ГОМОГЕННАЯ ТЕРМООБРАТИМАЯ ГЕЛЕВАЯ ПЛЕНКА, СОДЕРЖАЩАЯ КАППА-2-КАРРАГИНАН, И ПОЛУЧЕННЫЕ ИЗ НЕЕ МЯГКИЕ КАПСУЛЫ Российский патент 2008 года по МПК A61K9/48 

Родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной патентной заявкой США №60/462785, поданной 14 апреля 2003 г.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение направлено на гомогенную термообратимую гелевую пленку, содержащую пленкообразующее количество каппа-2-каррагинана и необязательно по меньшей мере один пластификатор, второй пленкообразователь, наполнитель, средство, регулирующее рН; и способы их получения. Настоящее изобретение также направлено на мягкие капсулы и твердые формы, содержащие гелевую пленку, а также способы их получения.

Предпосылки создания изобретения

Желатин широко используется для образования пленок, используемых в получении мягких капсул. Он представляет собой гидролизованный белок из коллагена, обычно получаемый посредством выварки костей и хрящей животных с водой под давлением. Однако использование желатина имеет некоторые коммерческие недостатки, например его животное происхождение часто препятствует его доступности для тех, кто не может или не хочет принимать капсулы, произведенные из животных, и недавним беспокойством по поводу губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, BSE или "коровъего бешенства".

В результате научное сообщество и промышленность в течение многих лет пытались разработать альтернативы желатину, которые могут желательно использовать большинство аппаратов и способов, такие как вращающиеся головки, для получения мягких капсул из альтернативных желатину материалов.

Например, в патентной заявке Японии Kokai № 61-10508А раскрыты капсулы, полученные из композиции полисахаридов, включающей по меньшей мере каррагинан и многоатомный спирт. Каррагинан может использоваться полностью или частично вместе с другими полисахаридами, такими как камедь тамариндового семени, пектин, желатин, альгинаты, агар, фурселларан, производные целлюлозы, камедь бобов робинии и гуаровая камедь. Многоатомные спирты включают сорбит, глюкозу, сахарозу, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль, бутандиол и глицерин. Мягкие капсулы получают из вогнутых штампующих головок.

В патентной заявке Японии Kokai № 63-164858 раскрыты смеси полисахаридов и многоатомных спиртов с/без щелочных веществ. Подразумевается, что обширный список полисахаридов, которые могут быть использованы в этой заявке, включает природные полисахариды, такие как каррагинан, альгиновая кислота, производные альгината, агар, камедь бобов робинии, гуаровая камедь, полисахариды семян тамаринда, пектин, ксантановая камедь, глюкоманнан, хитин, пуллулан и циклодекстрин. Утверждается, что полисахариды объединяются с концентрированным водным раствором по меньшей мере одного многоатомного спирта, сахароспирта, моносахарида, дисахарида или олигосахарида. Утверждается, что смеси пригодны для формирования оболочек мягких капсул. Три примера указывают, что изготовление оболочек для мягких капсул имеет двойные слои смеси с желатином и единственный слой состоящий из смеси по изобретению с желатином. Специфические каррагинаны не упоминаются.

В патенте США № 5089307 раскрыты термозапечатываемые съедобные пленки, содержащие по меньшей мере слой пленки, содержащей водорастворимый полисахарид как основной компонент, многоатомный спирт и воду. Утверждается, что пленки пригодны для использования для запечатывающих и упаковочных материалов для высушенной пищи, жирной пищи и подобного. Подразумевающиеся для использования полисахариды включают альгиновую кислоту и ее соли (такие как натриевая соль); фурселларан; каррагинан, такой как каппа-, йота- и ламбда-каррагинаны, агар, пектин, такой как высокий-метокси и низкий-метокси пектины; камеди, такие как камедь тамариндового семени, ксантановая камедь, гуаровая камедь, камедь семян тары, камедь бобов робинии; пуллулан; производные хитина, такие как хитозан; крахмал, такой как пшеничный, кукурузный или картофельный крахмалы; декстрин; съедобные водорастворимые производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза и смеси вышеприведенных. Предпочтительно используют массовое соотношение многоатомного спирта к полисахаридам в количестве от 1:5 до 1:1, и полисахариды представлены в количестве не менее 50% общего количества активных компонентов. В патенте не указано, что такие пленки могут использоваться в производстве мягких и твердых капсул.

В патенте США № 6331205 раскрыты вязкие водные композиции для изготовления мягких или твердых капсул, содержащие каррагинан, предпочтительно йота-каррагинан как единственное гелеобразующее средство. Йота-, ламбда-, мю- и ню-каррагинаны раскрываются как типы каррагинанов, которые могут использоваться в изобретении, и утверждается, что они экстрагируются из множества различных морских водорослей, используемых в зависимости от способа экстракции. Раскрываются такие пластификаторы, как принадлежащие к классу полиоксилов, например глицерин, сорбит, мальтодекстрины, декстроза, маннит, ксилит, полиоксиэтиленгликоль от 400 до 6000, природные и полусинтетические глицериды и их производные и т.п. Упоминается, что мягкие капсулы получают посредством адаптации "Scherer" способа. Утверждается, что пленки, полученные из каппа-каррагинана имеют проблемы, вызывающие синерезис, в производстве мягких и твердых капсул. Не имеется описания никаких конкретных йота-каррагинанов, каппа-каррагинанов, каппа-2-каррагинанов и т.п.

В патенте США № 6214376 раскрыты безжелатиновые капсулы, полученные из композиций, содержащих водорастворимые гидрофильные коллоидные слои, содержащие гелевые пленки из каппа-каррагинана и пластификатора. Упоминается, что безжелатиновые мягкие капсулы получают из каппа-каррагинана как главного гелеобразующего полимера (по меньшей мере 50% от массы камедей, образующих термообратимые гели или содействующих образованию термообратимых гелей). Гидролизованные крахмалы, такие как мальтодекстрин, могут добавляться для увеличения концентрации твердого вещества, содействия термозапечатыванию и предупреждения помутнения, вызванного загустением солей. Другие типы камедей, такие как йота-каррагинан, рекомендуется минимизировать, наиболее предпочтительно до количества менее 0,5% от общей композиции пленки.

Патент США № 6340473 требует использовать модифицированный крахмал, имеющий температуру гидратации менее 90^оС и йота-каррагинан для производства мягких капсул, используя ротационный штамповочный инкапсулирующий аппарат. Утверждается, что соотношение массы модифицированного крахмала к йота-карагеннану является решающим в формировании удовлетворительной пленки. Такое массовое соотношение модифицированного крахмала к йота-каррагинану указывается как 1,5:1. Авторами неожиданно обнаружено, что один йота-каррагинан не производит приемлемую пленку и что модифицированный крахмал один не производит пленку, приемлемую для инкапсуляции. Изложена теория, что йота-каррагинана функционирует в качестве эластифицирующего средства, делающего неэластичную пленку модифицированного крахмала эластичной. Утверждается, что каррагинаны комбинируются с сотнями различных продуктов на рынке, имеющих различные функциональные группы. Утверждается, что Euchema spinosum представляет собой морскую водоросль - источник йота-каррагинана, и утверждается, что не все каррагинаны являются пригодными для изобретения, например, утверждается, что каппа-каррагинан не является заменителем йота-каррагинана.

Известно, что некоторые пленкообразующие композиции с высоким содержанием твердых веществ и с низкой влажностью, содержащие, например, гидроколлоиды, образуют растворы с высокой вязкостью, что делает образование гидратных пленок труднодостижимым. Настоящее изобретение относится к способу получения пленок с высоким содержанием твердых веществ, с низкой влажностью из таких растворов с высокой вязкостью.

Дополнительно, делалось много попыток получать мягкие капсулы из пленок с высоким содержанием твердых веществ и с низкой влажностью, таких как гидроколлоиды. Однако такие попытки получать мягкие капсулы имели недостатки, упомянутые выше. Так, известно, что гидроколлоиды образуют растворы с высокой вязкостью, которые достаточно сложно гидратировать и образовывать пленку в общепринятом способе производства мягких капсул. Следовательно, способ согласно изобретению позволяет осуществить производство мягких капсул из таких пленок.

Краткое содержание сущности изобретения

В первом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на гомогенную термообратимую гелевую пленку, содержащую пленкообразующее количество каппа-2-каррагинана и необязательно по меньшей мере один пластификатор, второй пленкообразователь, наполнитель и средство, регулирующее рН.

Во втором варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способ получения гелевых пленок, включающий стадии: (i) нагрев, гидратация, смешивание, растворение и, необязательно, деаэрирование композиции каппа-2-каррагинана и необязательно по меньшей мере одного из: пластификатора, второго пленкообразователя, наполнителя и средства, регулирующего рН в аппарате, предоставляющем достаточные сдвиг, температуру и продолжительность обработки формирования гомогенной термообратимой расплавленной их композиции, где температура является равной или выше температуры растворения расплавленной композиции; и (ii) охлаждение расплавленной композиции до или выше гелеобразующей температуры для образования гелевой пленки.

В третьем варианте осуществления настоящее изобретение направлено на мягкие капсулы, включающие оболочки капсул и инкапсулированное вещество, где оболочки капсул включают гелевые пленки настоящего изобретения, а также способ их получения. Способ включает стадии: (i) нагрев, гидратация, смешивание, растворение и, необязательно, деаэрирование композиции каппа-2-каррагинана и необязательно по меньшей мере одного из: пластификатора, второго пленкообразователя, наполнителя и средства, регулирующего рН в аппарате, предоставляющем достаточные сдвиг, температуру и время пребывания для образования их гомогенной, термообратимой, расплавленной композиции, где температура является равной или выше температуры растворения расплавленной композиции; и (ii) получение мягких капсул непосредственно из расплавленной композиции или допускается охладить расплавленную композицию до гелеобразующей температуры или ниже и далее получать из нее мягкие капсулы.

В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на твердые формы, включающие заполняющий материал, инкапсулированный в гомогенную термообратимую гелевую пленку настоящего изобретения, например твердые капсулы.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 представляет собой схему способа производства пленок и мягких капсул согласно настоящему изобретению, с использованием процессора Стефана вместе с экструдером.

Фигура 2 представляет собой схему способа согласно настоящему изобретению для получения пленок и мягких капсул, с использованием смесителя текучих сред Фигуры 3 и экструдера. Схема показывает пленку, выходящую из экструдера в инкапсуляционный аппарат.

Фигура 3 представляет собой вид сбоку частичного разреза смесителя текучих сред для смешивания первой и второй текучих сред с паром, который может использоваться в способе по изобретению.

Фигура 4 представляет собой другой вариант схемы Фигуры 2, показывающий пленку, выходящую из экструдера в инкапсуляционный аппарат.

Фигура 5 представляет собой схему способа по изобретению для получения пленок и мягких капсул с использованием смесителя текучих сред Фигуры 3, охлаждающего барабана и инкапсуляционного аппарата.

Подробное описание изобретения

Каррагинан представляет собой коммерчески значимый галактановый полисахарид, обнаруженный в красной морской водоросли. Все каррагинаны содержат повторяющиеся структурные единицы галактозы, соединенные посредством чередующихся α1→3 и β1→4 гликозидных связей, и сульфатируются до широко варьирующих степеней. Типы каррагинанов могут различаться, в частности, посредством степени и положения их сульфатирования, а также водорослью, из которой они получаются. Например, йота-каррагинан имеет повторяющуюся единицу D-галактоза-4-сульфат-3,6-ангидро-D-галактоза-2-сульфата, обеспечивающую содержание сульфатного эфира от приблизительно 25% до 34%. Йота-каррагинан может быть получен, например, из Eucheuma denticulatum ("также называемой "Spinosum"). Каппа-каррагинан имеет повторяющуюся структурную единицу D-галактоза-4-сульфат-3,6-ангидро-D-галактозы и получается, например, из Kappaphycus alvarezii (также называемой "Eucheuma cottonii"). В отличие от него, каппа-2-каррагинан, описывающийся R. Falshaw, H. J. Bixler и Johndro, Structure and Perfomance of Commercial Kappa-2-Carrageenan Extracts, Food Hydrocolloids 15 (2001) 441-452 и H. Bixler, K. Johndro и R. Falshaw, Kappa-2-carrageenan: structure and perfomance of commercial extracts II, Food Hydrocolloids 15 (2001) 619-630 как сополимер, содержащий определенное количество повторяющихся структурных единиц каппа (3:6-ангидрогалактоза (3:6-AG)) и повторяющихся структурных единиц йота (3:6-ангидрогалактоз-2-сульфат (3:6-AG-2-S)), ковалентно связанных в основную цепь сополимера и получается из определенных водорослей Gigartinaceae. В вышеприведенных ссылках утверждается, что такой каппа-2-каррагинан имеет отчетливо отличные свойства, в сравнении с простой смесью каппа- и йота-каррагинанов. Другие ссылки, где обсуждается каппа-2-каррагинан, приведены в этих публикациях. Каппа-2-каррагинан, экстрагированный из Gigartina atropurpurea, описывается R. Falshaw, H. J. Bixler и Johndro, Structure and Perfomance of Commercial Kappa-2-Carrageenan Extracts III, Food Hydrocolloids 17 (2003) 129-139. В то время как исторически имелась большая путаница в физической природе каппа-2-каррагинанов, недавние исследования, такие как вышеупомянутые, мгновенно установили, что каппа-2-каррагинаны являются сополимерами, содержащими повторяющиеся ковалентно связанные структурные единицы каппа и йота (в определенном соотношении частей каппа и йота) в основной цепи сополимера с ясным отличием от физических смесей каппа- и йота-полимеров.

В рамках настоящего документа, каппа-2-каррагинан имеет молярное отношение содержания 3:6AG-2S к 3:6AG от 25 до 50%, йота-каррагинан имеет молярное соотношение содержания 3:6AG-2S к 3:6AG от 80 до 100% и каппа-каррагинан имеет молярное отношение содержания 3:6AG-2S к 3:6AG менее чем для каппа-2-каррагинана. Например, каппа-каррагинан из Eucheuma cottonii, обычно известной и используемой как источник каппа-каррагинана водоросли, имеет молярное отношение содержания 3:6AG2S к 3:6AG менее чем приблизительно 10%; и йота-каррагинан из Spinosum, обычно известной и используемой в как источник йота-каррагинана водоросли, имеет молярное отношение содержания 3:6AG2S к 3:6AG более чем приблизительно 85%. В среднем каппа-2-каррагинан включает отношение повторяющихся структурных единиц каппа (3:6-AG) к повторяющимся структурным единицам йота (3:6-AG-2-S) между от 1,0 до 3,0:1, более предпочтительно, от 1,5 до 3,0:1 (более предпочтительно относится к желательному применению). Молярное отношение содержания 3:6AG-2S к 3:6AG от 25 до 50% содержится в каппа-2-каррагинане независимо от степени его видоизменения и содержания предшественника (например, повторяющихся структурных единиц мю и ню). Таким образом, только каппа-2-каррагинан, удовлетворяющий молярному отношению содержания 3:6AG-2S к 3:6AG от 25 до 50% независимо от степени его видоизменения, находится в пределах объема настоящего изобретения.

Каппа-2-каррагинан, используемый в настоящем изобретении, может получаться или очищенным или выделенным из числа видов морских водорослей в пределах классов, например, водорослей Gigartina, таких как Gigartina radula, Gigartina corymbifera, Gigartina skottsbergii, Iridaea cordata, Sarcothaia crispata и Mazzaella laminarioides. Морские водоросли - источники каппа-2-каррагинана в настоящем изобретении используются только как производящие каппа-2-каррагинан, имеющий молярное содержание 3:6AG-2S к 3:6AG, описанное в настоящем документе. Каппа-2-каррагинан, использующийся в настоящем изобретении, может естественно встречаться в вышеописанных морских водорослях или может модифицироваться из этих водорослей для увеличения количества 3:6AG-2S и 3:6AG компонентов в каппа-2-каррагинане из его предшественников (например, 3:6AG-2S компонент каппа-2-каррагинана, модифицированный из его предшественника ню обработкой щелочью, и 3:6AG компонент каппа-2-каррагинана, модифицированный из его предшественника мю обработкой щелочью). Восстанавливающие и модифицирующие технологии, хорошо известные в области техники, включают публикации Falshaw, Bixler и Johndro. Например, модификация каппа-2-каррагинана может происходить в течение его восстановления из определенной водоросли Gigartinacean как результат обработки щелочью при повышенной температуре. Способы восстановления включают необязательно полную или частичную фильтрацию нерастворимого исходного материала или использование нефильтрованного материала. Когда ню и мю предшественники в каппа-2-каррагинане модифицируются в 3:6AG-2S и 3:6AG соответственно, такая модификация может быть законченной (например, 100% ню и мю предшественников в каппа-2-каррагинане модифицируются в 3:6AG-2S и 3:6AG соответственно) или менее чем полностью законченной (например, менее чем 100% ню и мю предшественников в каппа-2-каррагинане модифицируются в 3:6AG-2S и 3:6AG соответственно). Понятно, что в процессе восстановления каппа-2-каррагинана из вышеописанных морских водорослей могут обнаруживаться маленькие или следовые количества других каррагинанов (например, ламбда каррагинанов) и они могут использоваться с каппа-2-каррагинаном в настоящем изобретении.

Одним из удивительных аспектов настоящего изобретения является функциональность каппа-2-каррагинана в сравнении с каппа-каррагинанами, йота-каррагинанами и простыми сухими смесями каппа- и йота-каррагинанов, содержащими идентичный уровень 3:6-AG-2-S. Так, йота- и каппа-каррагинаны являются гелеобразующими каррагинанами. В отличие от них каппа-2-каррагинаны известны как слабогелеобразующие. В результате ожидалось, что такие слабогелеобразующие каррагинаны будут формировать слабые гелевые пленки. Однако к удивлению заявителей обнаружено, что каппа-2-каррагинан формирует удивительно прочные гелевые пленки. Обычно наблюдается, что водная гелевая устойчивость каппа каррагинана отчетливо уменьшается с уменьшением содержания 3:6-AG-2-S (например, от 1500 г до 300 г для 1% воды), т.е. должно существовать структурное влияние данных дополнительных эфиров серной кислоты на спиральную агрегацию и связывание кислорода между такими агрегированными спиралями. Данная тенденция продолжается для каппа-2 (25-50%, более предпочтительно 25-40% 3:6-AG-2-S для данных применений) с водными гелями как ниже чем 150 г и является, вероятно, соответствующей их структурной изменчивости. Йота-каррагинан (например, от 80 до 100% 3:6-AG-2-S) однако является более структурно упорядоченным, таким образом, содействующим более однородной трехмерной структуре данного водного геля, обеспечивающей прочный водный гель, как показывается, его устойчивость к разрыву свыше 300 г. Является идеей, пока не связанной ни с какой теорией, что простые физические смеси каппа- и йота-каррагинанов отчасти являются антагонистичными в отношении прочности геля, более вероятно соответствующее обоюдное взаимодействие их абсолютных гелевых структур, развивающееся при отдельных температурах охлаждения. Полученное значение прочности для сухого смешанного водного геля, основанного на физической смеси каппа- и йота-каррагинанов является еще более высоким, чем для прочности водного геля каппа-2-каррагинана. Также возможно достичь данного антагонистического эффекта посредством раздельного гидратирования и растворения каппа- и йота-каррагинанов и равномерного объединения растворов при поддержании температуры их растворов выше гелеобразующей и сливания или смешения, охлаждая до инициации гелебразования. Данное снижение прочности геля (структурное ослабление) усугубляется посредством экстракции, снижения вязкости (малые молекулы) и двухвалентного присоединения. Таким образом, базируясь на традиционной прочности геля и структурных измерениях, не предполагается предназначать каппа-2-каррагинан для применения для гелевых пленок.

Однако, как обнаружено заявителями, когда каппа-2 применяется для изготовления гелевых пленок, он демонстрирует удивительную прочность пленки и механическую целостность, далеко превышающие ожидания, основанные на традиционном (предыдущего уровня техники) молекулярном структурировании в сравнении с водными гелями. Он также демонстрирует полную совместимость с традиционными ингредиентами пленки и капсульной пленки, такими как крахмал, увлажнитель и т.п. Также имеется основание полагать, что статистическая структура сополимерного геля каппа-2-каррагинана в таких гелевых пленках и пленочных композициях является идеальной, способствующей окончательной структурной стабильности наступления гелеобразования с отсутствием необходимости или тенденции к изменению со временем или в течение процесса высушивания пленки. При гелеобразовании структурные связи разнородной структуры каппа-каррагинана продолжают упрочняться, йота-каррагинан, который тоже является эластичным и не уплотняется, и каппа/йота физические смеси (как противопоставленные каппа-2-сополимерам) показывают структурные взаимодействия. Эта удивительная прочность пленки каппа-2-каррагинана также предоставляет возможность контроля молекулярной массы каррагинана для лучшего баланса процесса вязкости и прочности пленки, требуемой для механической обработки в капсулы, такое регулирование дает возможность выполнять литье пленок при более низком уровне влажности при поддержании других необходимых свойств пленки.

Каппа-2-каррагинан используется в настоящем изобретении в пленкообразующем количестве (например, количестве, добавляющем прочности пленки гелевой пленке), которое определяется из следовых количеств каппа-2-каррагинана, которые не добавляют пленке дополнительных свойств. Так, например, гелевая пленка по изобретению содержит второй пленкообразователь, обсужденный выше, пленкообразующее количество каппа-2-каррагинана является количеством, которое добавляет прочности пленке в общем. Такие пленкообразующие количества представляют собой обычно по меньшей мере 0,5% от массы сухой гелевой пленки, предпочтительно от 0,5% до 90%, более предпочтительно от 0,5% до 50%, более предпочтительно от 0,5 до 25%, более предпочтительно от 1,5% до 25% от массы сухой гелевой пленки, в зависимости от применения.

В рамках настоящего документа, "гомогенная пленка" означает пленку, которая при рассмотрении невооруженным глазом является визуально однородной и свободной от дефектов, таких как комки, трещины, нерастворившиеся частицы, которые должны были раствориться, неоднородное распределение нерастворимых частиц и т.п. "Рыбьи глаза" (смешанные жидкие и твердые состояния) или "гелевые шары" (неоднородная структура геля) не должны удовлетворять определению "гомогенная", как использовано здесь.

Гелевые пленки по изобретению представляют собой гомогенные термообратимые гелевые пленки. Они могут быть получены литьем и использоваться в широком разнообразии применений как отлитые пленки или являющиеся результатом обработки.

В рамках настоящего документа, "термообратимая пленка" означает пленку, которая имеет температуру плавления. Как используется в данном документе, температура плавления представляет собой температуру или диапазон температур, выше которых гелевая пленка размягчается или течет.

В рамках настоящего документа, фраза "гелевые пленки" относится к тонкой мембране или трехмерной сети, сформированной из структурированного каппа-2-каррагинана. Пленкообразующая композиция характеризуется температурой геля, температурой, ниже которой расплавленная масса гелевой композиции должна охлаждаться для формирования независимой структуры. В случае необходимости, расплавленная масса может подвергаться литью горячей и допустимому охлаждению, а также высушиванию, способствующему концентрации твердых веществ (контролируемое удаление влажности), пока гелевая пленка формируется из гелевой композиции. Температура плавления термообратимой гелевой пленки является более высокой, чем температура геля.

Гелевая пленка по изобретению желательно содержит растворимые гелеобразующие катионы, которые способствуют формированию структуры каррагинана, т.е. гелеобразованию. Такие полезные катионы включают калий, натрий и аммоний. Эти катионы могут присутствовать в каппа-2-каррагинане или добавляться к нему из других органических и неорганических источников, в различных точках процесса, пока температура расплавленной массы поддерживается выше гелеобразующей. Эти полезные катионы могут присутствовать в количестве менее чем 50% сухой массы каппа-2-каррагинана в гелевой пленке (включающей воду). Это количество может варьироваться в зависимости от компонентов сети, желательных температур плавления и заливки и свойств обработки и выбора оборудования.

Другие растворимые катионы, такие как кальций, магний, алюминий и хром могут иначе влиять на стабильность и могут добавляться в минимальном количестве, например менее чем 10%, менее чем 5%, менее чем 1% от сухой массы каппа-2-каррагинана в гелевой пленке (включающей воду). Связывающие и гелеобразующие средства могут добавляться в количествах, достаточных для минимизации растворимости вышеупомянутых катионов (и соучаствующей активности), обеспечивая отсутствие неправильного воздействия на гелевую сеть связывающего агента или полученного вещества.

Молекулярная масса каппа-2-каррагинана обычно свыше 100000 Дальтон, предпочтительно от 100000 до 1000000, более предпочтительно от 100000 до 450000, более предпочтительно от 100000 до 350000, в зависимости от применения.

В некоторых применениях желательным является снижение температуры гелеобразования каппа-2-каррагинана. Желатинированная сеть каппа-2-каррагинана, имеющая в среднем высокую молекулярную массу, имеет температуру гелеобразования по меньшей мере 59^оС и 35^оС в калиевой/кальциевой и натриевой формах соответственно. Так, замещающий катион калия с катионом натрия является одним из путей снижения температуры гелеобразования каппа-2-каррагинана. Обычно считалось, что температура гелеобразования зависит от молекулярной массы каппа-2-каррагинанов. Однако заявителями неожиданно в дальнейшем было обнаружено, что в сетях высокой твердости, имеющих по меньшей мере 50% твердого вещества, использование каппа-2-каррагинана, имеющего сниженную молекулярную массу (например, имеющий вязкость 19 сП или менее, более предпочтительно менее чем 10 при 75^оС в 0,10 молярном растворе хлорида натрия, содержащем 1,5% каррагинана со сниженной молекулярной массой от массы, основанной на общей массе раствора; это определение вязкости может производиться с использованием вискозиметра Brookfield LVF (Brookfield Engineering Laboratories, Inc.) со шпинделем №1 при 60 об./мин и определение вязкости после шести оборотов) может в дальнейшем снижать температуру гелеобразования каппа-2-каррагинана, например с 35^оС до 25^оС в натриевой форме и с 59^оС до 57^оС в калиевой/кальциевой форме. Снижение температуры гелеобразования структур, порожденных каппа-2-каррагинаном может иметь полезный эффект в обработке гелевых пленок настоящего изобретения, например в производстве мягких капсул, твердых капсул и других твердых форм посредством снижения количества тепла, используемого в производственном процессе и минимизации остаточного напряжения в высушенной пленке.

Гомогенная термообратимая гелевая пленка по изобретению может необязательно содержать по меньшей мере один из следующих компонентов: пластификатор, второй пленкообразователь, наполнитель и средство, контролирующее рН. Компоненты добавляются в гелевую пленку и их количества могут варьировать в зависимости от желательного использования каппа-2 гелевой пленки.

Примеры такого пластификатора включают полиолы, такие как глицерин, сорбит, мальтит, лактит, кукурузный крахмал, фруктоза, полидекстроза, растворимое масло или полиалкиленгликоли, такие как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль. Количество пластификатора может варьировать в зависимости от использования гелевой пленки и ее желательной эластичности. Например, такие пластификаторы могут обычно использоваться в количестве по меньшей мере 5%, более предпочтительно по меньшей мере 10%, более предпочтительно по меньшей мере 20%, более предпочтительно по меньшей мере 30% от массы всех компонентов, включая воду в сухой пленке, если желаемая гелевая пленка должна иметь большую эластичность; например, пленка используется для изготовления мягких капсул. Для других применений, таких как твердые капсулы, где желательной является менее эластичная пленка, пластификатор может присутствовать в количестве от 0% до 20% от массы всех компонентов в сухой пленке. Возможно, что гелевая пленка настоящего изобретения вообще не содержит пластификатора.

Примеры второго пленкообразователя, который может использоваться в настоящем изобретении, включают по меньшей мере один из следующих компонентов: крахмал, гидролизованный крахмал, производные крахмала, камедь целлюлозы, гидроколлоид, эфир алкилцеллюлозы или модифицированный эфир алкилцеллюлозы. Примеры гидроколлоида включают по меньшей мере одно из следующих соединений: каппа-каррагинан; йота-каррагинан, каппа- и йота-каррагинаны, имеющие сниженную молекулярную массу (например, вязкость 19 сП или менее, более предпочтительно менее чем 10 сП при 75^оС, замеренную в 0,10 молярном растворе хлорида натрия, содержащем 1,5% каррагинана со сниженной молекулярной массой от массы, основанной на общей массе раствора; это определение вязкости может производиться с использованием вискозиметра Brookfield LVF (Brookfield Engineering Laboratories, Inc.) со шпинделем №1 при 60 об./мин и определение вязкости после шести оборотов), и их неполные модифицированные разновидности; альгинаты, включающие альгинат калия, альгинат натрия, альгинат аммония и альгинат пропиленгликоля; поликамеди (например, обычно с вязкостью менее чем приблизительно 1000 мПа·с, измеренной при 1 мас.% в воде с температурой 25^оС), такие как гуаровые камеди с низкой вязкостью; пуллунан, геллан (включая высоко- и низкоацильный геллан); декстран, пектин и их комбинации. Например, эфиром алкилцеллюлозы, который может использоваться в настоящем изобретении, является гидроксиэтилцеллюлоза. Примерами модифицированных эфиров алкилцеллюлозы, которые могут использоваться в настоящем изобретении, являютя гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Пленкообразователем в гелевой пленке может быть только каппа-2-каррагинан. Когда гелевая пленка по изобретению содержит второй пленкообразователь, каппа-2-каррагинан может присутствовать в количестве по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 50% или по меньшей мере 80% от массы общего количества пленкообразователя в сухой пленке.

Высушенная пленка представляет собой остаток пленки, полученной литьем после контролируемого удаления влажности. Комбинации ингредиентов, таких как: каппа-2-каррагинан и, необязательно, крахмал, полиол и вода для обработки диспергируются, гидратируются, растворяются и, необязательно, деаэрируются в течение описанных в документе опций способа. Полученная гомогенная масса разливается или формуется до желательного уровня твердости (необходимо достичь намеченного конечного продукта). Система, получаемая путем литья, формируется путем гравитационных или контролируемых сил и впоследствии немедленно дополнительно обрабатывается (так как производство мягких гелевых капсул) или полученная путем литья масса дополнительно обрабатывается посредством различных используемых способов для однородного и контролируемого удаления воды пока не достигается желательный уровень влажности. Контролируемое удаление воды из системы, полученной путем литья, предоставляет дополнительные упрочнение/выравнивание гомогенных ингредиентов пленки в густой структуре, которые могут дополнительно укреплять характеристики пленки. Удаление влажности ограничивается тем, что влажность не связывает молекулярную поверхность различных гидроколлоидных и углеводных компонентов. Пленка высушена, когда первоначальная пленка, полученная путем литья, не теряет дополнительно массу под воздействием различных способов высушивания при обезвоживающей/дегидратирующей обработке. Снижение содержания влажности до постоянного уровня также придает стабильность пленке и, необязательно, содержание (если встроена или облечена или захвачена и т.п.) активности воды также снижается посредством обработки.

Примеры наполнителя включают неколлоидную (растительного происхождения) целлюлозу, микрокристаллическую (растительного происхождения) целлюлозу, микрокристаллический крахмал, модифицированный и немодифицированный крахмал, производные и фракции крахмала, инулин, гидролизаты крахмала, сахар, кукурузный сироп и полидекстрозу. Как описано в настоящем документе и формуле, термин "модифицированный крахмал" включает такие крахмалы и гидроксипропилированные крахмалы, кислотопрореженные крахмалы и подобные. Примеры модифицированных крахмалов, которые могут использоваться в настоящем изобретении включают Pure Cote^TM, B760, B790, B793, B795, M250 и M180, Pure-Dent^TM B890 и Pure-Set^TM B965, все коммерчески доступны от Grain Processing Corporation of Muscatine, Iowa, и CAraTex^TM 75701, доступный от Cerestar, Inc. Примеры гидрозилатов крахмала включают мальтодекстрин, также известный как декстрин. Немодифицированные крахмалы, такие как картофельный крахмал, также могут содействовать прочности пленки, когда комбинируются с гидроколлоидами в пределах настоящего изобретения. В общем, модифицированные крахмалы являются продуктами, полученными посредством химической обработки крахмалов, например обработки крахмалов кислотой, обработки крахмалов ферментами, окисленные крахмалы, структурированные крахмалы и другие производные крахмалов. Предпочтительными являются такие модифицированные крахмалы, в которых боковая цепь модифицируется с гидрофильными или гидрофобными группами, таким образом формируя более сложную структуру с сильным взаимодействием между боковыми цепями.

Количество наполнителя, используемое в настоящем изобретении, обычно составляет от 0 до 20% от массы сухой пленки, но, в случае необходимости, может использоваться большее количество, например по меньшей мере 20%, более предпочтительно по меньшей мере 30% от массы сухой пленки.

Отмечено, что крахмалы, производные крахмалов и гидролизаты крахмалов могут быть многофункциональными. Так, в добавление к использованию как наполнители, они могут использоваться как второй пленкообразователь. Когда они используются как наполнители и как вторые пленкообразователи, они обычно используются в количестве по меньшей мере 10%, предпочтительно по меньшей мере 20%, более предпочтительно, по меньшей мере 30% от массы сухой пленки, в зависимости от применения; например, мягкие капсулы.

Примеры средства, регулирующего рН, которые могут необязательно использоваться в настоящем изобретении, включают основания, такие как гидроксиды, карбонаты, цитраты и фосфаты, их смеси и их соли (например, цитрат натрия). Средство, регулирующее рН, может выбираться как источник присоединенных полезных катионов, таких как калий или натрий. Для некоторых композиций средство, регулирующее рН, может использоваться для улучшения стабильности гелевой пленки. Количество средства, регулирующего рН, обычно составляет от 0 до 4%, предпочтительно от 0 до 2%.

Гелевые пленки по изобретению могут также содержать красители и ароматизаторы, такие как сахар, кукурузный сироп, фруктоза, сахароза, аспартам, сукролоза, сорбит, маннит, мальтит и т.п., так или иначе присутствующие другие компоненты, такие как пластификаторы, наполнители, вторые пленкообразователи и т.п. Один вариант гелевой пленки по изобретению содержит каппа-2-каррагинан, вкусовую добавку и воду в системе с высоким содержанием твердых веществ; например, выше чем 50%, 60%, 65%, 75%, 80%, 85%, 90% твердого вещества.

Обнаружено, что сухие гелевые пленки (например, 80% твердого вещества или выше) по изобретению имеют, например, усилие разрыва по меньшей мере 1500, по меньшей мере 2500 грамм, по меньшей мере 4000 грамм, по меньшей мере 5000 грамм и по меньшей мере 6000 грамм, как определено, используя Texture Analyzer TA-108C Mini Film Test Rig. Для менее твердых гелевых пленок обнаружено, что они имеют усилие разрыва, по меньшей мере 50 грамм, по меньшей мере 100 грамм, по меньшей мере 200 грамм, по меньшей мере 500 грамм, по меньшей мере 1000 грамм, как определено аналогичным способом.

Обнаружено, что пленки по изобретению имеют содержание твердого вещества по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% и по меньшей мере 90% от всех компонентов гелевой пленки. Понятно, что 15%, 10% или 5% воды могут оставаться сильно ассоциированными с твердым веществом в гелевой пленке.

Толщина пленки, обычно используемой для мягких капсул, находится в диапазоне от 0,5 до 3,0 мм, более предпочтительно, от 0,8 до 1,2 мм.

Возможно, что гелевые пленки по изобретению могут содержать нетермообратимые камеди. Впрочем, не оказывая вредного влияния на гомогенность и термообратимую природу гелевой пленки по изобретению, такие нетермообратимые камеди могут быть представлены в количестве менее чем 50% от массы каппа-2-каррагинана, предпочтительно, менее чем 40%, более предпочтительно, менее чем 30%. Примеры таких нетермообратимых камедей включают такие сшитые камеди, как пектины и/или альгинаты кальция (например, сшитые). Кальцийреактивные альгинаты и пектины, а также их менее очищенные формы рассматриваются как термообратимые камеди в отсутствие дивалентных катионов. Другие нетермообратимые камеди, такие как трагакантовая камедь, способствуют термообратимости каппа-2-каррагинана посредством абсорбции воды в его структуре, таким образом вызывая образование каппа-2-каррагинана в плотную трехмерную структуру, поскольку он солюбилизируется в меньшем количестве воды, обеспечивая такой же эффект, как и в результате увеличения количества каппа-2-каррагинана без вторичных пленкообразователей. Дополнительные пленкообразователи, такие как полиманнаны, могут формировать непрерывные каркасы самостоятельно или посредством синергизма с другими компонентами во время активации и процесса литья.

Гелевые пленки каппа-2-каррагинана по изобретению обычно производятся способом с применением устройства, дающего возможность достаточно высокого сдвига, температуры (выше температуры гелеобразования) и постоянной температуры, обеспечивающей гомогенность расплавленной массы композиции и образования геля при охлаждении. Такое устройство включает, но не ограничивается ими, смесители Росса, процессоры Стефана, традиционные струйные варочные камеры, экструдеры и устройство для смешивания текучих сред, как показано на Фигуре 3. Смесители Росса, процессоры Стефана, традиционные струйные варочные камеры являются легко коммерчески доступными. Перед охлаждением расплавленная масса может подаваться в по меньшей мере одно из следующих устройств: насос, смеситель или дегазатор. Примером устройства, которое выполняет некоторые из таких функций, является экструдер. Экструдированная расплавленная масса также может направляться в образующее или формирующее пленку устройство (например, шпрединг-машину, использующуюся как машина для формирования капсул), которое помогает равномерному литью непрерывной пленки, или через матрицу, которая позволяет прямое образование пленки или общего экструдата из расплавленной массы, поданной оборудованием. Необходимо заботиться о поддержании расплавленной массы выше инициации образования связанной структуры потока/геля. Для обеспечения потока расплавленной массы до инициации желаемого образования гелевой пленки на литейных валиках или в других пленкообразующих точках, таких как экструдер (ограничивающее поток пленкообразующее устройство) или штамп, могут использоваться изолированные и подогретые (до поддержания надлежащих температур) передаточные шланги. Дополнительные способы обработки (такие как подогрев выпускной/плунжерообразной головки, как видно в системе способа Росса) могут нагнетать (посредством давления) расплавленную массу через вышеописанные передаточные шланги. Дополнительная изоляция может помогать поддержанию температуры расплавленной массы при использовании тефлонового диска, первоначально расположенного на поверхности расплавленной массы непосредственно после извлечения перемешивающего устройства. В дополнение, подающие шланги могут помещаться в блоки подачи (литья) расплавленной массы с контролируемым нагревом, расположенные на устройстве для изготовления капсул, прямо в блоки или через необязательную модификацию блоков подачи, помещающуюся в верхней половине корпуса/оболочки, которая помогает поддержанию температуры расплавленной массы в блоках подачи, уменьшает потерю влажности и поддерживает равномерность (центрирование) заполнения блока в течение продленного процесса образования пленок для капсул. Понятно, что для образования пленок для капсул могут использоваться другие способы поддержания температуры расплавленной массы. Эти способы включают, но не ограничиваются ими: экструзию расплавленной массы через штампы/отверстия в пленке, которая может немедленно подаваться в устройство, формирующее капсулы, храниться при температуре, поддерживающей необходимые свойства пленки (до формирования капсул) до тех пор, пока имеется необходимость, или высушиваться до желательных уровней влажности, твердости и текстуры, до тех пор пока имеется необходимость. Такие высушенные пленки имеют свойство реабсорбировать воду (вода вводится посредством некоторых способов) на всем протяжении структуры гелевой пленки и может регидратироваться, когда имеется необходимость, например при производстве мягких капсул или других твердых форм. Влажность вводится в пленку до достижения желательного содержания влажности, и достигается прочность/текстура, что будет позволять введение пленки в устройство для производства капсул для производства мягких капсул.

Как используется в настоящем документе, "устройство для смешивания текучих сред" означает устройство, показанное на Фиг. 3. Фиг. 3 демонстрирует устройство для смешивания текучих сред 10. Устройство для смешивания текучих сред 10 предназначается для смешивания пара 2 с первой текучей средой или суспензией 4 и второй текучей средой или суспензией 6, производя расплавленную массу или суспендированную смесь 8.

Устройство для смешивания текучих сред 10 включает первый корпус 20, имеющий первое входное отверстие 22, через которое пар 2 входит в корпус 22, сопловую часть 24, из которой пар 2 выходит в корпус 20 и иглу форсунки или стержень 26, расположенный на сопловой части 24. Исполнительное устройство 30 соединяется с первым корпусом 20 для контроля конечной скорости и конечного давления первой текучей среды 2 в сопловой части 24. Исполнительное устройство 30 может быть типа, производимого Fisher Controls USA.

Устройство для смешивания текучих сред 10 дополнительно включает смешивающий корпус 40, связанный с первым корпусом 20 на сопловой части первого корпуса 20. Второй корпус 40 включает второе входное отверстие 42, через которое первая текучая среда 4 входит во второй корпус 40, и третье входное отверстие 44, через которое вторая текучая среда 6 входит во второй корпус 40. Входные отверстия 42 и 44 располагаются ниже первого входного отверстия 22. Как показано на Фиг. 3, второе входное отверстие 42 и третье входное отверстие 44 располагаются на общей панели и на некотором расстоянии радиально относительно друг от друга, более предпочтительно противостоящие (т.е. отстоящие на 180^о) относительно центральной оси Y смешивающего устройства 10. Второй корпус 40 обычно выглядит как цилиндрическая смесительная камера 52, которая в свою очередь определяет прохождение потока, распределяющегося вдоль по оси смесительной камеры 52 от входной части 54 смесительной камеры до выходной части 56 камеры 52. Игла форсунки 26 является подвижной в исполнительном устройстве 30 между поднятой и опущенной позициями на входной части 54 для контроля скорости потока пара 2 в смесительной камере 52.

Сопловая часть 24 первого корпуса 20 направляет пар 2 во входную часть 54 смесительной камеры 52. Второе входное отверстие 42 и третье входное отверстие 44 радиально направляют первую текучую среду 4 и вторую текучую среду 6 соответственно в смесительную камеру 52. Пар 2, первая текучая среда 4 и вторая текучая среда 6 смешиваются в смесительной камере 52, образуя расплавленную массу или смесь 8, которая выходит из смесительной камеры 52. Расплавленная масса 8, которая может принимать форму сформированного изделия или формироваться в пленку, такую как посредством литья смеси 8 на охлаждающий барабан или посредством пропуска смеси 8 через экструдер.

Относительно следующей Фиг. 4, система 100 для производства пленок и капсул с устройством для смешивания текучих сред 10 включает блок изготовления пленки 60 для изготовления и подачи пленки 9 и устройство для изготовления капсул 80 для формирования капсул 89. Блок изготовления пленки 60 включает: устройство для смешивания текучих сред 10; устройство подачи первой текучей среды 62 для подачи первой текучей среды 4 в устройство для смешивания текучих сред 10; устройство подачи второй текучей среды 64 для подачи второй текучей среды 6 в устройство для смешивания текучих сред 10; путь подачи суспендированной смеси 70 для подачи расплавленной массы или суспендированной смеси 8 из устройства для смешивания текучих сред в формирующее устройство; необязательный экструдер 73 в жидкостной коммуникации с путем подачи суспендированной смеси 70, который экструдирует смесь 8 в пленку 9; устройство для изготовления капсул 80 для формирования капсул 89 и конвейерную ленту 90 для транспортировки наполненных капсул 90 к последующей обработке, такой как сушка или упаковка. Экструдер 73 может быть типа, изготовленного Wenger или Clextrel.

Устройство для изготовления капсул 80 может быть общепринятым ротационным штампом для изготовления капсул типа, изготовленного R.P. Schrerer Technologies of Paradise Valley, Nevada. Как показано на Фиг. 4, устройство для изготовления капсул включает емкость для хранения капсульного вещества 82, которая содержит капсульное вещество 81 для инкапсуляции. Капсульное вещество 81 может включать жидкость, полужидкие или порошковые лекарственные препараты, витамины, пищевые добавки, окрашенные шарики, пигменты, сельскохозяйственные и пищевые добавки. Устройство для изготовления капсул 80 может соединяться с одним или более роликов 77, 77' и 78, 78' так, что пленки 9, 9' могут вытягиваться внутрь устройства для изготовления капсул 80. Пленка 9 подается между нагревательным блоком 86 и роликовым штампом 88. Части пленки 9 подаются посредством вакуума в углубления, сформированные на поверхности ротационного штампа 88. Количество капсульного вещества 81 доставляется в камеру, сформированную в пленке 9 под воздействием вакуума. Дальнейшее вращательное движение штампов 88, 88' спаивает пленки 9, 9' вместе в зажиме между ротационными штампами 88, 88'. Наполненные капсулы 89 падают в приемники 87, 87' и передаются на конвейер 90 для сушки и упаковки.

Относительно следующей Фиг. 5, система для изготовления капсул 100а является подобной показанной на Фиг.4, где подобные упоминаемые характерные особенности относятся к подобным элементам. На Фиг. 5, впрочем, блок изготовления пленки 60а необязательно включает распределительную камеру 72, и необязательно охлаждающий барабан или литьевой барабан 74 на месте экструдера 73 в системе на Фиг. 4. Система 100а включает устройство для смешивания текучих сред 10 и путь подачи суспендированной смеси 70, направляющий суспендированную смесь 8 из устройства для смешивания текучих сред и в распределительную камеру 72. Распределительная камера 72 наносит смесь 8 на литьевой барабан 74. Пленка 9 образуется на литьевом барабане 74, когда смесь 8 остывает. После этого пленка 9 подается в устройство для изготовления капсул 80. Пленка 9' предпочтительно формируется тем же образом, что и пленка 9 посредством второго блока изготовления пленки (не показан).

Устройство для смешивания текучих сред 10 приспосабливается для производства смеси для изготовления пленки, более предпочтительно съедобной пленки для производства съедобных капсул или полос. Несовместимые компоненты пленки обычно располагаются в разных вводимых жидкостных потоках так, что несовместимые компоненты вместе приходят к первому этапу взаимодействия с инжекцией пара в смесительной камере 52 устройства для смешивания текучих сред. В то время как Фиг. 3 показывает входные отверстия пара и первой, и второй текучих сред, могут предоставляться одно или более дополнительные входные отверстия для одной или более дополнительных текучих сред. Предпочтительно, корпуса 20, 40 и другие компоненты устройства для смешивания текучих сред 10 конструируются из высококачественной нержавеющей стали.

Как другой аспект настоящего изобретения отмечено, что расплавленная масса не нуждается в неизбежном достижении гомогенности на стадии (i). Так, гомогенность расплавленной массы может достигаться до или после подачи расплавленной композиции в по меньшей мере одно из следующих устройств: смеситель, насос или устройство для удаления летучих веществ, обеспечивающих достижение расплавленной массой гомогенности перед гелеобразованием.

Показанные далее гелевые пленки по изобретению имеют прочность сухой пленки по меньшей мере 2500 грамм, они являются хорошо приспособленными к изготовлению мягких капсул. Таким образом, настоящее изобретение также направлено на мягкие капсулы, изготовленные из гомогенных термообратимых каппа-2-каррагинановых гелевых пленок по изобретению, а также способы изготовления таких мягких капсул.

Способ изготовления мягких капсул из каппа-2-каррагинановых гелевых пленок включает использование каких-либо общепринятых инкапсулирующих устройств, например общепринятого ротационного штамповочного устройства или вогнутого чеканочного штампа. Например, по получении расплавленной массы согласно изобретению она может быть отлита на барабаны, охлаждена и затем подана между вращающимися инкапсуляционными штампами, где пленки снова нагревают, заполняют, запаивают и разрезают. Для подробного описания общепринятого процесса см. WO 98/42294. Альтернативно, и как преимущество настоящего изобретения над известными способами изготовления мягких капсул, использование сдвигового устройства, описанного выше, предоставляет достаточно гидратированную расплавленную массу, наносимую на барабан, где она охлаждается и затем подается в обычное инкапсулирующее устройство для наполнения, запаивания и разделения. Этот способ непрерывного типа может использоваться для исключения стадии, включающей вторичный подогрев полностью желированных и охлажденных пленок. Вышеописанный способ ротационной штамповки может использоваться для изготовления мягких капсул по изобретению, имеющих какую-либо желательную форму.

Наполняющими материалами для мягких капсул могут быть материалы, широко использующиеся в вышеописанном способе ротационной штамповки, включая фармацевтические ингредиенты, сельскохозяйственные ингредиенты, питательные ингредиенты, ветеринарные ингредиенты, продукты питания, косметику, предметы личной гигиены, промышленные, т.е. могут быть жидкостью, твердым веществом, суспензией, дисперсией и т.п.

Настоящее изобретение также направлено на твердую форму, включающую наполняющий материал, инкапсулированный в гомогенную термообратимую гелевую пленку согласно изобретению. Одним типом такой твердой формы является твердая капсула. Твердые капсулы, как описано в настоящем документе, относятся к таким твердым формам, которые традиционно используются, например, в фармацевтической промышленности, в соответствии с чем формируются две половины оболочки, наполняющий материал, обычно порошок, располагается в оболочках и две половины соединяются вместе, формируя твердую капсулу. Один из способов изготовления таких твердых капсул типично включает погружение металлических штырей или стержней в расплавленную композицию по изобретению и образование гелевой пленки вокруг стержней. Гелевая пленка высушивается и затем снимается со стержней. Эти способы хорошо известны в промышленности как способы изготовления твердых капсул. Наполняющими материалами для твердых капсул могут быть какие-либо наполняющие материалы, обычно использующиеся в таких дозированных формах. Обычно наполняющие материалы могут быть жидкостями (включая эмульсии) или твердыми веществами, такими как порошки. Наполняющие материалы могут быть фармацевтическими ингредиентами, сельскохозяйственными ингредиентами, питательными ингредиентами, ветеринарными ингредиентами, пищевыми продуктами, косметическими ингредиентами и т.п.

Твердая форма также может инкапсулировать порошок, таблетку, микрокапсулу или капсулу в соответствии с известными техниками. Например, инкапсулирование твердой капсулы гелевой пленкой по изобретению может предоставлять защитные герметизирующие/отражательные способности.

Гелевая пленка также может использоваться для модификации параметров растворения дозированных форм. Например, гелевые пленки по изобретению содержат дополнительные компоненты, которые могут создавать твердые дозированные формы, имеющие возможность немедленного высвобождения, контролируемого, внутрикишечного или замедленного высвобождения или могут высвобождаться при активации посредством известных явлений, условий или процессов. Определения "немедленное высвобождение", "замедленное высвобождение" и "внутрикишечное" могут быть найдены в U.S. Pharmacopeia и включаются в настоящее описание в виде ссылок.

Настоящее изобретение теперь описывается более детально посредством ссылки на последующие примеры, но понятно, что изобретение не должно быть истолковано как ограничивающееся ими. Если не указано иное, все части, проценты, соотношения и т.п. представлены по массе.

Примеры

Если не указано иное, для получения и оценки материалов и пленок в Примерах 1-4 применяют следующие методики. Процессор Стефана UMC5 представляет собой лабораторное смесительное устройство, которое обеспечивает подходящие высокое смешивающее усилие сдвига, нагрев и деаэрацию композиций, которые получают литьем в виде пленок в лаборатории. Подходящий используемый размер загрузки для процессора Стефана UMC5 составляет 1500 грамм.

Водную дисперсию крахмала получают растворением любых солей/буферов и рН-модификаторов в деионизованной воде. Добавляют крахмал и/или мальтодекстрин (М100) и смешивают до растворения/диспергирования. Крахмалы Pure Cote® B760 и В790 доступны от Grain Processing Corporation of Muscatine, Iowa.

Гидроколлоидную смесь получают в процессоре Стефана UMC5 посредством предварительного смешивания пластификаторов до однородности и добавления предварительно смешанных сухих гидроколлоидов порционно при перемешивании в течение приблизительно 30 секунд при 200 об/мин после каждого добавления. Sorbitol Special и глицерин используют в качестве пластификаторов. Sorbitol Special представляет собой водный раствор сорбита и ангидридов сорбита при 76%-ном содержании твердых веществ, поставляемый SPI Polyols, Inc (New Castle, Delaware).

Дисперсию крахмала добавляют к неводной гидроколлоидной смеси и смешивают при 300 об/мин в течение 5 минут. Механическое перемешивание увеличивают до 2100 об/мин и смесь нагревают от 85^оС до 95^оС при перемешивании. Когда достигают целевой температуры, смесь перемешивают в течение 30 минут, далее образец выдерживают под вакуумом (50-60 бар) с продолжающимся перемешиванием в течение дополнительных 45 минут.

Когда заканчивается время выдерживания под вакуумом при температуре, образец выливают в предварительно нагретый квартовый сосуд Мэйзона с широким горлом. Температуру и рН регистрируют. Вязкость измеряют на горячем образце, используя вискозиметр Брукфилда LVF.

Небольшую часть образца отбирают и охлаждают обычно в течение ночи перед измерением свойств геля/расплава и содержания твердых веществ, применяя ручной рефрактометр типа Atago E (Gardco, Pompano Beach, FL). Температуру расплава определяют, помещая небольшой фрагмент охлажденного геля на подставку из проволочной струны внутри пробирки таким образом, чтобы фрагмент не контактировал со стенкой пробирки. Пробирку закрывают алюминиевой фольгой с небольшим отверстием для обеспечения измерения температуры геля, используя цифровой зонд Tempermeter. Пробирку погружают в нагревательную баню так, чтобы фрагмент находился ниже поверхности горячей воды при приблизительно 100^оС. Для образцов, которые имеют температуры расплава выше 90^оС, используют баню с силиконовым маслом. Температуру расплава регистрируют, когда желированный образец становится влажным по внешнему виду, размягченным и может быть перемешан (отмечают температурный интервал). Как только образец плавится, пробирку переносят во второй стакан, содержащий холодную водопроводную воду (15^оС). Для регистрации температуры применяют датчик температуры по мере охлаждения образца и зондируют поверхность образца для определения начала гелеобразования образца. Температура геля представляет собой температуру при охлаждении, когда образец более не течет для заполнения выемки, сделанной датчиком.

Горячий образец далее отливают, используя выравнивающую палочку с отверстием зазора для получения просвета в 3 мм, на металлические пластины размером 177 мм на 177 мм на 5 мм, на которые предварительно распыляют РАМ (лецитин) для облегчения простого удаления пленочного материала. Пластины, покрытые гелем, закрывают, чтобы избежать потери влаги из литой пленки. Литые пленки типовым образом охлаждают (до менее 8^оС) в течение получаса для удаления пленки для тестирования. Для образования пленки охлаждение не требуется. Высушенные полоски пленки получают высушиванием покрытых пластин в воздушно-вентиляционной печи, нагретой до 40^оС. Пленки, высушенные в течение 2 часов при 40^оС, имеют промежуточное содержание твердых веществ, приблизительно равное 60%, в то время как пленки, высушенные в течение ночи при 40^оС, имеют содержание твердых веществ, равное 80% или выше. Тестируемые свойства измеряют при комнатной температуре (приблизительно 20^оС), если не указано иное. Процент твердых веществ в высушенной пленке определяют по разнице массы литой пленки в виде содержащегося уровня твердых веществ и высушенной пленки. Усилие разрыва (УР) измеряют на литых и высушенных полосках пленки, используя анализатор структуры Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig.

Если не указано иное, Maltrin M100 получают от Grain Processing Corporation, Pure-Cote B760 получают от Grain Processing Corporation, Sorbitol Special получают от SPI Polyols и Глицерин получают от VWR (EP/USP категория чистоты).

Пример 1

Как изложено выше, Кгн А получают в виде обработанного щелочью, осветленного экстракта Gigartina skottsbergii, по существу гаплоидных (гаметофитных) растений и извлекают посредством осаждения спиртом. Также представлены минорные уровни (всего ниже 5%) лямбда- и тэта-каррагинанов из диплоидных (тетраспорофитных) растений.

Кгн В получают растворением Кгн А в воде и извлекают посредством осаждения спиртом и сушки. Образцы с различными молекулярными массами получают посредством реакции растворенного каррагинана с окислителем с получением Кгн С-F. Гидроксид натрия добавляют к образцам Кгн С-Е после стадии окисления и перед спиртовым осаждением для регулирования рН полученного в результате продукта. Свойства каппа-2-каррагинанов представлены в Таблице 1. Вязкость водного раствора при 1,5 мас.% твердых веществ измеряют при 75^оС с использованием вискозиметра Брукфилда LVF при подходящих скоростях и типах шпинделей. Свойства 2%-ных водных гелей, полученных с использованием 2 мас.% образцов Кгн A-F (#1) без добавленных катионов, (#2) с 0,2 мас.% добавленного KCl и (#3) с 0,2 мас.% добавленных KCl и 0,2% CaCl₂ соответственно характеризуют, используя анализатор структуры TXTM. Гели тестируют при 25^оС и регистрируют усилие разрыва (в граммах) и проницаемость (в сантиметрах).

Кгны (каррагинаны) A-F ниже представляют собой каппа-2-каррагинаны, которые могут быть использованы в настоящем изобретении.

Таблица I
Свойства каппа-2-каррагинанов A-F Кгн АКгн ВКгн СКгн DКгн EКгн FТест на обработку окислениемНетНетДаДаДаДаMg, %0,110,340,190,190,190,19Ca, %0,340,290,340,390,520,40K, %12,98,468,598,878,748,95Na, %0,220,420,510,570,650,38Вязкость, мПа·с17514448241411рН9,49,428,939,039,166,72%-ный водный гельУР (г)2113821181112Проницаемость (см)7,413,911,59,07,816,12%-ный водный гель
(KCl)УР(г)3081621261077051Проницаемость (см)7,49,97,87,67,36,12%-ный водный гель
(KCl + CaCl₂)УР (г)487349514445356158Проницаемость (см)3,63,16,45,35,01,7

*Вязкость измеряют при 1,5%-ном содержании твердых веществ в деионизованной воде при 75^оС.

В Таблице II, приведенной ниже, Кгны D и E получают в виде готовых форм, как представлено, и получают литьем в виде пленок. Композиции и свойства пленок приведены в Таблице II. Считают, что все композиции находятся в объеме правовой защиты настоящего изобретения, хотя некоторые могут быть более предпочтительными для конкретного применения, чем другие.

Таблица II
Композиции каппа-2-каррагинана и свойства пленок Прим. 1-1Прим. 1-2Прим. 1-3Прим. 1-4Ингредиенты (г)Вода834,7834,7666497,4Кгн D0757575Кгн Е75000М-100227,3227,3292,3357,2Сорбит SP272,2272,2349,9427,7Глицерин90,890,8116,8142,7Темп,^оС*81,1828592Вязкость, мПа·с40001370022350>50000Твердые вещества (уст.)40,1%40,1%50,1%60,0%Гель, ^оС55-5754-556277-78Расплав,^оС73-7577-808590-92В виде литой пленкиУР(г)
Высушенная пленка (уст. 80% твердых веществ)
(16 часов при 40^оС)312318404476Средн. толщина пленки (мм)1,51,00,871,1УР (г)5755522056133218

* Температура и вязкость расплавленной массы перед литьем.

Все вышеприведенные композиции показывают достаточную прочность сухой пленки для применения в производстве мягких капсул, хотя некоторые показывают большие прочности, чем другие.

Вышеприведенная Таблица показывает, что в Примере 1-2 и Примере 1-1 вязкость расплавленной массы при температуре обработки (13700 мПа·с и 4000 мПа·с соответственно) регулируется посредством снижения молекулярной массы Кгн D до Кгн Е (выраженных в виде вязкости 24 мПа·с и 14 мПа·с соответственно) при незначительном воздействии на свойства пленки.

Температура плавления материала для литья увеличивается (Примеры 1-2, 1-3 и 1-4) по мере увеличения содержания твердых веществ для данной композиции. В примерах 1-2, 1-3 и 1-4 температура геля увеличивается по мере увеличения содержания твердых веществ до тех пор, пока температура геля не приблизится к температуре расплавленной массы. Гелеобразование перед литьем, на что указывает повышенная прочность геля литой пленки и высокая вязкость расплавленного состояния (> 50000 мПа·с) в Примере 1-4, обусловлено приближением температуры геля к температуре расплавленной массы. Это указывает на желательность поддержания температуры расплавленной массы выше температуры гелеобразования во время переработки, если желательным является получение более прочных пленок. Перемешивание при температуре ниже температуры геля приводит к нарушенной структуре геля и сниженной прочности. Технологическое оборудование, пригодное для применения, должно адекватно гидратировать, гомогенно смешивать и легко транспортировать расплавленную массу для дальнейшей переработки "как таковую" или для дальнейших операций, таких как формование или литье пленки.

Пример 2

Каппа-2-каррагинан получают в виде обработанного щелочью, осветленного экстракта смеси Gigartina skottsbergii и Sarcothalia _rispate, в основном гаплоидных (гаметофитных) растений и извлекают посредством осаждения спиртом. Также присутствуют приблизительно 10-20% (всего) лямбда- и тэта-каррагинанов из диплоидных (тетраспорофитных) растений. Экстракт извлекают и последовательно подвергают ионному обмену для получения каппа-2-каррагинана с низкой дивалентностью. Свойства каппа-2-каррагинанов с низким содержанием дивалентных катионов (Кгн G-J) приведены в Таблице III. Считается, что каррагинаны G-J охватываются объемом притязаний по изобретению.

Таблица III Кгн GКгн HКгн IКгн JКатионный обменДаДаДаДаMg, %0,070,020,030,05Ca, %0,060,010,160,15K, %2,191,000,000,67Na, %5,127,706,907,40Вязкость, мПа·с6184598Вязкость, мПа·с 92041рН8,128,79,610,12%-ный водный гель
УР (г)00002%-ный водный гель
(KCl)
УР (г)01329382%-ный водный гель
(KCl+CaCl₂)
УР (г)3093112181

* Каррагинаны H, I и J измеряют при 75^оС при 1,5% содержании твердых веществ каппа-2-каррагинана в 0,10 молярном растворе хлорида натрия.

Композиции пленок с использованием каппа-2-каррагинанов образцов Кгн G-J с низким содержанием дивалентных катионов и соответствующие свойства пленок представлены в Таблице IV. Считают, что все композиции находятся в объеме правовой защиты настоящего изобретения, хотя некоторые могут быть более предпочтительными для конкретного применения, чем другие.

Таблица IV
Пленки с использованием каппа-2-каррагинана с низким содержанием дивалентных катионов Прим. 2-1Прим. 2-2Прим. 2-3Прим. 2-4Ингредиенты
(г) Вода834,7834,7834,7834,7Кгн J7507575Кгн I07500KCl009,09,0Крахмал В790000227,3М-100227,3227,3227,30Сорбит SP274,9274,9274,9274,9Глицерин91,791,791,791,7Темп.^оС*89878787Вязкость, мПа·с58005800625010300Твердые вещества (установленные)40%40%41%40%Расплав, ^оС45-484366-7170Гель, ^оС35315248В виде литой пленкиУР (г)<40<40281237Высушенная пленкаТвердые вещества (установленные. ˜80%)    Средн. толщина пленки (мм)--0,970,88УР (г)3468369732367603

* Температура и вязкость расплавленной массы перед литьем.

Все вышеприведенные композиции показывают достаточную прочность сухой пленки для применения в производстве мягких капсул, хотя некоторые показывают большие значения прочности, чем другие.

Ионообменные каппа-2-каррагинаны (I и J) в сочетании с полиолами и мальтодекстрином (в качестве наполняющего вещества) предоставляют относительно менее прочную литую пленку с незначительным усилием разрыва при 40%-ном содержании твердых веществ. Полагают, что это обусловлено незначительными количествами катионов калия, которые являются желательными для более полной активизации образования двойной спирали каррагинана (т.е. образования геля) при температурах, которые позволяют каррагинану являться первичным структурирующим агентом. Примеры 2-1 и 2-2 представляют собой гелевые пленки, имеющие относительно более низкие температуры геля и расплава. Даже несмотря на то, что потенциал гелеобразования не является максимальным (вследствие более низких уровней калия), Примеры 2-1 и 2-2 демонстрируют усилие разрыва, равное 3468 и 3697 соответственно. Пример 2-3 демонстрирует эффект добавления ионов калия к структуре каппа-2-каррагинана в Кгн J. Усилие при литье, хотя и мягкое, обеспечивает достаточное усилие для удаления пленки из пластины для литья. Развитие структуры посредством Кгн J, вместе с добавлением ионов калия, подтверждается увеличением температур расплава и геля в Примере 2-3, по сравнению с Примером 2-1. Усилие разрыва высушенной пленки остается сравнимым с Примерами 2-1 и 2-2.

Пример 2-4 демонстрирует эффект замены мальтодекстрина в Примере 2-3 на модифицированный крахмал (В790). В то время как вязкость увеличивается, температуры геля и расплава остаются относительно сходными с Примером 2-3, который содержит мальтодекстрин. Прочность литой пленки Примера 2-4 является также относительно равной Примеру 2-3. Прочность высушенной пленки Примера 2-4 является больше удвоенной, по сравнению с Примером 2-3. Это ясно указывает на структурную синергию между крахмалом и каппа-2-каррагинаном, когда они оба присутствуют вместе с ионами калия (т.е. гелеобразующими ионами для каппа-2-каррагинана). Ионы калия могут быть предоставлены посредством прямого добавления неорганических солей, органических солей или их сочетаний или содержаться в дополнительных ингредиентах. Применение каппа-2-каррагинана, содержащего остаточные соли от обработки, может способствовать желательным условиям гелеобразования, которые максимизируют структуру геля и синергию с крахмалом. Гомогенная структура геля каппа-2-каррагинан/крахмал образуется посредством литья расплавленной массы при достаточно высоких температурах для предотвращения преждевременного гелеобразования.

Непосредственно ниже представлены дополнительные композиции по изобретению.

Таблица V
Пленки из каппа-2-каррагинана Прим. 2-5Прим. 2-6Прим. 2-7Ингредиенты (г)Вода834,7834,7825Кгн Н61,400Кгн G0090Кгн I075,00Дигидрат сульфата кальция1,700Хлорид калия015,00Крахмал В76000225М-100227,3227,30Сорбит SP275,4272,2272,2Глицерин91,990,890,8Темп.,^оС828875Вязкость, мПа·с65001615018250Твердые вещества, установленные394240Расплав, ^оС74-778562-65Гель,^оС5660-6542рН5,86,96,9В виде литых пленокУР (г) при ˜40%338302117Высушенные 2 часа при 40^оСУР (г) при ˜60%766НТ536Высушенные в течение ночи 16 часов при 40^оССредн. толщина пленки (мм)-0,62 УР (г) при ˜80%322744706073

НТ = не тестируют

*Температура и вязкость расплавленной массы перед литьем.

Все вышеприведенные композиции показывают достаточную прочность сухой пленки для применения в производстве мягких капсул, хотя некоторые показывают большие значения прочности, чем другие.

Пример 2-5 был получен для определения содержания катионов, эквивалентного примеру 1-1. Оба образца показывают одинаковые свойства гелевого расплава. Более высокая молекулярная масса Кгн Е (14 цвс) в Примере 1-1 обеспечивает больше структурной поддержки гелевой пленке по сравнению с Кгн Н (6 цвс) в Примере 2-5, как показано более высокой прочностью высушенной пленки. Более высокая прочность пленки Примера 2-7 показывает, что применение модифицированного крахмала в сочетании с управляемой/сниженной молекулярной массой каппа-2-каррагинана обеспечивает общую структуру пленки и указывает на комплексирование каппа-2-каррагинана с крахмалом.

Пример 3

Таблица VI: "Пленочные композиции и свойства пленок, содержащих каппа-2-каррагинаны, смешанные с альгинатами". KAHG представляет собой альгинат калия из Laminaria hyperborean, имеющий высокий уровень гулуроновых (G) структурных единиц. KAHG имеет вязкость, равную 5 сП, измеренную в 1%-ном водном растворе при 25^оС и содержание ионов, равное 15,73% калия, 0,63% натрия, 0,07% магния и не содержащий кальция. Protanal® сложный эфир BV4830 представляет собой альгинат пропиленгликоля, доступный от FMC BioPolymer (Philadelphia, PA).

Таблица VI
Каппа-2-каррагинан и альгинатные смеси Прим. 3-1Прим. 3-2ИнгредиентВода55,6%55,6%Кгн G  Кгн С2,7%3,6%KAHG2,1% BV48301,2%2,4%Крахмал В760  М-10015,0%15,0%Сорбит SP18,0%18,0%Глицерин6,0%6,0%Темп.,^оС8784Вязкость, мПа·с42501050Твердые вещества4037Расплав, ^оС77-7874-79Гель, ^оС5452pH4,85,5Литая пленка (устан. 40%)УР (г)142168Высушенная пленка (устан. 80%)Средняя толщина пленки (мм)0,620,48УР (г)34094004

Все вышеприведенные композиции показывают достаточную прочность сухой пленки для применения в производстве мягких капсул, хотя некоторые показывают большие значения прочности, чем другие.

В примере 3-1 ион калия предоставляется альгинатом калия. Пример 3-2 показывает, что альгинат пропиленгликоля добавляет прочности каппа-2-каррагинану и снижает вязкость при переработке.

Пример 4

Таблица VII представляет пленку, полученную с использованием смесей каппа-2-каррагинана с Edicol ULV 50, гуаровой смолой с низкой вязкостью от Indian Gum Industries.

Кгн К представляет собой каппа-2-каррагинан, полученный в виде обработанного щелочью, осветленного экстракта Gigartina skottsbergii, по существу гаплоидных (гаметофитных) растений. Также представлены минорные уровни (всего ниже 5%) лямбда- и тэта-каррагинанов из диплоидных (тетраспорофитных) растений. Кгн К имеет низкое содержание дивалентных катионов и низкое содержание иона калия, как показано в Таблице I.

Кгн L представляет собой каппа-2-каррагинан, полученный в виде обработанного щелочью, осветленного экстракта смеси Gigartina skottsbergii и Sarcothalia crispata, в основном гаплоидных (гаметофитных) растений. Также присутствуют приблизительно 10-20% (всего) лямбда- и тэта-каррагинанов из диплоидных (тетраспорофитных) растений. Свойства Кгн К и L являются следующими.

Таблица VII
Свойства каппа-2-каррагинана Кгн ККгн LКатионный обменДаНетMg, %0,050,05Ca, %0,150,45K, %0,6713,40Na, %7,400,90Вязкость, мПа·с98НТрН10,1НТ2%-ный водный гельУР (г)0"2%-ный водный гель (KCl)УР (г)38"2%-ный водный гель (KCl+CaCl₂)УР (г)181"

В Таблице VIII приведены композиции и свойства пленок для композиций, полученных с использованием гуаровой камеди с низкой вязкостью в сочетании с каппа-2-каррагинанами.

Таблица VIII
Композиции и пленки, полученные с использованием гуара с каппа-2-каррагинаном Прим. 4-1Прим. 4-2Прим. 4-3Прим. 4-4Ингредиенты (г)Вода836,3836,3836,3836,3Кгн L40,520,30,00,0Кгн К0,020,340,540,5ГУАР ULV 5049,549,549,549,5Крахмал В760220,8220,8220,8220,8Хлорид калия0,00,04,54,5Сорбит SP264,4264,4264,4264,4Глицерин88,288,288,288,2Общая масса (г)1500,01500,01500,01500,0Темп.,^оС90908795Вязкость, мПа·с>50000>50000>50000>50000Для литьяГель,^оС68-69695054-65Расплав,^оС85-8786-8867-6876-83рН5,85,95,25,2Литая пленкаТвердые вещества, уст.45%42%40,2%45%УР (г)239349130330Высушенная пленка (2 час 40^оС)Твердые вещества, уст.60%60%63%66%УР (г)953218911941631Высушенная пленка (16 час 40^оС)Твердые вещества, уст.87%75%84%84%УР (г)7476690162768733

*Температура и вязкость расплавленной массы перед литьем.

Все вышеприведенные композиции по изобретению показывают достаточную прочность сухой пленки для применения в производстве мягких капсул, хотя некоторые показывают большие значения прочности, чем другие.

Пример 5

Следующие примеры представляют пленки, полученные с использованием устройства для смешивания текучих сред Фигуры 3. В данных примерах часть А и часть В закачивают насосом из раздельных сборных емкостей при температуре окружающей среды, в виде двух раздельных потоков 4, 6 в два различных впускных отверстия 42, 44, которые обеспечивают паровую инжекцию в устройстве для смешивания текучих сред. Два отдельных потока 4, 6 объединяют на поверхности раздела паровой фазы в зоне смешивания 52 устройства для смешивания текучих сред 10. Раздельные растворы части А и части В легко закачивают в устройство для смешивания текучих сред 10 и смешивают с паром 2. Пар 2 вводят в зону смешивания при давлении 120 пси. Полученная в результате расплавленная масса или взвесевая смесь 8 вытекает из выпускного отверстия 56 устройства для смешивания текучих сред 10. Смесь 8 выливают на гладкую поверхность и распределяют для образования гомогенной пленки 9.

Для измерения вязкости смеси 8 приблизительно 500 мл смеси 8 собирают из выпускного отверстия 56 и выливают в сосуд. Температуру, рН и вязкость измеряют для данного образца при 95^оС. Для измерения вязкости используют визкозиметр Брукфилда LVF. Используют подходящее сочетание скорости и шпинделя, чтобы можно было снять показания. Показания шкалы преобразуют в динамическую вязкость (сП).

Для измерения прочности пленки и уровня твердых веществ расплавленную массу 8 собирают из выпускного отверстия 56, далее производят ее литье, используя брусок для распределения с величиной зазора 3 мм, на металлическую пластину из нержавеющей стали. Первоначальные пленки 9 или "свежие пленки" собирают. Части свежих пленок 9 высушивают, помещая их в нагретую до 40^оС воздушную печь. Усилие разрыва измеряют на свежих и высушенных полосках пленок, используя анализатор структуры Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig. Процентное содержание твердых веществ определяют, измеряя различие между первоначальной массой свежей пленки и конечной массой высушенных пленок.

Для измерения температуры геля часть расплавленной массы 8 собирают из выпускного отверстия 56 устройства для смешивания 10 и переносят в пробирку. Половина пробирки остается пустой. Стеклянный термометр вводят в расплавленную массу 8. Материалу 8 дают охладиться в условиях комнатной температуры. После каждого градуса охлаждения термометр удаляют из материала 8. Когда наблюдают небольшую выемку на поверхности массы 8, данную температуру регистрируют. Термометр повторно вводят в массу 8, которой дают далее охладиться. Термометр удаляют и повторно вводят на каждом градусе охлаждения до того времени, пока не образуется постоянная выемка в массе 8, таким образом, чтобы выемка не заполнялась повторно. Температуру, при которой образуется постоянная выемка, регистрируют. Приведенная температура геля представляет собой интервал между двумя регистрируемыми температурами.

Таблица IX
Смеси, содержащие каппа-2-каррагинанПример №5-15-25-3Часть А (%)   Каппа-2-каррагинан А7,08,48,9Глицерин26,531,833,5    Часть В (%)   Крахмал16,419,720,7Вода50,040,036,9    Темп. в камере смешивания (^оС)107107108Температура выпуска (^оС)101102102Вязкость сП (при 95^оС)7300520048000рН7,3НТ8% твердых веществ535465Темп. геля (^оС)46-5043-4753-60Прочность влажной пленки (грамм)267214983Прочность сухой пленки (грамм)295867984594Средн. толщина пленки (мм)
(% твердых веществ)  1,3 (74%)
1,7 (59%)

Все вышеприведенные композиции показывают достаточную прочность сухой пленки для применения в производстве мягких капсул, хотя некоторые показывают большие значения прочности, чем другие.

Таблица X
Смеси, содержащие каппа-2-каррагинан и PGAПример №5-45-55-65-7Часть А (%)    Каппа-2-каррагинан А2,73,23,24,0PGA3,33,93,94,9Глицерин22,426,526,533,5     Часть В (%)    КОН0,00,00,10,0К₂СО₃0,00,00,00,3Крахмал13,916,416,420,7Вода57,850,049,936,6     Темп. В камере смешивания (^оС)108107108107Температура выпуска (^оС)102102102101Вязкость сП (при 95^оС)55004650220012400рН4,14,28,76,3% твердых веществ4850НТ58Темп. геля (^оС)35-40НТНТ58-66Прочность влажной пленки (грамм)60117НТ337Прочность сухой пленки (грамм)2408306943354561Средн. толщина пленки (мм)
(% твердых веществ)   1,2 (91%)
1,1 (57%)

Все вышеприведенные композиции показывают достаточную прочность сухой пленки для применения в производстве мягких капсул, хотя некоторые показывают большие значения прочности, чем другие.

Таблица XI
Смеси, содержащие каппа-2-каррагинан и гуар LVПример №5-85-9Часть А (%)  Каппа-2-каррагинан В4,04,2Гуар ULV4,95,1Глицерин33,527,0Сорбит0,08,1   Часть В (%)  Крахмал20,721,8Вода     Темп. в камере смешивания (^оС)108108Температура выпуска (^оС)102102Вязкость сП (при 95^оС)780069000рН5,65,5% твердых веществ5755Темп. геля (^оС)>100>100Прочность влажной пленки (грамм)3402921Прочность сухой пленки (грамм)65879234

Все вышеприведенные композиции показывают достаточную прочность сухой пленки для применения в производстве мягких капсул, хотя некоторые показывают большие значения прочности, чем другие.

Следующие Таблицы XII и XIII представляют описания компонентов, обозначенных в данном примере.

Таблица XII
Описания компонентовНаименованиеТоварное наименованиеПоставщикОписаниеАльгинат пропиленгликоля (PGA)Protanal BV 4830FMC Corporation Гуаровая камедь с низкой вязкостью (LV гуар)Edicol ULV 50Indian Gum Industries, Ltd Глицерин Callahan Chemical99,70%СорбитSorboSPI Polyols70%-ный раствор сорбита, USP/FCCКрахмалPure-Cote B790Grain Processing Corporation 

Таблица XIII
Описания каррагинановСсылкаОписаниеПоставщикКаппа-2-каррагинан АОбработанный щелочью, осветленный, с низкой дивалентностью экстракт смеси Gigartina skottsbergii и Sarcothalia crispata, в основном гаплоидных (гаметофитных) растений, такой экстракт обычно известен как "каппа-2-каррагинан". Включает приблизительно 10-20% (всего) лямбда- и тэта-каррагинанов из диплоидных (тетраспорофитных) растений. Определяют как природный статистический блок-сополимер каппа- и йота-каррагинана в соотношении приблизительно 1,0 до 3,0:1, соответственно, и имеет в значительной степени различные функциональные группы по сравнению со смешанными индивидуальными природными полимерами каппа- и йота-каррагинанов в том же соотношении.FMC CorporationКаппа-2-каррагинан ВОбработанный щелочью, осветленный, с низкой дивалентностью экстракт Gigartina skottsbergii по существу гаплоидных (гаметофитных) растений, такой экстракт обычно известен как "каппа-2-каррагинан". Также включает минорные уровни (ниже 5% всего) лямбда- и тэта-каррагинанов из диплоидных (тетраспорофитных) растений. Определяют как природный статистический блок-сополимер каппа- и йота-каррагинана в соотношении приблизительно 1,0 до 3,0:1, соответственно, и имеет в значительной степени различные функциональные группы по сравнению со смешанными индивидуальными природными полимерами каппа- и йота-каррагинанов в том же соотношении.FMC Corporation

Как описано и продемонстрировано выше, пленки, полученные в соответствии с изобретением, могут быть использованы в традиционном оборудовании для производства капсул, ранее применявшегося для получения желатиновых капсул. Гидроколлоидные пленки, полученные посредством настоящего изобретения, продуцируют меньше отходов и обеспечивают более легкую переработку, чем пленки на основе желатина.

Пример 6

Каппа-2-каррагинан получают в виде обработанного щелочью, осветленного, с низкой дивалентностью экстракта смеси Gigartina skottsbergii и Sarcothalia crispata соответственно, используя, в основном гаплоидные (гаметофитные) растения. Такой экстракт обычно известен как "каппа-2-каррагинан". Общее количество лямбда- и тэта-каррагинанов из диплоидных (тетраспорофитных) растений составляет приблизительно от 0 до 5% для Gigartina skottsbergii по сравнению с от 5 до 10% для Sarcothalia crispata. Экстракт извлекают и последовательно подвергают ионному обмену для получения каппа-2-каррагинанов с низкой дивалентностью. Свойства каппа-2-каррагинанов представлены в Таблице (XIV) и считают, что они охватываются объемом изобретения.

Таблица XIV
Свойства натриевых и калиевых каппа-2-каррагинанов Кгн Na K2-SКгн K 2-SКгн Na K2-NКгн K K2-NИсходная водоросльGigartina skottsbergiiGigartina skottsbergiiSarcothalia crispataSarcothalia crispataMg, %0,000,120,030,12Ca, %0,040,340,110,43K, %1,249,271,358,63Na, %6,530,687,231,34Вязкость, мПа·с45,539,562,531,5рН7,468,517,17,912%-ный водный гельУР (г)Начальное3817102Проницаемость (см)7,466,92112,12%-ный водный гель (KCl)УР(г)1013430179Проницаемость (см)5,71,95,02,72%-ный водный гель (KCl + CaCl₂)УР (г)112279114263Проницаемость (см)2,12,72,72,0

К2 = каппа-2-каррагинан

Композиции пленок для каппа-2-каррагинанов и соответствующие свойства пленок представлены в Таблице XV. Эти пленки формируют, используя метод расширительной коробки. В композициях используют 50/50 смесь каппа-2-каррагинанов из Gigartina skottsbergii и Sarcothalia crispata, и они имеют переменное содержание катионов калия. Считают, что все нижеприведенные композиции находятся в объеме настоящего изобретения, хотя некоторые могут быть более предпочтительными для конкретного применения, чем другие.

Таблица XV
Пленки каппа-2-каррагинанов из различных исходных водорослей и содержание катионов. Прим. 1Прим. 2Прим. 3Прим. 4Ингредиенты (г)Na K2-S*162,6162,6195,10,0Na K2S-N*162,60,0195,10,0K-K2S-S*0,00,00,0162,6K-K2-N*0,0162,60,0162,6Вода1851,51851,51851,51851,5Крахмал В790858,5858,5858,5858,5Глицерин1300,81300,81300,81300,8В виде пленки для литьяПрим. 1Прим. 2Прим. 3Прим. 4Гель,^оС35-40635058Расплав,^оС58-6083-856993-95рН5,35,66,65,6Литая пленкаТвердые вещества, уст.57,3%57,3%57,3%57,3%УР (г)214,3610,5459,1901,4Высушенная пленка (16 час 40^оС)Твердые вещества, уст.95918693УР (г)5132690289144517Проницаем. см2,31,81,81,6

* = каппа-2-каррагинан

Все вышеприведенные композиции согласно изобретению показывают достаточную прочность сухой пленки для применения в производстве мягких капсул, хотя некоторые показывают большие значения прочности, чем другие. Натриевая форма каппа-2-каррагинана (Примеры -1 и -3) обеспечивает наибольшую эластичность, в то время как все калиевые формы каппа-2-каррагинана (Пример-4) дают пленки, которые являются более жесткими, хотя применимыми. Обработка композиции, содержащей калиевый каппа-2-каррагинан, является также трудной, поскольку смесь начинает образовывать гель при ее переносе из смесителя Росса в пленкообразующую машину. Генерированные пленки в Примере-4 обладают меньшей прочностью, наиболее вероятно вследствие преждевременного гелеобразования во время переноса и/или процесса пленкообразования. Необходим точный температурный контроль, когда желательно максимизировать прочность пленки и избежать быстрого перехода из расплавленной массы в резиноподобное состояние и далее до стеклообразного состояния (температура стеклования). Пленка, полученная с использованием каппа-2-каррагинана со "смешанными катионами" (Пример-2), обеспечивает свойства расплава и литой пленки, которые являются промежуточными между пленками, содержащими все натриевые и все калиевые каппа-2-каррагинаны, с повышенной температурой гелеобразования и снижением эластичности (как показано по проницаемости) по сравнению со всеми натриевыми каппа-2-каррагинанами.

Пример 7

Пример мягких капсул

Капсулы из мягкого геля (7,5 овальные), содержащие минеральное масло (Формула А ниже), получают, используя машину для получения мягких капсул Technopar SGM1010 c головками длиной 7,25 дюймов и диаметром 4 дюйма. Получение расплавленной массы, используемой для образования оболочки капсулы, происходит следующим образом: 11,35 фунта каппа-2-каррагинана (определенного в Примере 5 как каппа-2-каррагинан А) добавляют к загрузке 33,89 фунта глицерина в вакуумном смесителе Росса DS40, снабженном рубашкой, и диспергируют при максимальной скорости в течение 5 минут. Дополнительные 11,35 фунта каппа-2-каррагинана (определенного в Примере 5 как каппа-2-каррагинан А) добавляют к смеси и диспергируют в течение дополнительных 5 минут. В смеситель далее загружают предварительно полученную смесь из 50 фунтов модифицированного крахмала PureCote B790 в 94,1 фунтах деионизованной воды. Крышку смесителя закрывают и его вакуумируют при 26 дюймах для удаления воздуха. Содержимое перемешивают в течение 30 минут с помощью планетарного смесителя и диспергатора при скорости, равной 1/3 от максимальной. Вакуум перекрывают и содержимое смесителя далее перемешивают при нагреве до 90^оС посредством подачи пара с низким давлением (< 10 пси) в рубашку смесителя. После достижения температуры 90^оС скорость диспергатора постепенно увеличивают до 2/3 максимальной скорости при поддержании расплавленной массы при температуре по меньшей мере 90^оС в течение 45 минут. Расплавленную массу распределяют, используя герметизированную пластину, чтобы заставить расплавленную массу течь, как необходимо, из смесителя Росса через гибкий шланг с контролем температуры и электрическим нагревом (˜125^оС) к закрытой коробке распределителя. Литые пленки, образованные в коробке распределителя являются непрерывными и ровными. Пленки транспортируют посредством роликов к головкам, формирующим капсулы, где капсулы образуются, заполняются минеральным маслом и запечатываются. Температура запечатывания капсулы равна 62^оС, а запечатывающее давление равно ˜2 барам. Способность к запечатыванию улучшается, по мере того как толщина ленты снижается от 0,28 дюймов до 0,16 дюймов. Капсулы высушивают в туннельной сушилке в течение 72 часов при 80^оF и 19% ОВ (относительной влажности). Целостность запечатанной капсулы остается хорошей после сушки. Литая пленка, полученная из данной композиции, является темно-янтарной и мутной с легким запахом водорослей. Усилие разрыва пленки (0,3 мм толщиной) составляет 310 г при 58%-ном содержании твердых веществ. Усилие разрыва пленки после сушки в течение ночи при 40^оС и 40% ОВ (˜80% твердых веществ) равно 3309 г. См. А в Таблице ниже.

Дополнительные мягкие капсулы (Формула В ниже), инкапсулирующие минеральное масло, получают в соответствии с вышеуказанным способом и оборудованием, используя вторую композицию, содержащую 39,7 фунтов Sorbitol SP, 59,5 фунтов глицерина, 19,6 фунтов натриевого ионообменного каппа-2-каррагинана (смесь 50/50 каррагинанов J и I, указанных выше), 44,6 фунтов крахмала PureCote B760 и 92,6 фунта воды. Sorbitol SP добавляют к предварительно полученной смеси крахмал/вода. Пленка непосредственно после литья имеет толщину 0,6 мм и усилие разрыва, равное 263 г при 55%-ном содержании твердых веществ. Образец пленки, который сушат в течение ночи при 40^оС и 40% ОВ (˜80% твердых веществ) имеет толщину 0,7 мм и усилие разрыва, равное 6463 г. Пленка непосредственно после литья является более эластичной и растянутой при подаче над роликами в капсульные головки. Капсулы образуют, используя температуру запечатывания капсул, равную 42^оС и давление запечатывания, равное 0,5 бар.

Оценивают массу капсул, толщину пленки для каждой половины капсулы и усилие разрыва. Усилие разрыва измеряют посредством сдавливания капсулы до неудачи. Компрессионный датчик имеет скорость 1 мм/сек. Десять капсул тестируют на каждое состояние. Сообщается, что прочность оболочки является прочностью капсулы на разрыв с горизонтально расположенным швом. Прочность шва измеряют для 10 капсул при вертикально расположенном шве. Результаты приведены в Таблице XVI. Обе пленки из каппа-2-каррагинана являются гибкими, как показано по расстоянию разрыва и продуцируют прочный шов капсулы, на что указывает усилие разрыва капсулы и то, что капсула не разрушается по шву, но по верхушке шва (вдали от точки приложения давления).

Таблица XVI
Свойства капсулФормула капсулыМасса капсулы (мг)Масса пленки/масса заполнения (мг)Толщина пленка1/пленка2, ммРасстояние разрыва оболочки, ммПрочность оболочки, НьютоныРасстояние разрыва шваПрочность шва, НьютоныФормула А471151/320357/3126,32066,3210Формула В499187/312420/3705,31245,1105

Пример 8

Каппа-2-каррагинан получают из Sarcothalia crispata, с конечным составом из приблизительно 74% немодифицированного каппа-2-каррагинана и 26% лямбда-каррагинана. Каппа-2-каррагинан имеет вязкость, равную 340 сП и рН 9,4 при тестировании в виде 1,5%-ного водного раствора при 75^оС. Содержание ионов составляет приблизительно 4,4% калия, 4% натрия, 0,2% кальция и 0,4% магния. Композицию получают добавлением 2% каппа-2-каррагинана к смеси 20% глицерина и 78% деионизованной воды, смешивая при нагреве до 85^оС, выдерживая температуру при смешивании при 85^оС в течение 15 минут, регулируя любую потерю воды деионизованной водой при 85^оС, далее заливая в чашку Петри и высушивая в течение ночи при 45^оС до пленки с приблизительно 80%-ным содержанием твердых веществ. Высушенная пленка имеет усилие разрыва, равное 469 грамм и проницаемость, равную 3,3 см.

Пример 9

Для получения образцов с 2,25% каппа-2-каррагинана с изменяющейся молекулярной массой по показаниям вязкости, при измерении вязкости при 75^оС для водного раствора с 1,5%-ным содержанием твердых веществ применяют следующую методику: 105 грамм воды и 147 грамм кукурузного сиропа смешивают в стакане. Сухую предварительно полученную смесь каппа-2-каррагинана, гранулированного сахара и солей (как указано в Таблице XVII) добавляют к жидкости и нагревают при перемешивании до 95^оС. Горячую жидкость выливают в 2 чашки для геля и 2 пробирки (заполнение на 1/2). Чашки для геля и одну пробирку (расположенную для получения поверхности геля под углом 45 градусов для использования при измерении температуры плавления) помещают в водяную баню при 10^оС на час. Вторую пробирку используют для измерения температуры геля. Содержание твердых веществ для литья составляет приблизительно 62%. Температуры геля и плавления для образцов 1b, 2b и 3b, которые содержат добавленные катионы калия и кальция, превышают 50^оС и являются относительно постоянными с увеличением молекулярной массы. Наблюдают, что все температуры геля и плавления образцов 1а, 2а и 3а, которые содержат ионообменные каппа-2-каррагинаны, являются ниже 50^оС. Температуры геля и плавления понижаются по мере понижения молекулярной массы (что измеряют по вязкости). В особенности, образец 1а, который содержит каппа-2-каррагинан с вязкостью 9 мПа·с, предоставляет гелевую пленку с пониженной температурой геля, равной 25^оС и температурой плавления, равной 36^оС.

Таблица XVII
Композиции каппа-2-каррагинана и их свойства 1а2а3а1b2b3bИнгредиент (г)К2 (9 мПа·с)
Кгн Н7,88007,8800К2 (20 мПа·с)
Кгн I07,88007,880К2 (41 мПа·с)
Кгн J007,88007,88Сахар90,1390,1390,1388,7888,7888,78CaCl₂000,00,580,580,58KCl000,00,760,760,76Для литьяУР (г)Нет разрываНет разрываНет разрыва8199641178Проницаем., см   5,013,07,5Темп. пл., ^оС3639,5427576-7777Гель темп., ^оС2535,534-365758,5-6058-59

К2 = каппа-2-каррагинан

Хотя изобретение и описано подробно со ссылкой на его конкретные варианты осуществления, для специалиста в данной области будет очевидным, что могут быть проведены различные изменения и модификации без отхода от его сущности и объема притязаний.

Настоящее изобретение относится к медицине и направлено на гомогенную термообратимую гелевую пленку, включающую в себя пленкообразующее количество каппа-2-каррагинана и, необязательно, по меньшей мере один компонент из числа пластификатора, второго пленкообразователя, наполнителя и средства, регулирующего рН; и способ ее получения. Настоящее изобретение также направлено на мягкие капсулы и твердые формы, содержащие гелевую пленку, а также способы их получения. Способ позволяет осуществить производство мягких капсул из гелевых пленок. 9 н. и 35 з.п. ф-лы, 5 ил., 17 табл.

1. Гомогенная термообратимая гелевая пленка, включающая в себя пленкообразующее количество каппа-2-каррагинана и, необязательно, по меньшей мере один компонент из числа пластификатора, второго пленкообразователя, наполнителя и средства регулирования рН.2. Пленка по п.1, дополнительно включающая в себя по меньшей мере один катион из катионов калия или аммония в количестве менее 50% от сухой массы каппа-2-каррагинана в гелевой пленке.3. Пленка по п.1, в которой указанный каппа-2-каррагинан присутствует в количестве, равном по меньшей мере 0,5% от сухой массы гелевой пленки.4. Пленка по п.1, в которой указанный каппа-2-каррагинан присутствует в количестве, составляющем 0,5%-25% от сухой массы гелевой пленки.5. Пленка по п.1, в которой указанный каппа-2-каррагинан присутствует в количестве, составляющем 1,5%-25% от сухой массы гелевой пленки.6. Пленка по п.1, в которой указанный каппа-2-каррагинан присутствует в количестве, равном по меньшей мере 10% от общей сухой массы пленкообразователей в гелевой пленке.7. Пленка по п.1, в которой указанный каппа-2-каррагинан присутствует в количестве, равном по меньшей мере 20% от общей сухой массы пленкообразователей в гелевой пленке.8. Пленка по п.1, в которой указанный каппа-2-каррагинан присутствует в количестве, равном по меньшей мере 50% от общей сухой массы пленкообразователей в гелевой пленке.9. Пленка по п.1, в которой указанный каппа-2-каррагинан присутствует в количестве, равном по меньшей мере 80% от общей сухой массы пленкообразователей в гелевой пленке.10. Пленка по п.1, в которой указанный каппа-2-каррагинан представляет собой единственный пленкообразователь, присутствующий в гелевой пленке.11. Пленка по п.1, в которой указанный второй пленкообразователь выбирают из группы, состоящей из крахмала, производного крахмала, гидролизата крахмала, целлюлозных камедей, каппа-каррагинана; йота-каррагинана; альгинатов, альгината пропиленгликоля, полиманнановых камедей, декстрана, пектина, геллана, пуллюлана, эфиров алкилцеллюлозы и модифицированных эфиров алкилцеллюлозы.12. Пленка по п.1, в которой указанный пластификатор представляет собой по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из глицерина, сорбита, полидекстрозы, мальтита, лактита и полиалкиленгликолей; указанный второй пленкообразователь представляет собой по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из крахмала, производного крахмала, гидролизата крахмала, целлюлозной камеди, гидрополлоида, эфира алкилцеллюлозы и модифицированного эфира алкилцеллюлозы; и указанный наполнитель представляет собой по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, микрокристаллического крахмала, крахмала, производных крахмала, инулина, гидролизатов крахмала и полидекстрозы.13. Пленка по п.1, имеющая предел прочности при разрыве, равный по меньшей мере 1500 г.14. Пленка по п.1, имеющая предел прочности при разрыве, равный по меньшей мере 4000 г.15. Пленка по п.1, имеющая предел прочности при разрыве, равный по меньшей мере 5000 г.16. Пленка по п.1, имеющая предел прочности при разрыве, равный по меньшей мере 6000 г.17. Пленка по п.1, имеющая содержание твердых веществ, равное по меньшей мере 50% от массы гелевой пленки.18. Пленка по п.1, имеющая содержание твердых веществ, равное по меньшей мере 60% от массы гелевой пленки.19. Пленка по п.1, имеющая содержание твердых веществ, равное по меньшей мере 80% от массы гелевой пленки.20. Пленка по п.1, имеющая содержание твердых веществ, равное по меньшей мере 90% от массы гелевой пленки.21. Способ получения гелевых пленок по пп.1-20, включающий в себя стадии

(i) нагрева, гидратации, смешивания, солюбилизации и, необязательно, деаэрации композиции указанного каппа-2-каррагинана и, необязательно, по меньшей мере одного компонента из числа указанного пластификатора, указанного второго пленкообразователя, указанного наполнителя и указанного средства регулирования рН в устройстве, обеспечивающем достаточный сдвиг, температуру и время пребывания для образования их гомогенной термообратимой расплавленной композиции, где указанная температура равна температуре солюбилизации расплавленной композиции или превышает ее; и

(ii) охлаждение указанной расплавленной композиции до температуры, равной температуре гелеобразования или ниже ее, для образования гелевой пленки.

(i) нагрева, гидратации, смешивания, солюбилизации и, необязательно, деаэрации композиции указанного каппа-2-каррагинана и, необязательно, по меньшей мере одного компонента из числа указанного пластификатора, указанного второго пленкообразователя, указанного наполнителя и указанного средства регулирования рН в устройстве, обеспечивающем достаточный сдвиг, температуру и время пребывания для образования их гомогенной расплавленной композиции, где указанная температура равна температуре солюбилизации расплавленной композиции или превышает ее; и

(ii) получение мягких капсул непосредственно из указанной расплавленной композиции или предоставление возможности указанной расплавленной композиции охладиться до ее температуры гелеобразования или ниже и, далее, получение из нее мягких капсул.