СПОСОБ ПРОГНОЗА РАЗВИТИЯ АУТОИММУННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ Российский патент 2008 года по МПК G01N33/68 G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано в прогнозировании течения аутоиммунной офтальмопатии (АОП).

Известен «Способ дифференциальной диагностики эндокринной офтальмопатии», описанный в патенте России №2283034, опубл. 10.09.2006 г. Способ диагностики заключается в комплексном ультразвуковом исследовании орбиты - В-сканировании, энергетическом и цветовом допплеровском картировании сосудов орбиты - глазничной артерии и вены.

Недостатком данного способа является то, что данный способ позволяет прогнозировать лишь вероятность возникновения эндокринной офтальмопатии и не дает возможности осуществлять прогноз течения заболевания при определенной его стадии.

Известен «Способ диагностики оптической нейропатии при эндокринной офтальмопатии», описанный в патенте России №2258461, опубл. 20.08.2005 г. Способ заключается в компьютерно-томографическом исследовании и определении длины орбитальной части зрительного нерва к его диаметру в точке, расположенной на расстоянии от 10 мм от заднего полюса глаза.

Недостатком данного способа является то, что способ позволяет определить лишь ранние и латентные стадии оптической нейропатии.

Наиболее близким аналогом, выбранным в качестве прототипа, является способ прогнозирования возникновения аутоиммунной офтальмопатии (АОП), описанный в автореферате диссертации д-ра мед. наук Родионовой Т.И. «Ранняя диагностика, критерии выбора тактики лечения, прогноз течения аутоиммунной офтальмопатии у больных диффузным токсическим зобом» / Т.И.Родионова. - Саратов, 1998. - с.18-21.

Известным способом прогнозирования развития АОП является выявление в сыворотке крови sICAM-1 (молекула адгезии) и сопоставление со степенью увеличения мышечного индекса. Согласно данному способу построено общее уравнение многомерной линейной регрессии вида У=а+ах1...axn, отражающее взаимосвязь между изменением иммунного статуса и увеличением мышечного индекса. В результате установлено, что величина мышечного индекса более 18,9±0,7 мм, рассчитанная по данной формуле, свидетельствует о наличии офтальмопатии 0 степени (субклинической стадии АОП).

Недостатком данного способа является то, что данный способ позволяет прогнозировать лишь возникновение АОП и не дает возможности осуществлять прогноз течения заболевания при определенной ее стадии.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является обеспечение возможности производить прогнозирование дальнейшего развития АОП.

Технический результат заявляемого способа - своевременная диагностика и адекватное лечение, снижение количества осложнений АОП.

Технический результат в способе прогноза развития аутоиммунной офтальмопатии достигается тем, что у больного берут материал для исследования, согласно изобретению материалом исследования является слезная жидкость, в которой методом турбодиметрического анализа с помощью тест-систем определяют показатели иммуноглобулинов класса А для лучшего и худшего глаза (IgAL, IgAX, SIgAL, SIgAX), по которым методом дискриминантного анализа строят каноническую дискриминантную функция в виде f=4,148·SIgAL-3,186·SIgAX-10,796·IgAL+11,069·IgAX-0,576, рассчитывают два центроида канонической дискриминантной функции (-0,589), (0,658) и их среднее (пороговое) значение (0,035), при значении не более 0,035 больного определяют ко II группе - с неблагоприятным прогнозом течения, при значении больше 0,035 больного определяют к I группе - с благоприятным прогнозом течения заболевания.

За счет того, что в способе прогноза развития аутоиммунной офтальмопатии материалом исследования является слезная жидкость, в которой методом турбодиметрического анализа с помощью тест-систем определяют показатели иммуноглобулинов класса А для лучшего и худшего глаза (IgAL, IgAX, SIgAL, SIgAX), по которым методом дискриминантного анализа строят каноническую дискриминантную функция в виде

f=4,148·SIgAL-3,186·SIgAX-10,96·IgAL+11,069·IgAX-0,576,

рассчитывают два центроида канонической дискриминантной функции (-0,589), (0,658) и их среднее (пороговое) значение (0,035), при значении не более 0,035 больного определяют ко II группе - с неблагоприятным прогнозом течения, при значении больше 0,035 больного определяют к I группе - с благоприятным прогнозом течения заболевания, осуществляется своевременная диагностика и адекватное лечение, снижение количества осложнений АОП.

Заявляемый способ обладает новизной по сравнению с прототипом, отличается от него тем, что позволяет осуществлять прогноз течения заболевания при определенной ее стадии.

Заявителю не известны способы прогноза развития аутоиммунной офтальмопатии с помощью дискриминантного анализа на основе показателей местного гуморального иммунитета IgA и SIgA в слезной жидкости, поэтому он считает, что заявленное решение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Заявляемый способ прогноза развития аутоиммунной офтальмопатии, расчитанный с помощью дискриминантного анализа на основе показателей местного гуморального иммунитета IgA и SIgA в слезной жидкости, может найти широкое применение в медицине, в частности в офтальмологии, поэтому соответствует критерию «промышленная применимость».

Сущность способа прогноза развития аутоиммунной офтальмопатии поясняется на чертежах где

фиг.1 - график центроидов канонической дискриминантной функции (-0,589), (0,658) и их среднего (порогового) значения (0,035) для способа прогноза развития аутоиммунной офтальмопатии;

фиг.2 - график примера неблагоприятого прогноза течения заболевания;

фиг.3 - график примера благоприятого прогноза течения заболевания.

Способ прогноза развития аутоиммунной офтальмопатии по изобретению заключается в следующем.

В обследование включили 40 пациентов (80 глаз), каждый больной наблюдался в течение одного года, по истечении срока наблюдения наблюдаемые больные были разделены на две группы. В первую группу были отнесены больные с благоприятным течением заболевания, т.е. не требующие повторного курса лечения. Ко второй группе были отнесены больные с неблагоприятным течением заболевания, т.е. требующие повторного курса лечения. Офтальмологическое обследование заключалось в: сборе анамнеза, визометрии, биомикроскопии, прямой и обратной офтальмоскопии, экзофтальмометрии. Диагностика и динамическое наблюдение за больными аутоиммунной офтальмопатией включали в себя иммунологические и ультразвуковые методы исследования. Изучались следующие параметры: показатели экзофтальмометрии, отек век, светобоязнь, диплопия, степень ограничения подвижности глазных яблок, хемоз конъюнктивы, инъекция глазного яблока, степень несмыкания век, чувствительность роговицы, поражение роговицы, поражение диска зрительного нерва; иммунологические методы исследования включали в себя показатели гуморального звена иммунитета в сыворотке крови у больных АОП (IgA, IgM, IgG, ЦИК), показатели клеточного звена иммунитета в сыворотке крови у больных АОП (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD22, CD71, CD45), показатели активности фагоцитоза, лизосомальной активности нейтрофилов и НСТ-теста у больных АОП, показатели местного гуморального звена иммунитета (в слезной жидкости) у больных с АОП (IgA, IgM, IgG, SIgA, ЦИК); на основе триплексного сканирования глазного яблока и орбиты были изучены показатели серошкального В-сканирования (измерения параметров толщины глазодвигательных мышц, протяженности ретробульбарного пространства, диаметра зрительного нерва) и гемодинамики в глазничной артерии и ее ветвях (максимальная систолическая скорость (V_max), минимальная диастолическая скорость (V_min), максимальная средняя за сердечный цикл скорость кровотока (V_med), индекс периферического сопротивления (RI), пульсационный индекс (PI), систолодиастолическое отношение (S/D)).

Для определения степени тяжести аутоиммунной офтальмопатии использована классификация, предложенная Американской Тиреоидной Ассоциацией в 1969 году, и классификация А.Ф.Бровкиной, согласно которой на основании клинических симптомов у каждого больного выделялся лучший и худший глаз (Бровкина А.Ф. Эндокринная офтальмопатия, М.: ГЭОТАРМЕД, 2004 г., стр.176).

Методами дискриминантного анализа были выявлены основные показатели, несущие в себе наибольшую информацию о прогнозе течения АОП. Ими оказались показатели секреторного иммуноглобулина A (SIgA) и иммуноглобулин A (IgA) в слезной жидкости.

Показатели местного гуморального иммунитета IgA и SIgA в слезной жидкости определялись следующим образом.

С помощью турбодиметрического метода исследовали содержание иммуноглобулинов класса А в слезной жидкости. Исследования выполняли на приборе "Турбокс" (протеиновый анализатор) фирмы "ORION DIAGNOSTICA" (Финляндия) с помощью тест-систем этой же фирмы (методика известна в лабораториях).

Методика основывалась на выявлении антител и антигенов комплексной иммунопреципитации по интенсивности рассеивания света. Интенсивность рассеивания света связана с количеством образованных комплексов и определялась с помощью оптико-электронного устройства. Полученный результат переводили в концентрацию исследуемого белка и выражали в г/л.

Последующую обработку полученных результатов проводили методами дискриминантного анализа, описанными в математической литературе, в частности в книге Дж.-О. Ким и др. «Факторный, дискриминантный и кластерный анкализ». Москва, Финансы и статистика, 1989 г.

Методика расчетов заключается в алгоритме классификации методами дискриминантного анализа.

С помощью дискриминантного анализа на основании некоторых признаков (независимых переменных) объект может быть причислен к одному из двух (или к одному из нескольких) заданных заранее классов.

1. Для этого требуется построить так называемые канонические дискриминантные функции. Введем следующие обозначения.

Пусть g - число классов;

n_k - число наблюдений в k-м классе;

n_* - общее число наблюдений по всем классам;

X_ikm - величина переменной i для m-го наблюдения в k-м классе (i=1,...р);

Х_ik* - средняя величина переменной i в k-м классе;

X_i** - среднее значение переменной i по всем классам (общее среднее).

Построим ковариационную матрицу Т:

элементы которой задаются формулой

внутригрупповую ковариационную матрицу W:.

элементы которой задаются формулой

и межгрупповую ковариационную матрицу В:В=Т-W с элементами b_ij.

Пусть вектор V=(ν₁...,ν_p) - некоторый неизвестный вектор. Решаем матричное уравнение

где λ - собственное число.

Из этого уравнения находим λ и ν₁...,ν_p. Таких решений может быть несколько, например q (q<g).

Для каждого s-го решения матричного уравнения и соответствующего собственного числа λ_s(s=1,...,q) находим коэффициенты.

Получаем канонические дискриминантные функции:

2. В q-мерном пространстве канонических дискриминантных функций находим координаты центроидов классов, которые определяются как средние значения канонических дискриминантных функций для объектов каждого класса.

Все выше приведенные расчеты проводятся для объектов, для которых заранее известно, к какому классу они относятся.

3. Для нового исследуемого объекта находим значения признаков (независимых переменных) Х₁, Х₂,...,Х_р и по формулам (6) находим для него значения канонических дискриминантных функций f₁,...,f_q. В q-мерном пространстве канонических дискриминантных функций рассчитываем, к центроид какого класса ближе данная точка. К тому классу и относим исследуемый объект.

Таким образом в случае изобретения для способа прогноза развития аутоиммунной офтальмопатии была построена каноническая дискриминантная функция в следующем виде

f=4,148·SIgAL-3,186·SIgAX-10,796·IgAL+11,069·IgAX-0,576,

где SIgAL - секреторный иммуноглобулин А лучшего глаза;

SIgAX - секреторный иммуноглобулин А худшего глаза;

IgAL - иммуноглобулин А лучшего глаза;

IgAX - иммуноглобулин А худшего глаза.

На основании дискриминантного анализа, с учетом показателей для лучшего и худшего глаза построена модель и определена функциональная зависимость влияния факторов на прогнозирование течения заболевания, определены координаты (в пространстве канонических дискриминантных функций) центроидов: у группы с неблагоприятным прогнозом течения заболевания (-0,589), у группы с благоприятным прогнозом течения заболевания (0,658), рассчитано среднее (пороговое) значение, равное 0,035, относительно которого диагностируют развитие АОП.

Методика использования результатов исследования состоит в следующем.

I. Для пациента определяются значения величин IgAL, IgAX, SIgAL, SIgAX (в слезе - в худшем и лучшем глазу).

II. Рассчитываются значение канонической дискриминантной функции по формуле:

f=4,148·SIgAL-3,186·SIgAX-10,796·IgAL+11,069·IgAX-0,576,

где SIgAL - секреторный иммуноглобулин А лучшего глаза;

SIgAX - секреторный иммуноглобулин А худшего глаза;

IgAL- иммуноглобулин А лучшего глаза;

IgAX - иммуноглобулин А худшего глаза.

III. Точка с координатой (f) наносится на график и в зависимости от того, в какую область попала соответствующая точка, определяется наиболее вероятный прогноз течения заболевания (т.е. если значения от 0,035 и меньше, значит, больного можно отнести ко II группе, что означает неблагоприятный прогноз течения, в то время как значения от 0,035 и выше относятся к I группе больных, т.е. имеют благоприятный прогноз течения) (фиг.1).

При этом точность определения группы тем выше, чем ближе полученная точка к центроиду соответствующей группы (таблица 1).

Таблица 1
Координаты центроидов для определения прогноза течения заболеванияГруппа больныхКоординаты центроидовI0,658II-0,589

Точность прогнозирования в данном случае составляет около 75,0%.

Клинические примеры

Пример 1.

Больная П., 34 лет, поступила в ГКБ с диагнозом аутоиммунная офтальмопатия.

1. Иммунологические показатели представлены в таблице 2.

Иммунологические показатели больной с АОП

Таблица 2Иммунологические показателиРезультатыSIgAx0,32SIgAL0,38IgA(x)0,06IgA(L)0,07

2. Рассчитываем значение канонической дискриминантной функции:

f=4,148·SIgAL-3,186·SIgAX-10,796·IgAL+11,069·IgAX-0,576=

=4,148·0,38-3,186·0,32-10,796·0,07+11,069·0,06-0,576=-0,107.

В модели полученное значение (-0,107) попало во вторую группу, что означает неблагоприятый прогноз течения заболевания (фиг.2).

Пример 2.

Больная А., 63 года, поступила в ГКБ с диагнозом аутоиммунная офтальмопатия.

1. Иммунологические показатели представлены в таблице 3.

Таблица 3
Иммунологические показатели больной с АОПИммунологические показателиРезультатыSIgAx1,8SIgAL2,2IgA(x)0,2IgA(L)0,19

2. Рассчитываем значение канонической дискриминантной функции:

f=4,148·SIgAL-3,186·SIgAX-10,796·IgAL+11,069·IgAX-0,576=4,148·2,2-3,186·1,8-10,796·0,19+11,069·0,2-0,576=2,987.

В модели полученное значение (2,987) расположится в первой группе, что означает благоприятный прогноз течения заболевания (фиг.3).

Заявляемый способ, по сравнению с прототипом, позволяет осуществить своевременную диагностику и адекватное лечение, снижение количества осложнений АОП за счет того, что в способе прогноза развития аутоимунной офтальмопатии материалом исследования является слезная жидкость, в которой методом турбодиметрического анализа с помощью тест-систем определяют показатели иммуноглобулинов класса А для лучшего и худшего глаза (IgAL, IgAX, SIgAL, SIgAX), по которым методом дискриминантного анализа строят каноническую дискриминантную функцию

f=4,148·SIgAL-3,186·SIgAX-10,796·IgAL+11,069·IgAX-0,576,

рассчитывают два центроида канонической дискриминантной функции (-0,589), (0,658) и их среднее (пороговое) значение (0,035), при значении не более (0,035) больного определяют ко II группе - с неблагоприятным прогнозом течения, при значении больше 0,035 больного определяют к I группе - с благоприятным прогнозом течения заболевания.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и касается способа прогноза развития аутоиммунной офтальмопатии (АОП). Способ заключается в изучении слезной жидкости лучшего и худшего глаза больного методом турбодиметрического анализа с помощью тест-систем на содержание иммуноглобулинов А и секреторных иммуноглобулинов класса А. По полученным показателям рассчитывают значение функции (f) по формуле: f=4,148×SIgAL-3,186×SIgAX-10,796×IgAL+11,069×IgAX-0,576, где SIgAL - показатель секреторного иммуноглобулина класса А лучшего глаза; SIgAX - показатель секреторного иммуноглобулина класса А худшего глаза; IgAL - показатель иммуноглобулина А лучшего глаза; IgAX - показатель иммуноглобулина А худшего глаза. При значении f не более 0,035 определяют аутоиммунную офтальмопатию с неблагоприятным прогнозом течения, при значении f больше 0,035 - с благоприятным прогнозом течения заболевания. Использование способа позволяет своевременно прогнозировать течение АОП, что дает возможность назначить адекватное лечение и тем самым снизить количество осложнений. 3 ил., 3 табл.

Способ прогноза развития аутоиммунной офтальмопатии, отличающийся тем, что материалом для исследования служит слезная жидкость, в которой методом турбодиметрического анализа с помощью тест-систем определяют показатели иммуноглобулинов А и секреторных иммуноглобулинова класса А для лучшего и худшего глаза, по полученным показателям рассчитывают значение функции (f) по формуле f=4,148·SIgAL-3,186·SIgAX-10,796·IgAL+11,069·IgAX-0,576,

где SIgAL - показатель секреторного иммуноглобулина класса А лучшего глаза;

SIgAX - показатель секреторного иммуноглобулина класса А худшего глаза;

IgAL - показатель иммуноглобулина класса А лучшего глаза;

IgAX- показатель иммуноглобулина класса А худшего глаза;

и при значении f не более 0,035 определяют аутоиммунную офтальмопатию с неблагоприятным прогнозом течения, при значении f больше 0,035 - с благоприятным прогнозом течения заболевания.