили за 1 час до субплантарного введения в заднюю лапу животного 0,1 мл 0,1% раствора гистамина. Величину объема лапы оценивали в фоне и через 2 и 3 часа после индукции воспаления онкометрически в микрометрах с помощью электронного цифрового штангенциркуля. Наличие процесса местного воспаления у контрольных животных характеризовалось выраженным приростом объема воспаленной лапы (более чем на 50% по отношению к фону) и гиперемией. У животных, получивших до индукции воспаления изучаемый препарат, наблюдалось достоверное торможение развития воспаления, обусловленного действием аллергена, а также отсутствие гиперемии (при регистрации как через 2, так через 3 часа введения гистамина). У контрольных животных имело прогрессирующее нарастание отека. Таким образом, исследованный препарат проявил противовоспалительное и антигистаминовое действие, угнетая вызванный последним процесс воспаления.

Оценка общетоксического действия, фармакологической безопасности, местно-раздражающего действия, фармакодинамических взаимодействий комбинированного лекарственного препарата по изобретению

В остром эксперименте показано, что внутрижелудочное введение препарата в дозе 755 мг и 950 мг (по массе действующих веществ) белым мышам и крысам обоего пола не вызвало патологических изменений поведения и общего состояния животных. Морфологические изменения внутренних органов и головного мозга у опытных животных отсутствовали. Результаты токсикометрии, полученные при внутрижелудочном введении, позволяют отнести препарат к IV классу малотоксичных соединений.

При изучении субхронической токсичности показано, что ежедневное в течение 14 дней внутрижелудочное/пероральное введение препарата не обусловило летальности животных, не вызвало патологических проявлений в состоянии и поведении животных, изменения интегральных показателей жизнедеятельности и нарушения системы терморегуляции. Существенных половых различий не наблюдалось. Величины массовых коэффициентов органов опытных животных находились в диапазоне референсных значений физиологической нормы для каждого вида.

Изучение фармакологической безопасности препарата показало, что при их ежедневном 14-дневном внутрижелудочном/пероральном введении крысам показатели функции сердечно-сосудистой, дыхательной и центральной нервной системы у опытных животных, в целом, не отличались от таковых у контрольных, не выходили за пределы физиологической нормы и соответствовали величинам, присущим здоровым белым крысам. Показатели, характеризующие функциональное состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем, у опытных кроликов не отличались от таковых у контрольных особей.

При изучении влиянии препаратов на систему крови показано, что морфологический состав крови опытных крыс, в целом, не отличался от такового у контрольных животных и соответствовал физиологической норме. Морфологический состав крови опытных кроликов, в целом, не отличался от такового у контрольных и соответствовал физиологической норме.

Оценка местно-раздражающего препарата ночь показала, что их внутрижелудочное введение крысам обоего пола в остром эксперименте не сопровождается воспалительными изменениями или раздражением слизистых оболочек пищевода, желудка и кишечника (место введения). Ежедневное введение препаратов в течение 14 дней крысам и кроликам обоего пола также не вызывает изменений слизистой пищевода, желудка и кишечника (место введения). Местно-раздражающее действие препаратов отсутствует.

Расчет индекса безопасности показал, что в соответствии с классификацией опасности лекарственных препаратов для клинического применения препарат относится к III классу мало токсичных лекарственных препаратов.

Пилотное исследование комбинированного лекарственного препарата по изобретению

В ходе проведенного пилотного исследования показано, что прием препарата по изобретению в форме двух составов, предназначенных для приема в дневные и вечерние часы, способствовал быстрому устранению симптомов и улучшению общего соматического статуса у больных с острыми респираторными вирусными заболеваниями. Терапевтические эффекты достигались уже на 2 сутки терапии, - отмечалось существенное снижение выраженности таких симптомов, как повышение температуры тела, заложенность носа, головная боль, ломота в суставах, общая слабость и недомогание. В целом, у 84,8% пациентов после приема препарата имела место нормализация температуры тела, а у 11,8% - снижение ее до субфебрильных цифр. Следует отметить, что в большинстве случаев (86,4%) жаропонижающий эффект препарата сохранялся на протяжении 5-6 часов. Явления конъюнктивита (светобоязнь, слезотечение) были купированы у всех больных на второй день терапии. Препарат хорошо переносился, не было зафиксировано побочных эффектов, характерных для прототипа и представленных на рынке комбинированных препаратов с аналогичным содержанием указанных активных компонентов. Средняя длительность лечения составила 4,1±0,4 дня.

Общие выводы по стабильности, доклиническому и пилотному исследованиям комбинированного препарата по изобретению

Таким образом, комбинированный препарат по изобретению обладает повышенным сроком годности, быстро устраняет симптомы простудных заболеваний, снижает риски возникновения побочных эффектов и развития осложнений. Высокий терапевтический эффект заявленного комбинированного препарата также выражается в его способности сокращать сроки выздоровления по сравнению с прототипом и аналогичными препаратами на рынке в среднем на сутки (Зайцев А.А., Тропин А.В., Лукашкин Р.В. Лечение острых респираторных инфекций у военнослужащих. Военно-медицинский журнал, 2007; Зайцев А.А., Клочков О.И. Комбинированные препараты в терапии острых респираторных вирусных инфекций: оценка клинико-экономической эффективности. Архивъ внутренней медицины, 2015).

Изобретение относится к области медицины и касается средств для профилактики и лечения простудных заболеваний и гриппа. Комбинированный лекарственный препарат для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа представлен двумя составами, предназначенными для приема в дневные и вечерние часы. Состав для приема в дневные часы содержит парацетамол, фенилэфрина гидрохлорид, аскорбиновую кислоту, кальция глюконат, рутин. Состав для приема в вечерние часы содержит парацетамол, фенилэфрина гидрохлорид, фенирамина малеат, аскорбиновую кислоту, кальция глюконат, рутин. Доза парацетамола в составе для приема в вечерние часы предпочтительно в 1,5 раза выше дозы парацетамола в составе для приема в дневные часы. Комбинированный лекарственный препарат по изобретению выполнен в форме пакетов-саше, капсул, таблеток, сиропа с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Препарат по изобретению характеризуется сроком годности 3 года, снижает риски возникновения побочных эффектов и развития осложнений; средняя длительность лечения составляет 4,2±0,3 дня. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Комбинированный лекарственный препарат симптоматической терапии ОРВИ, гриппа и простуды для перорального применения, отличающийся тем, что он представлен двумя составами, предназначенными для приема в дневные и вечерние часы, причем состав для приема в дневные часы содержит парацетамол, фенилэфрина гидрохлорид, аскорбиновую кислоту, кальция глюконат, рутин, а состав для приема в вечерние часы содержит парацетамол, фенилэфрина гидрохлорид, фенирамина малеат, аскорбиновую кислоту, кальция глюконат, рутин, при этом содержание указанных активных веществ в составах для приема в дневные и в составах для приема в вечерние часы составляет, г:

парацетамол 0,30-0,75 фенилэфрина гидрохлорид 0,01-0,02 фенирамина малеат 0,01-0,02 аскорбиновая кислота 0,2-0,3 кальция глюконат 0,1-0,3 рутин 0,03-0,05

2. Комбинированный лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что доза парацетамола в составе для приема в вечерние часы в 1,5 раза выше дозы парацетамола в составе для приема в дневные часы.

3. Комбинированный лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что он выполнен в форме пакетов-саше, капсул, таблеток, сиропа, с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.