Способ прогнозирования индивидуального риска повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами Российский патент 2018 года по МПК G01N33/49 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, терапии, эндокринологии, и может быть использовано для определения индивидуального риска повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами.

Назначение статинов в настоящее время является обязательным условием первичной и вторичной профилактики атеросклеротических осложнений у лиц с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском [1-3]. Вместе с тем, в многочисленных исследованиях доказано нежелательное воздействие статинов на метаболизм глюкозы/инсулина [4-6]. Сообщается о том, что диабетогенный и гипергликемический эффекты статинов имеют дозозависимый характер [4], демонстрируют прямую связь с возрастом пациентов [4], полом, расой [5, 6] и наиболее часто реализуются у пациентов с наличием исходных метаболических факторов риска [4]. Анализ трех крупных рандомизированных исследований с аторвастатином, проведенный Waters et al, показал, что независимыми предикторами развития сахарного диабета в ходе терапии являлись исходные метаболические факторы риска: повышенные уровни в крови базальной глюкозы, триглицеридов, а также ожирение и артериальная гипертензия [7]. Аналогичные данные были получены в субанализе исследования JUPITER: на фоне лечения розувастатином число новых случаев сахарного диабета существенно увеличивалось у пациентов, имевших в исходном состоянии хотя бы один из метаболических факторов риска: повышенная гликемия натощак, гликированный гемоглобин более 6%, индекс массы тела более 30 кг/м² [8]. Тем не менее, до настоящего времени практические рекомендации по оценке индивидуального риска нарушений обмена глюкозы/инсулина, ассоциированных с проведением липидснижающей терапии, не разработаны, тогда как ухудшение обмена глюкозы потенциально способно оказать негативное влияние на структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и снизить эффективность положительного воздействия приема статинов на прогноз заболевания [9].

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задачей настоящего изобретения является создание надежного способа, позволяющего определить индивидуальный риск повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами.

Поставленная задача решается с помощью способа, разработанного на основе дискриминантного анализа, имеющего удовлетворительное качество классификации (коэффициент конкордации, чувствительность и специфичность составили 75%) и представляющего собой расчет значения канонической линейной дискриминантной функции (d) с использованием параметров базальной глюкозы (мМ/л) и липидного спектра крови - общий холестерин (ОХС, мМ/л), триглицериды (ТГ, мМ/л), холестерин липопротеинов низкой плотности (КС ЛПНП, мМ/л), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП, мМ/л), отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, измеренных в крови пациентов до начала лечения статином, и найденных для них коэффициентов и констант смещения (табл. 1).

Изобретение будет понятно из следующего описания.

При применении вышеперечисленных показателей, измеренных в крови пациента до начала лечения, и найденных для них коэффициентов и констант смещения рассчитывают величину дискриминантной функции (d) по формуле:

d = ОХС*(0,214) + ТГ*(0,809) + ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП*(0,346) + базальная глюкоза*(-0,252) + а, где а - константа смещения канонической линейной дискриминантной функции равная -2,633. При величине (d), лежащей в области значений более -0,038, прогнозируется повышение базальной гликемии через 6 месяцев от начала терапии статинами, а при величине (d), лежащей в области значений менее -0,038, прогнозируется отсутствие повышения базальной гликемии через 6 месяцев от начала терапии статинами.

Способ осуществлялся следующим образом: после подписания информированного согласия в исследование были включены 68 пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска по европейской шкале риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, Systematic Coronary Risk Evaluation (> 5% SCORE < 10%, SCORE > 10%), в том числе 18 больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией не выше II функционального класса (ФК) без нарушений углеводного обмена и 50 пациентов с сахарным диабетом типа 2 или нарушением толерантности к глюкозе, из которых у 29 пациентов была документирована ИБС со стабильной стенокардией I-II ФК. Пациенты не имели существенных различий по основным клиническим данным, все пациенты находились на регулярной кардиоактивной и сахароснижающей (при необходимости) терапии, в течение всего исследования схемы текущей терапии не менялись. Все пациенты нуждались в лечении статинами, им назначалась терапия розувастатином, аторвастатином, комбинированная терапия аторвастатин с эзетимибом. Через 6 месяцев липидснижающей терапии динамика базальной гликемии на фоне использованных режимов липидснижающей терапии оказалась разнонаправленной, в ходе индивидуального анализа установлено, что достоверное возрастание базальной гликемии имело место у 44,4% больных, принимающих розувастатин, у 70,6% пациентов, принимающих аторвастатин, и у 48,5%, принимающих комбинированную терапию аторвастатин с эзетимибом. В совокупности, у 36 пациентов наблюдался рост базальной гликемии (группа "повышение базальной гликемии есть"), у 32 пациентов базальная гликемия не повышалась (группа "повышения базальной гликемии нет"). При сравнении основных клинических данных пациентов обеих групп до начала терапии каких-либо существенных различий обнаружено не было, что предполагало необходимость поиска комбинации факторов, способных предопределить реализацию нежелательных эффектов липидснижающей терапии в отношении повышения базальной гликемии. С этой целью мы отобрали 24 клинико-лабораторных показателя, потенциально ассоциированных с разнонаправленной динамикой базальной гликемии. Статистически значимые межгрупповые различия продемонстрировали ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, уровень базальной глюкозы крови. В силу того, что ОХС и ХС ЛПНП имели сильную, близкую к линейной, корреляционную взаимосвязь с уровнем базальной гликемии после терапии (коэффициент ранговой корреляции Спирмена=0.941, p<0.001), включение обоих признаков являлось нецелесообразным. Нами был выполнен пошаговый многофакторный дискриминантный анализ, в котором в качестве зависимой переменной рассматривали наличие либо отсутствие повышения базальной гликемии, а в качестве признаков-предикторов - ОХС, ТГ, ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и уровень базальной глюкозы крови. Методом Enter (включение всех независимых переменных в модель) нами была построена дискриминантная модель, обладающая статистической значимостью (Лямбда Вилкса=0,701, p<0,001), так же как и отдельные переменные, включенные в нее (табл.2).

На основании оценки нормированных коэффициентов канонической линейной дискриминантной функции, отражающих вклад каждой переменной в модель, установлено, что наибольший вклад вносит значение базальной гликемии до начала лечения, наименьший - исходный уровень ОХС (табл.3).

С учетом полученных данных был предложен способ прогнозирования индивидуального риска повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами, основанный на формуле канонической линейной дискриминантной функции (d) с использованием вышеперечисленных переменных, выявленных и соответствующих им коэффициентов и константы смещения (табл. 1):

d = ОХС*(0,214) + ТГ*(0,809) + ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП* (0,346) + базальная глюкоза*(-0,252) + а, где а - константа смещения канонической линейной дискриминантной функции равная -2,633.

При подстановке в дискриминантное уравнение средних значений предикторов в группах "повышение базальной гликемии нет" (n=32) и "повышения базальной гликемии есть" (n=36) были определены центроиды для каждого из кластеров: -0,683 (центроид 1) и 0,607 (центроид 2), соответственно. Точка разделения кластеров определена равной -0,038. Для каждого нового объекта рассчитывается величина (d) и при величине (d), лежащей в области значений более -0,038, прогнозируется повышение базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами, а при величине (d), лежащей в области значений менее -0,038, прогнозируется отсутствие повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами.

Эффективность способа прогнозирования. Для объектов обучающей выборки способ продемонстрировал удовлетворительное качество классификации: коэффициент конкордации (процент правильных решений), чувствительность и специфичность прогностической модели составили 75%, что говорит о ее достоверности и высокой эффективности в предсказании характера изменений базальной гликемии при проведении липидснижающей терапии. Так, 51 случай из 68 был классифицирован правильно (табл.4).

Примечание: 75% исходных сгруппированных наблюдений классифицировано правильно, 0 - нет повышения гликемии, 1 - есть повышение гликемии.

Примеры определения индивидуального риска повышения гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами.

Пример 1. Пациент А., 59 лет, диагноз: Основное заболевание: ИБС. Стенокардия напряжения, ФК II. ХСН I стадия, ФК II (NYHA). Гипертоническая болезнь III стадия, достигнут целевой уровень АД, риск 4. Ожирение I степени. Дислипидемия. Нарушение толерантности к углеводам. Липидный спектр: общий холестерин 7,13 мМ/л, триглицериды 2,06 мМ/л, холестерин липопротеинов высокой плотности 1,05 мМ/л, холестерин липопротеинов низкой плотности 5,10 мМ/л, соотношение ХС ЛПНП/ ХС ЛПВП 4,89. Базальная глюкоза: 6,60 мМ/л. Регулярная терапия небивололом, амлодипином, периндоприлом, ацетилсалициловой кислотой. Назначена липидснижающая терапия: эзетимиб 10 мг и аторвастатин 20 мг. Расчет величины (d): d = 7,13*0,214 + 2,06*0,809 + 4,89*0,346 + 6,60*-0,252 + -2,633=0,588. Таким образом, величина (d) находится в области значений более -0,038, в связи с чем прогнозировалось повышение базальной гликемии через 6 месяцев липидснижающей терапии. Через 6 месяцев липидснижающей терапии базальная гликемия повысилась с 6,60 мМ/л до 7,50 мМ/л.

Пример 2. Пациент М., 66 лет, диагноз: Основное заболевание: Гипертоническая болезнь III стадия, достигнут целевой уровень АД, риск 4. Дислипидемия. Атеросклероз сонных артерий: стеноз бифуркации общей сонной артерии слева 43%. Состояние после ОНМК в бассейне СМА справа от 24.12.12 г. ХСН I стадия, ФК I (NYHA). Липидный спектр: общий холестерин 5,40 мМ/л, триглицериды 1,95 мМ/л, холестерин липопротеинов высокой плотности 1,22 мМ/л, холестерин липопротеинов низкой плотности 3,33 мМ/л, соотношение ХС ЛПНП/ ХС ЛПВП 2,69. Базальная глюкоза крови: 6,00 мМ/л. Регулярная терапия бисопрололом, периндоприлом, ацетилсалициловой кислотой. Назначена липидснижающая терапия: розувастатин 10 мг. Расчет величины (d): d = 5,40*0,214 + 1,95*0,809 + 2,69*0,346 + 6,00*-0,252 + -2,633 = -0,4811. Таким образом, величина (d) находится в области значений менее -0,038, в связи с чем прогнозировалось отсутствие повышения базальной гликемии через 6 месяцев липидснижающей терапии. Через 6 месяцев липидснижающей терапии базальная гликемия составила 5,80 мМ/л.

Таким образом, предлагаемый в качестве изобретения способ позволяет идентифицировать тех пациентов, у которых при проведении терапии статинами риск ее нежелательных эффектов в отношении повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала лечения наиболее высок. У пациентов, имеющих в исходном состоянии значение (d) более -0,038 и нуждающихся в проведении терапии статинами, необходимы дополнительные превентивные меры по предупреждению роста базальной гликемии: целенаправленное информирование, отказ от курения, контроль и снижение массы тела и окружности талии, регулярные физические нагрузки и регулярный мониторинг гликемии.

Предлагаемый способ применен на 68 больных и позволяет прогнозировать индивидуальный риск повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами, провести профилактику роста базальной гликемии и снизить риск нарушений углеводного обмена в дальнейшем.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Catalano AL, Graham I, De Backer G et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37(39):2999-3058. doi: 10.1093/eurheartj/ehw272.

2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, V пересмотр // Российский кардиологический журнал. - 2012. - Т.96. - №4 (приложение 1). - С.2-32. [Diagnosis and correction of lipid disorders for the prevention and treatment of atherosclerosis. Russian recommendations. V revision. Russian Cardiology Journal. 2012;96 (4 suppl.1):2-32. (In Russ).]

3. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [e-pub ahead of print], J Am Coll Cardiol 2013. doi:10/1016/j.jacc 2-13.11.002.

4. Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statin and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomized statin trials. Lancet 2010; 375: 2141-42. doi: 10.1016/s0140-6736(10)60991-9.

5. Chen C-W, Chen T-C, Huang K-Y et al. Differential impact of statin on new-onset diabetes in different age groups: a population-based case-control study in women from an Asian country. PLoS One 2013; 8 (8): e71817. doi:10.1371/journal.pone.0071817.

6. Mora S, Glynn RJ, Hsia J et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular events in women with elevated high-sensitivity C-reactive protein or dyslipidemia: results from the Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) and meta-analysis of women from primary prevention trials. Circulation 2010; 121: 1069-77. doi: 10.1161/circulationaha. 109.906479

7. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1535-5. doi: 10.1016/j.jacc.2010.10.047.

8. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2012; 380(9841): 565-71. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61190-8.

9. Wang KL, Liu CJ, Chao TF et al. Statins, risk of diabetes, and implications on outcomes in general population. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1231-8. doi: 10.1016/j.jacc.2012.05.019.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, терапии и эндокринологии, и касается прогнозирования индивидуального риска повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами. Для этого до начала лечения определяют уровень базальной глюкозы, общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеинов высокой плотности, холестерин липопротеинов низкой плотности. Рассчитывают величину дискриминантной функции (d) по формуле: d = ОХС*(0,214) + ТГ*(0,809) + ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП*(0,346) + базальная глюкоза*(-0,252) + а, где а - константа смещения канонической линейной дискриминантной функции равная -2,633. При значении (d) более -0,038 прогнозируют индивидуальный риск повышения базальной гликемии, а при значении (d) менее -0,038 прогнозируют отсутствие повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами. Способ с высокой точностью позволяет идентифицировать больных с риском повышения базальной гликемии и соответственно проводить своевременную профилактику нарушений углеводного обмена. 4 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования индивидуального риска повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами, характеризующийся тем, что пациенту до начала терапии статином, определяют показатели, имеющие наибольшую значимость для пациентов с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, а именно показатели липидного спектра крови: уровень базальной глюкозы (мМ/л) и показатели липидного спектра крови: общий холестерин (ОХС, мМ/л), триглицериды (ТГ, мМ/л), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП, мМ/л), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП, мМ/л), уровень базальной глюкозы (мМ/л), и рассчитывают дискриминантную функцию (d) по формуле:

d = ОХС*(0,214) + ТГ*(0,809) + ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП*(0,346) + базальная глюкоза*(-0,252) + а,

где а - константа смещения канонической линейной дискриминантной функции равная -2,633,

и при значении (d) более -0,038 прогнозируют индивидуальный риск повышения базальной гликемии, а при значении (d) менее -0,038 прогнозируют отсутствие повышения базальной гликемии.