Биоактивный гидрогель с каррагинаном и фуллереном С60 и способ его получения Российский патент 2024 года по МПК A61K33/44 A61K33/38 A61K47/10 A61K47/36 A61K47/26 A61K47/14 A61Q19/00 A61K8/19 A61K8/34 A61K8/37 A61K8/60 A61K8/73 

Группа изобретений относится к медицине, а именно – к дерматологии, косметологии, и предназначено для восстановления кожного покрова, а также может быть использовано в биотехнологии для обработки семян в качестве подложки для проращивания семян.

На дату подачи заявки в качестве основного компонента при получении биоактивных гидрогелей используют желатин [Измайлова В.Н. Гелеобразование в желатине и многокомпонентных системах на ее основе. В.Н. Измайлова, С.Р. Деркач, М.А. Сакварелидзе, С.М. Левачев, Н.Г. Воронько, Г.П. Ямпольская / Высокомолекулярные соединения, том 46, № 12, с. 2216-2240]. Он представляет собой гидролизованный белок из коллагена, обычно получаемый посредством выварки костей и хрящей животных с водой под давлением. Однако использование желатина имеет ряд недостатков, например, его животное происхождение имеет противопоказания для категории лиц, склонных к проявлению аллергических реакций, а также не может быть использовано вегетарианцами и защитниками животных. Материалы, применяемые в медицине, дополнительно должны пройти доклинические испытания при наличии в составе компонентов животного происхождения. Все это снижает эффективность использования биоактивного гидрогеля на основе желатина.

При этом технической проблемой является то, что существующие биоактивные гидрогели термически нестабильны, подвержены синерезису, низкоэластичны, не имеют нейтральной среды, что раздражающе действует на кожу [RU2659383, RU2372944, WO 2004/091530]. Поэтому актуальна разработка новых биоактивных гидрогелей, решающих существующие технические проблемы.

Далее в тексте заявителем приведены термины, которые необходимы для облегчения однозначного понимания сущности заявленных материалов и исключения противоречий и/или спорных трактовок при выполнении экспертизы по существу.

Каррагинан – полисахарид с высоким молекулярным весом, состоящий из повторяющихся звеньев галактозы и 3,6-ангидрогалактозы (3,6-АГ), как сульфированной, так и не сульфированной. Блоки молекул соединяются чередующимися альфа 1-3 и бета 1-4 гликозидными связями. Основные отличительные признаки, влияющее на свойства каппа-, йота-каррагинана – это количество и пространственное расположение групп сульфатных эфиров на повторяющихся звеньях галактозы. При этом большое количество групп сульфатных эфиров снижает температуру растворения каррагинана и образует гели с меньшей эластичностью.

Каппа-каррагинан – связывает воду и формирует крепкий, неэластичный гель. Соли калия необходимы для формирования прочной гелевой структуры. При росте уровня калия структура геля становится более прочной и может вызывать синерезис.

Йота-каррагинан – также связывает воду, но формирует сухой эластичный гель, особенно при наличии солей кальция. Бивалентные ионы кальция помогают образовывать связи между молекулами каррагинана и сформировывать их в спирали. 2-сульфатные группы снаружи звеньев молекул йота-каррагинана не позволяют спиралям сближаться до уровня каппа-каррагинана, но, взаимодействуя с кальцием, формируют дополнительные связи. Эти гели эластичнее, суше по сравнению с желатиновыми и обладают устойчивостью к замораживанию/оттаиванию [Егаппан, Раманатан; Сельвапритивирадж, Виньеш; Амирталингам, Сивашанмугам; Джаякумар, Р. (октябрь 2018 г.). "Гидрогели на основе каррагинана для доставки лекарств, тканевой инженерии и заживления ран", Углеводные полимеры. 198: 385-400. doi:10.1016/j.carbpol.2018.06.086. PMID 30093014. S2CID 51953085].

Синерезис – выделение влаги на поверхности геля [Парк Н; Парк К; Шалаби В.С. (1993). Биоразлагаемые гидрогели для доставки лекарств. CRC Press. стр. 102. ISBN 978-1566760041].

Фуллерен С60 – является одной из четырех аллотропных модификаций углерода, которая обладает выраженной антиоксидантной, иммунотропной, мембранотропной активностью, а также способностью стимулировать дифференцировку фибробластов [Пиотровский Л.Б., Киселев О.И. Фуллерены в биологии // СПб.: ООО «Издательство «Росток»», 2006. - 336 с.; Bioorg. Med. Chem. - 1996. - Vol.4. - P.767-779].

Химическая сшивка (химическое сшивание) – процесс образования ковалентных связей или относительно коротких последовательностей химических связей для соединения вместе двух полимерных цепей. Сшивка происходит за счет различных химических реакций, в которых участвуют реакционноспособные центры полимерных цепей.

Сшивающий агент – молекулы, которые имеют по меньшей мере две реакционноспособные функциональные группы, позволяющие образовывать связи между полимерными цепочками [Химия высокомолекулярных соединений: Конспект лекций. / В.Ф. Куренков. Казань: Издательство – Редакция «Бутлеровские сообщения». 2004. 146 с.].

Из исследованного заявителем уровня техники выявлено изобретение по патенту RU2659383 «Биоактивный гидрогель для регенерации кожи», сущностью является биоактивный гидрогель для регенерации кожи на основе желатина и бифункционального сшивающего агента, отличающийся тем, что для получения гидрогеля используют желатин типа Б, выделяемый методом щелочной обработки и имеющий изоэлектрическую точку в кислой области рН, и формируют гидрогель посредством химической сшивки желатина с бифункциональным сшивающим агентом, в качестве которого используют глутаровый диальдегид при содержании 0,05 мас. %. Биоактивный гидрогель, дополнительно содержащий анионный полимер и бивалентный металл в конечной концентрации не более 50 мМ.

Недостатками известного технического решения по отношению к составу и по отношению к способу являются:

1. Термическая нестабильность вследствие наличия в составе термически нестабильного желатина, по сравнению с термически стабильным каррагинаном в заявленном техническом решении.

2. Низкая эластичность вследствие использования желатина, по сравнению с наличием наполнителя камеди в заявленном техническом решении, повышающего эластичность.

3. Кислая рН, что приводит к раздражению кожного покрова, по сравнению с нейтральной рН в заявленном техническом решении.

4. Наличие синерезиса вследствие использования желатина, по сравнению с отсутствием синерезиса в заявленном техническом решении из-за наличия смеси каррагинанов, включающей йота-каррагинан.

5. В качестве сшивающего агента в гидрогеле используется глутаровый диальдегид, обладающий токсичными свойствами.

6. Наличие малодоступных импортных компонентов в составе гидрогеля (США).

Известно изобретение по патенту RU2372944 «Покрытие для лечения ран», сущностью является покрытие для лечения ран, характеризующееся тем, что содержит гидрофильную тканевую основу, гидрогелевый слой, содержащий акриловую кислоту и акриламид с сшивающим агентом, при этом гидрогелевый слой имеет рН 7,0-7,5 и обладает абсорбционной способностью 36-44 г/г, водорастворимый биодеградирующий полимер, содержащий смесь желатина с поли-N-винилпирролидоном, а также биологически активные компоненты: фуллерен С60, антимикробный, некролитический, антиферментный и гемостатический, при следующем содержании компонентов в покрытии, мас.%: гидрофильная тканевая основа 5,6-6,44 гидрогелевый слой, содержащий акриловую кислоту и акриламид с сшивающим агентом 46,8-51,5; водорастворимый биодеградирующий  полимер, содержащий смесь желатина с поли-N-винилпирролидоном, а также биологически активные компоненты: фуллерен С60, антимикробный, некролитический, антиферментный и гемостатический 42,9-46,8. Покрытие для лечения ран по п.1, отличающееся тем, что водорастворимый биодеградирующий полимерный слой содержит биологически активные компоненты при следующем соотношении, мас.%: фуллерен С60 0,1-1,0; антимикробный компонент 1,0-5,0; антиферментный и гемостатический компоненты 2,0-5,0; некролитический компонент 5,0-10,0. Покрытие для лечения ран по п.1, отличающееся тем, что содержит в качестве антимикробного компонента диоксидин, в качестве антиферментного и гемостатического компонента - ε-аминокапроновую кислоту, в качестве некролитического компонента - мочевину. Покрытие для лечения ран по п.1, отличающееся тем, что тканевая основа имеет пористость 54% и поверхностную плотность 110-130 г/м2.

Недостатками известного технического решения по отношению к составу и по отношению к способу являются:

1. Термическая нестабильность вследствие наличия в составе термически нестабильного желатина, по сравнению с термически стабильным каррагинаном в заявленном техническом решении.

2. Низкая эластичность вследствие использования желатина, по сравнению с наличием наполнителя камеди в заявленном техническом решении, повышающего эластичность.

3. Кислая рН, что приводит к раздражению кожного покрова, по сравнению с нейтральной рН в заявленном техническом решении.

4. Наличие синерезиса вследствие использования желатина, по сравнению с отсутствием синерезиса в заявленном техническом решении из-за наличия смеси каррагинанов, включающей йота-каррагинан.

5. Процесс получения покрытия трудоемок, протекает с выделением большого количества углекислого газа.

6. Наличие дорогостоящих компонентов в составе гидрогеля.

Наиболее близким к заявляемому составу, по назначению и достигаемому техническому результату, выбранному в качестве прототипа, является изобретение по патенту WO2004/091530 «Гомогенная термообратимая гелевая пленка, содержащая каппа-2-каррагинан, и полученные из нее мягкие капсулы», сущностью является гомогенная термообратимая гелевая пленка, включающая в себя пленкообразующее количество каппа-2-каррагинана и, необязательно, по меньшей мере один компонент из числа пластификатора, второго пленкообразователя, наполнителя и средства регулирования рН.

Недостатками прототипа по отношению к составу и по отношению к способу являются:

1. Отсутствие термической стабильности вследствие отсутствия в составе йота-каррагинана.

2. Низкая эластичность вследствие отсутствия наполнителя камеди.

3. Отсутствие нейтральной рН, что приводит к раздражению кожного покрова при использовании.

4. Наличие синерезиса вследствие отсутствия в составе смеси каррагинанов, включающей йота-каррагинан.

5. Отсутствие антибактериальных и антиоксидантных свойств за счет отсутствия биоактивных добавок.

6. Наличие малодоступных импортных компонентов в составе гидрогеля.

Технической проблемой, решаемой настоящим изобретением, и техническим результатом заявленного технического решения является разработка биоактивного гидрогеля с каррагинаном и фуллереном С60 и способа его получения, устраняющих недостатки прототипа и обеспечивающих достижение следующих физико-химических характеристик:

1. Достижение термической стабильности вследствие наличия в составе йота-каррагинана.

2. Повышение эластичности вследствие наличия в составе наполнителя камеди.

3. Достижение нейтральной рН, что приводит к отсутствию раздражения кожного покрова при использовании.

4. Отсутствие синерезиса вследствие наличия в составе смеси каррагинанов, включающей йота-каррагинан.

5. Достижение антибактериальных и антиоксидантных свойств за счет таких биоактивных добавок, как фуллерен С60 и ионы серебра.

6. Использование доступных компонентов отечественного производства.

Сущностью заявленного технического решения является биоактивный гидрогель с каррагинаном и фуллереном С60, включающий в себя каппа-каррагинан в качестве гелеобразователя, камедь рожкового дерева в качестве пленкообразователя, инулин в качестве наполнителя, характеризующийся тем, что дополнительно содержит йота-каррагинан в массовом соотношении с каппа-каррагинаном 1:1, фуллерен С60 в качестве антиоксиданта, 1 мас.%-ный водный раствор ионов серебра в качестве антибактериального наполнителя, глицерин в качестве пластификатора, ксантановую камедь для эластичности, гиалуроновую кислоту в качестве увлажнителя, трегалозу для уменьшения пузырьков, лактат кальция в качестве сшивающего агента, спирт этиловый в качестве наполнителя, дистиллированную воду в качестве растворителя, при следующем соотношении компонентов, мас.%: йота/каппа каррагинан 1:1 – 1,0, фуллерен С60 0,1, 1 мас.%-ный водный раствор ионов серебра 0,1, глицерин 1,0, камедь рожкового дерева 0,5, ксантановая камедь 0,3, гиалуроновая кислота 0,1, трегалоза 0,25, лактат кальция 1,0, инулин 0,1, спирт этиловый 4,0, дистиллированная вода до 100. Способ получения биоактивного гидрогеля с каррагинаном и фуллереном С60 по п.1, заключающийся в том, что 0,3 мас.% ксантановой камеди и 0,25 мас.% трегалозы диспергируют перемешиванием в 1,0 мас.% глицерина; 1,0 мас.% лактата кальция растворяют в 22,9 мас.% теплой дистиллированной воды; 0,5 мас.% камеди рожкового дерева и 0,1 мас.% инулина диспергируют перемешиванием в 4,0 мас.% спирта этилового, добавляют 22,9 мас.% теплой дистиллированной воды и перемешивают до однородной смеси; 1,0 мас.% смеси йота/каппа каррагинанов, взятых в массовом соотношении 1:1, растворяют в 22,9 мас.% дистиллированной воды, перемешивают в течение 3-5 минут; затем приготовленные растворы смешивают, добавляют при перемешивании 0,1 мас.% фуллерена С60, 0,1 мас.% 1 мас.%-го водного раствора ионов серебра, 0,1 мас.% гиалуроновой кислоты, доводят дистиллированной водой до 100 мас.%; полученную суспензию нагревают до температуры 90-100 °С при перемешивании, выдерживают при перемешивании 3-5 минут, смесь охлаждают до температуры 50 °С; формуют гидрогель методом полива на формы с последующим распределением раствора по поверхности толщиной не более 2 мм и охлаждают до комнатной температуры.

Заявленное техническое решение иллюстрируется Фиг.1, Фиг.2.

На Фиг.1 представлена Таблица 1 физико-химических характеристик заявленного биоактивного гидрогеля.

На Фиг.2 представлена Таблица 2 динамики уменьшения площади раздраженного участка кожи к восстановленной коже по Примеру 3.

Далее заявителем приведено описание заявленного технического решения. Выявленная техническая проблема решается и заявленный технический результат достигается разработкой биоактивного гидрогеля с каррагинаном и фуллереном С60 (далее – заявленный гидрогель) и способа его получения.

Далее заявителем приведены свойства компонентов, входящих в заявленный гидрогель.

Каррагинан – загуститель, получаемый экстрагированием из красных морских водорослей Euchema spinosum, Furcellaria fastigata, Chondrus crispus, представляющий собой желтовато-белый мелкий порошок выполняет функции загустителя и гелеобразователя. Растворы каррагинанов имеют довольно высокую вязкость, проявляют пластичность. Каррагинаны разделяются на 3 основных вида: каппа каррагинан, йота каррагинан, лямбда-каррагинан. Наиболее широкое применение нашли каппа- и йота-каррагинаны.

Каппа-каррагинан - в присутствии ионов К с водой способен давать прочные гели при нагревании до температуры выше 60 градусов (с последующим охлаждением).

Йота-каррагинан – в присутствии ионов Ca с водой способен давать эластичные, мягкие гели при нагревании до температуры выше 60 градусов (с последующим охлаждением). Способен уменьшать синерезис при хранении продукции (ГОСТ 33310-2015).

Фуллерен С60 – молекулярное соединение, представляющее собой выпуклые замкнутые многогранники, составленные из трёхкоординированных атомов углерода. Обладает антиоксидантными свойствами. Антиоксидантные свойства фуллеренов в большей степени обусловлены системой сопряженных двойных связей, способных принимать дополнительные электроны, например, от свободных радикалов. Одна молекула фуллерена может принимать до 34 метильных радикалов, захватывать и инактивировать супероксиданион-радикалы и гидроксильные радикалы in vivo и in vitro. Может быть использован в качестве основного компонента различных продуктов промышленного и фармацевтического производств, а также при изготовлении косметических средств [Cертификат соответствия РОСС RU.32001.04ИБФ1.ОСП18.27421], [Думпис М.А., Николаев Д.Н., Литасова Е.В., и др. Биологическая активность фуллеренов – реалии и перспективы // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2018. – Т. 16. – № 1. – С. 4–20. doi: 10.17816/RCF1614-20; ГОСТ ISO/TS 80004-1-2017].

Ионы серебра – серебро в ионном виде обладает бактерицидным, выраженным антибактериальным и антисептическим действием и служит высокоэффективным обеззараживающим средством в отношении патогенных микроорганизмов, вызывающих острые инфекции. [Букина Ю. А., Сергеева Е. А. Антибактериальные свойства и механизм бактерицидного действия наночастиц и ионов серебра. // Вестник Казанского технологического университета, 2012, с. 170-172], [ГОСТ 23268.13-78 Воды минеральные питьевые лечебные, лечебно-столовые и природные столовые. Метод определения ионов серебра].

Глицерин – способен связывать влагу как из окружающей среды, так и из глубоких слоёв кожи, обеспечивая оптимальное поверхностное увлажнение [ГОСТ 6824-96 Глицерин дистиллированный].

Камедь рожкового дерева – формование пленки, контроль вязкости и смягчение. Камедь рожкового дерева не растворяется в холодной воде, поэтому растворение должно происходить в процессе нагрева [ГОСТ 33310-2015. Загустители пищевых продуктов].

Ксантановая камедь – обеспечивает стабилизацию гидрогеля, повышает эластичность. Ксантановая камедь – один из распространенных натуральных загустителей, который используют отдельно или в сочетании с другими ингредиентами. Камедь классифицируется как безопасный для здоровья продукт и не содержит канцерогенов и других токсичных ингредиентов [ГОСТ 33333-2015 Добавки пищевые. Камедь ксантановая Е415].

Гиалуроновая кислота – это природный полисахарид, естественным образом вырабатывающийся в человеческом организме. Она помогает связывать воду с каррагинаном, действует как увлажняющее, смягчающее средство. В составе используется самая маленькая молекула гиалуроновой кислоты – гиалуронат натрия (Sodium Hyaluronate). Это «умная» молекула – благодаря низкой молекулярной массе она проникает глубоко, но только в те слои, где наблюдается дефицит собственного гиалурона [ГОСТ Р 58484-2019 Имплантаты хирургические неактивные. Имплантаты на основе гиалуроновой кислоты. Стандартное руководство по определению характеристик гиалуроновой кислоты как основы медицинских изделий].

Трегалоза – дисахарид, состоящий из двух молекул глюкозы. Благодаря строению молекул трегалоза имеет большое физиологическое значение как вещество, защищающее клеточные мембраны и белки от их разрушения и высыхания. В составе обеспечивает уменьшение образования пузырьков [ГОСТ ISO 10273-2013 Микробиология пищевых продуктов].

Лактат кальция – кальциевая соль молочной кислоты. Используется в качестве сшивающего агента со смесью каппа/йота-каррагинанов. В сочетании с солями кальция йота/каппа- каррагинан формирует мягкий и эластичный гель [ГОСТ Р 53943-2010 Добавки пищевые. Кальция лактат Е327. Технические условия].

Инулин – органическое вещество из группы полисахаридов, полимер D-фруктозы. В составе выполняет роль структурообразователя [ГОСТ 34620-2019 Продукция пищевая специализированная].

Спирт этиловый – используется для диспергирования камеди рожкового дерева до однородной консистенции [Ищенко В.В. Промышленная технология лекарственных средств / Учебное пособие, г. Витебск, 2012, 568с., ГОСТ 31679-2012 Продукция косметическая жидкая. Общие технические условия].

Далее заявителем приведены отечественные производители отдельных компонентов заявленной композиции.

1. Йота/каппа каррагинан, (Е331, Е305), производитель ООО «Очаковский комбинат пищевых ингредиентов».

2. Фуллерен С60, высококонцентрированный (1мг/мл), производитель ООО «С60БИО».

3. Ионы серебра, производитель ООО «Элемент 47».

4. Глицерин, производитель Самарамедпром АО.

5. Камедь рожкового дерева, производитель ООО «Эфхим».

6. Ксантановая камедь, производитель ООО «Эфхим».

7. Гиалуроновая кислота, производитель ЗАО «Эвалар».

8. Трегалоза, производитель ДТК фарм.

9. Лактат кальция (Е 327), производитель АО АМК-Групп.

10. Инулин, производитель ООО «БакЗдрав».

11. Спирт этиловый, 95%, производитель ООО ПКП «Т-Косметикс».

Заявленный гидрогель включает в себя смесь йота/каппа каррагинанов в массовом соотношении 1:1 в качестве гелеобразователя, фуллерен С60 в качестве антиоксиданта, 1 мас.%-ный водный раствор ионов серебра в качестве антибактериального наполнителя, глицерин в качестве пластификатора, камедь рожкового дерева в качестве пленкообразователя, ксантановую камедь для эластичности, гиалуроновую кислоту в качестве увлажнителя, трегалозу для уменьшения пузырьков, лактат кальция в качестве сшивающего агента, инулин и спирт этиловый в качестве наполнителей, дистиллированную воду в качестве растворителя, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

йота/каппа каррагинаны 1:1 1,0 1:1 1,0 фуллерен С60 0,1 1 мас.%-ный водный раствор ионов серебра 0,1 глицерин 1,0 камедь рожкового дерева 0,5 ксантановая камедь 0,3 гиалуроновая кислота 0,1 трегалоза 0,25 лактат кальция 1,0 инулин 0,1 спирт этиловый 4,0 дистиллированная вода до 100

Далее заявителем приведен заявленный способ получения заявленного гидрогеля.

Способ изготовления заявленного гидрогеля включает в целом последовательные стадии:

– приготовление исходных растворов путём смешивания компонентов заявленного гидрогеля в заявленной последовательности;

– нагрев смеси;

– охлаждение смеси;

– формование гидрогеля на требуемых формах;

– охлаждение гидрогеля до комнатной температуры.

Далее заявителем приведена последовательность действий заявленного способа получения заявленного биоактивного гидрогеля.

Сначала 0,3 мас.% ксантановой камеди и 0,25 мас.% трегалозы диспергируют перемешиванием в 1,0 мас.% глицерина, например, в стеклянном стакане.

Затем 1,0 мас.% лактата кальция растворяют в 22,9 мас.% теплой дистиллированной воды, например 40 °С.

Затем 0,5 мас.% камеди рожкового дерева и 0,1 мас.% инулина диспергируют перемешиванием в 4,0 мас.% спирта этилового, например, в стеклянной плоскодонной колбе, например, на магнитной мешалке при скорости, например 120 об/мин, затем добавляют 22,9 мас.% теплой дистиллированной воды, например 40 °С и перемешивают, например, на магнитной мешалке, до однородной смеси.

Затем 1,0 мас.% смеси йота/каппа каррагинанов, взятых в массовом соотношении 1:1, растворяют в 22,9 мас.% дистиллированной воды комнатной температуры, например, в стеклянной трехгорлой круглодонной колбе, и перемешивают, например, с помощью механической мешалки, например, при скорости 120 об/мин, в течение 3-5 минут.

Затем приготовленные растворы смешивают, добавляют при перемешивании 0,1 мас.% фуллерена С60, 0,1 мас.% 1 мас.%-го водного раствора ионов серебра, 0,1 мас.% гиалуроновой кислоты, доводят дистиллированной водой до 100 мас.%.

Полученную суспензию нагревают до температуры 90-100 °С при постоянном перемешивании, например, в колбонагревателе на водяной бане, и выдерживают при перемешивании в течение 3-5 минут; при этом если реакция идёт менее 3-х минут, то реакция не успевает завершится в полной мере, а в случае времени реакции более 5 минут возможно образование некачественного целевого продукта вследствие испарения воды и трансформация продукта в более твёрдый и некачественный биоактивный гидрогель.

Затем смесь охлаждают до температуры 50 °С.

Затем формуют гидрогель методом полива на требуемые формы, равномерно распределяя его по площади формы толщиной не более 2 мм, например, на плоские стеклянные подложки или пластиковые одноразовые формы для масок и патчей.

Затем охлаждают гидрогель до комнатной температуры, например, 20-25 °С.

Готовые образцы заявленного биоактивного гидрогеля упаковывают в фольгированную бумагу или в стеклянные/пластиковые баночки и хранят при температуре от минус 5 до плюс 30 °С.

При этом в случае расфасовки в стеклянные\пластиковые баночки избегают попадания на них УФ-лучей. В случае расфасовки в фольгированную бумагу биоактивный гель устойчив к воздействию УФ-лучей.

Далее заявителем приведены примеры осуществления заявленного технического решения.

Пример 1. Получение заявленного биоактивного гидрогеля при 90 °С.

Берут компоненты отечественного производства.

Берут 0,3 г ксантановой камеди и 0,25 г трегалозы, диспергируют перемешиванием в 1,0 г глицерина, например, в стеклянном стакане.

Затем 1,0 г лактата кальция растворяют в 22,9 г теплой дистиллированной воды, например 40 °С.

Затем 0,5 г камеди рожкового дерева и 0,1 г инулина диспергируют перемешиванием в 4,0 г спирта этилового, например, в стеклянной плоскодонной колбе, например, на магнитной мешалке при скорости, например 120 об/мин, затем добавляют 22,9 г теплой дистиллированной воды, например 40 °С, и перемешивают, например, на магнитной мешалке, до однородной смеси.

Затем 1,0 г смеси йота/каппа каррагинанов, взятых в массовом соотношении 1:1, растворяют в 22,9 г дистиллированной воды комнатной температуры, например, в стеклянной трехгорлой круглодонной колбе, перемешивают, например, с помощью верхнеприводной лабораторной мешалки ПЭ-8100 (ООО «Экросхим»), например, при скорости 120 об/мин, в течение 3 минут.

Затем приготовленные растворы смешивают, добавляют при перемешивании 0,1 г фуллерена С60, 0,1 г 1 мас.%-го водного раствора ионов серебра, 0,1 г гиалуроновой кислоты, доводят дистиллированной водой до 100 мас.%.

Полученную суспензию нагревают до температуры 90 °С при перемешивании, выдерживают при перемешивании, например, 5 минут, например, на водяной бане в колбонагревателе. Высокая температура получения свидетельствует о термической стабильности (вследствие наличия в составе йота-каррагинана).

Затем смесь охлаждают до температуры 50 °С.

Затем формуют гидрогель методом полива на плоские стеклянные подложки с последующим распределением раствора по поверхности толщиной, например, 2 мм.

Затем охлаждают гидрогель до комнатной температуры, например, 20 °С.

Затем готовые образцы заявленного биоактивного гидрогеля упаковывают в фольгированную бумагу и хранят при температуре от минус 5 до плюс 30 °С. При этом биоактивный гель устойчив к воздействию УФ-лучей.

Физико-химические характеристики полученного биоактивного гидрогеля представлены в Таблице 1 на Фиг.1: рН, пористость, процент гелирования, удельная поверхность.

Для сравнения показателей биоактивного гидрогеля был получен контрольный образец по прототипу.

Из данных, приведенных в Таблице 1, видно, что:

– pH заявленного гидрогеля является нейтральной, что приводит к отсутствию раздражения кожного покрова при использовании, по сравнению с 8-10 по прототипу (интервал рН 8-10 зависит от применяемого пластификатора и стабилизатора, регулирующего значение рН);

– величина пористости, от которой зависит эластичность, у заявленного гидрогеля является высокой и составляет 98.9%, в то время, как у контрольного образца показатель пористости составляет 20%, что свидетельствует о меньшей эластичности;

– величина процента гелирования G характеризуют способность каррагинана к образованию гидрогеля в растворе и составляет у заявленного гидрогеля 375%, а у контрольного образца по прототипу – всего 200%. Величину процента гелирования вычисляли, используя следующее уравнение: G = (W2 / W3) * 100, где W2 – масса набухшего гидрогеля, г, W3 – масса лиофильно-высушенного гидрогеля, г;

– удельная поверхность биоактивного гидрогеля (УП) определяется как полная поверхность, которая находится в контакте с раствором метиленового голубого, выражается в см²/г образца и вычисляется по величине адсорбции красителя метиленового голубого. УП заявленного гидрогеля, набухшего составляет 41 см²/г, лиофильно высушенные образцы имеют величину УП 5,5 см²/г, то есть в 7,5 раз ниже. Величина УП контрольного образца по прототипу составляет 10,6 см²/г, лиофильно высушенный образец имеет величину УП 2,3 см²/г, то есть в 4,6 раз ниже.

Таким образом, биоактивный гидрогель по Примеру 1 имеет как высокие величины пористости, процента гелирования, так и высокие величины УП, причем эти показатели существенно выше, чем у контрольного образца по прототипу. Сравнение характеристик биоактивного гидрогеля также свидетельствует о том, что контрольный образец, полученный по прототипу, является менее функциональным, так как характеризуется наименьшими значениями указанных выше физико-химических характеристик.

Пример 2. Получение заявленного биоактивного гидрогеля при 100 °С.

Берут компоненты отечественного производства.

Берут 0,3 г ксантановой камеди и 0,25 г трегалозы, диспергируют перемешиванием в 1,0 г глицерина, например, в стеклянном стакане.

Затем 1,0 г лактата кальция растворяют в 22,9 г теплой дистиллированной воды, например, 40 °С.

Затем 0,5 г камеди рожкового дерева и 0,1 г инулина диспергируют перемешиванием в 4,0 г спирта этилового, например, в стеклянной плоскодонной колбе, например, на магнитной мешалке при скорости, например 120 об/мин, затем добавляют 22,9 г теплой дистиллированной воды, например 40 °С, и перемешивают, например, на магнитной мешалке, до однородной смеси.

Затем 1,0 г смеси йота/каппа каррагинанов, взятых в массовом соотношении 1:1, растворяют в 22,9 г дистиллированной воды комнатной температуры, например, в стеклянной трехгорлой круглодонной колбе, перемешивают, например, с помощью верхнеприводной лабораторной мешалки ПЭ-8100 (ООО «Экросхим»), например, при скорости 120 об/мин, в течение 5 минут.

Затем приготовленные растворы смешивают, добавляют при перемешивании 0,1 г фуллерена С60, 0,1 г 1 мас.%-го водного раствора ионов серебра, 0,1 г гиалуроновой кислоты, доводят дистиллированной водой до 100 мас.%.

Полученную суспензию нагревают до температуры 100 °С при перемешивании, выдерживают при перемешивании, например, 3 минуты, например, на водяной бане в колбонагревателе. Высокая температура получения свидетельствует о термической стабильности (вследствие наличия в составе йота-каррагинана).

Затем смесь охлаждают до температуры 50 °С.

Затем формуют гидрогель методом полива на пластиковые одноразовые формы для масок и патчей с последующим распределением раствора по поверхности толщиной, например, 1,5 мм.

Затем охлаждают гидрогель до комнатной температуры, например, 25 °С.

Затем готовые образцы заявленного биоактивного гидрогеля упаковывают в стеклянные/пластиковые баночки и хранят при температуре от минус 5 до плюс 30 °С. При этом избегают попадания на них УФ-лучей.

Физико-химические характеристики полученного биоактивного гидрогеля представлены в Таблице 1 на Фиг.1: рН, пористость, процент гелирования, удельная поверхность.

Из данных, приведенных в Таблице 1, видно, что:

– pH заявленного гидрогеля является нейтральной, что приводит к отсутствию раздражения кожного покрова при использовании, по сравнению с 8-10 по прототипу;

– величина пористости, от которой зависит эластичность, у заявленного гидрогеля является высокой и составляет 98.9%, в то время, как у контрольного образца показатель пористости составляет 20%, что свидетельствует о меньшей эластичности;

– величина процента гелирования G характеризуют способность каррагинана к образованию гидрогеля в растворе и составляет у заявленного гидрогеля 400%, а у контрольного образца по прототипу – всего 200%;

– УП заявленного гидрогеля, набухшего составляет 45 см²/г, лиофильно высушенные образцы имеют величину УП 4,5 см²/г, то есть в 10 раз ниже. Величина УП контрольного образца по прототипу составляет 10,6 см²/г, лиофильно высушенный образец имеет величину УП 2,3 см²/г, то есть в 4,6 раз ниже.

Таким образом, биоактивный гидрогель по Примеру 2 имеет как высокие величины пористости, процента гелирования, так и высокие величины УП, причем эти показатели существенно выше, чем у контрольного образца по прототипу. Сравнение характеристик биоактивного гидрогеля также свидетельствует о том, что контрольный образец, полученный по прототипу, является менее функциональным, так как характеризуется наименьшими значениями указанных выше физико-химических характеристик.

Пример 3. Использование биоактивного геля в качестве масок и патчей.

Берут биоактивный гидрогель по Примеру 2.

Гидрогелевые маски для лица и зоны под глазами (патчи) охлаждают в холодильнике в течение 30 минут. Маски/патчи являются продуктами одноразового пользования, которые нужно использовать немедленно после вскрытия.

Держат маски/патчи на коже в течение 10-30 минут. После использования гидрогелевой маски/патчей кожа, которая была изначально сухой и раздраженной, становится влажной, упругой. Это объясняется увлажняющими свойствами за счет активной добавки гиалуроновой кислоты.

По истечении времени необходимо снять маску/патч, остатки эмульсии вмассировать в кожу до полного впитывания.

Подходит для ежедневного применения, для всех типов кожи.

В качестве антибактериального компонента в составе биоактивного гидрогеля применены ионы серебра, которые обладают бактерицидным, выраженным антибактериальным и антисептическим действием.

В качестве антиоксидантного средства в составе биоактивного гидрогеля применен фуллерен С60.

Фуллерен С60 ускоряет процессы восстановления кожного покрова. Благодаря биологической активности фуллерена С60 блокируется свободно-радикальные реакции, способные вызвать воспаления кожи различной этиологии.

Количественное содержание ионов серебра и фуллерена С60 в составе биоактивного гидрогеля рассчитывали экспериментально на основе данных, полученных при исследованиях на добровольцах.

Для проверки биосовместимости заявленный гидрогель был применен на эксперименте на 10 добровольцах различных возрастных категорий старше 18 лет. Тестирование проводилось под наблюдением дерматолога. У каждого из добровольцев наблюдались различные состояния кожного покрова: сухость, раздражение, покраснение, отечность, пигментация, проблемная кожа, жирная кожа, чувствительная кожа.

Проведено нанесение масок/патчей с заявленным гидрогелем на одну сторону лица на 10, 15, 30 минут. На другую сторону лица наносилась гидрогелевая маска, полученная по прототипу, также на 10, 15, 30 минут.

При этом наблюдалась большая эластичность масок/патчей с заявленным гидрогелем по сравнению с прототипом.

Критериями эффективности служили скорость восстановления кожного покрова на 30 минуте. Результаты приведены в Таблице 2 на Фиг.2. Из данных, приведенных в Таблице 2, видно, что под влиянием заявленного гидрогеля процент уменьшения площади раздраженного участка кожи к восстановленной коже в опытной группе составил: после 10 минут применения – 30%, после 15 минут применения – 58%, после 30 минут применения – 90%. Контрольные значения по прототипу составили соответственно 15, 42, 60%, что в 1,5 раза ниже заявленного технического решения.

Таким образом, заявителем установлено, что под действием биоактивного гидрогеля наблюдается более раннее восстановление кожного покрова, что обеспечивается наличием в составе композиции фуллерена С60, который имеет тридцать двойных связей, вследствие чего выполняет функцию «ловушки» свободных радикалов, которые, как известно, являются разрушителями клеток соединительной ткани, ответственной за внешний вид кожи человека.

При этом маска/патчи с заявленным гидрогелем в течение 30 минут использования не сползали, не высыхали, оставались эластичными, синерезис отсутствовал. Нейтральная рН биоактивного гидрогеля кожу не раздражала, добровольцы не испытывали неприятные ощущения, такие как, например, пощипывание, стягивание. Маски/патчи, полученные по прототипу, после 5 минут использования начали частично сползать с лица вследствие синерезиса и низкой эластичности состава.

Таким образом, достигнут заявленный технический результат: отсутствие раздражения за счет нейтральной рН, кожа восстанавливается быстрее за счет антиоксидантной активности фуллерена С60, антибактериальной активности ионов серебра, подтверждено отсутствие синерезиса вследствие наличия в составе смеси каррагинанов, включающей каппа и йота-каррагинан, высокая эластичность вследствие наличия наполнителя камеди.

Пример 4. Использование биоактивного геля в качестве подложки для проращивания семян.

Полученный биоактивный гидрогель по Примеру 1 с распределением раствора по поверхности стеклянной подложке толщиной, например, 2,0 мм, размельчают, например, шпателем. В 100-граммовые стаканчики из пластика (одноразовые) помещают по 10 гр. размельченного биоактивного гидрогеля.

Семена распределяют по поверхности биоактивного гидрогеля и слегка вдавливают, затем накрывают стаканчики пленкой и держат в теплом месте, не забывая проветривать и снимать конденсат. Семена начинают прорастать примерно через 12 часов, в зависимости от сортов.

Благодаря антибактериальным свойствам биоактивного гидрогеля за счет ионов серебра не наблюдалось развития опасной для сеянцев болезни – черной ножки.

Биоактивный гидрогель поглощает излишки воды при избыточном содержании влаги, а по мере высыхания пророщенных семян отдает запасы влаги корням растений.

Проросшие семена перемещают из биоактивного гидрогеля в почву или пересаживают появившиеся всходы в фазе семядольных листьев.

Таким образом, из вышеизложенного можно сделать вывод, что заявителем решены выявленные технические проблемы и достигнут заявленный технический результат, а именно, разработан биоактивный гидрогель с каррагинаном и фуллереном С60, и способ его получения, при этом устранены недостатки прототипа и обеспечено достижение следующих физико-химических характеристик:

1. Достигнута термическая стабильность вследствие наличия в составе стабильного йота-каррагинана (см. Примеры 1 и 2 получения при высокой температуре 90 – 100 °С).

2. Повышена эластичность гидрогеля вследствие наличия наполнителя камеди – пористость равна 98,9% (см. Таблицу 1 на Фиг.1, Пример 3).

3. Достигнута нейтральная рН, что приводит к отсутствию раздражения кожного покрова при использовании: рН = 7 (см. Таблицу 1 на Фиг. 1, Пример 3).

4. Достигнуто отсутствие синерезиса вследствие наличия в составе смеси каррагинанов, включающей йота-каррагинан (см. Пример 3).

5. Достигнуты антибактериальные и антиоксидантные свойства за счет таких биоактивных добавок, как фуллерен С60 и ионы серебра (см. Таблицу 2 на Фиг.2, Пример 3, Пример 4).

6. Использованы доступные компоненты отечественного производства (см. Примеры 1 и 2).

Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного заявителем уровня техники не выявлена совокупность признаков, приведенное в независимых пунктах формулы изобретения.

Заявленное техническое решение соответствует условиям патентоспособности «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как исследованного заявителем уровня техники не выявлено совокупность приведенных в независимом пункте формулы изобретения признаков и совокупность полученных технических результатов.

Заявленное техническое решение соответствует условиям патентоспособности «промышленная применимость», предъявляемому к изобретениям, так как заявленное техническое решение возможно реализовать в промышленности посредством применения известных из уровня техники материалов, оборудования и технологий.

Группа изобретений относится к биоактивному гидрогелю с каррагинаном и фуллереном С60, включающему в себя каппа-каррагинан в качестве гелеобразователя, камедь рожкового дерева в качестве пленкообразователя, инулин в качестве наполнителя, согласно изобретению дополнительно содержит йота-каррагинан в массовом соотношении с каппа-каррагинаном 1:1, фуллерен С60 в качестве антиоксиданта, 1 мас.%-ный водный раствор ионов серебра в качестве антибактериального наполнителя, глицерин в качестве пластификатора, ксантановую камедь для эластичности, гиалуроновую кислоту в качестве увлажнителя, трегалозу для уменьшения пузырьков, лактат кальция в качестве сшивающего агента, спирт этиловый в качестве наполнителя, дистиллированную воду в качестве растворителя, при следующем соотношении компонентов, мас.%: йота/каппа каррагинан 1:1 1,0, фуллерен С60 0,1, 1 мас.%-ный водный раствор ионов серебра 0,1, глицерин 1,0, камедь рожкового дерева 0,5, ксантановая камедь 0,3, гиалуроновая кислота 0,1, трегалоза 0,25, лактат кальция 1,0, инулин 0,1, спирт этиловый 4,0, дистиллированная вода до 100, а также к способу получения биоактивного гидрогеля с каррагинаном и фуллереном С60, заключающемуся в том, что 0,3 мас.% ксантановой камеди и 0,25 мас.% трегалозы диспергируют перемешиванием в 1,0 мас.% глицерина; 1,0 мас.% лактата кальция растворяют в 22,9 мас.% теплой дистиллированной воды; 0,5 мас.% камеди рожкового дерева и 0,1 мас.% инулина диспергируют перемешиванием в 4,0 мас.% спирта этилового, добавляют 22,9 мас.% теплой дистиллированной воды и перемешивают до однородной смеси; 1,0 мас.% смеси йота/каппа каррагинанов, взятых в массовом соотношении 1:1, растворяют в 22,9 мас.% дистиллированной воды, перемешивают в течение 3-5 мин; затем приготовленные растворы смешивают, добавляют при перемешивании 0,1 мас.% фуллерена С60, 0,1 мас.% 1 мас.%-ного водного раствора ионов серебра, 0,1 мас.% гиалуроновой кислоты, доводят дистиллированной водой до 100 мас.%; полученную суспензию нагревают до температуры 90-100 °С при перемешивании, выдерживают при перемешивании 3-5 мин, смесь охлаждают до температуры 50 °С; формуют гидрогель методом полива на формы с последующим распределением раствора по поверхности толщиной не более 2 мм и охлаждают до комнатной температуры. Группа изобретений обеспечивает разработку биоактивного гидрогеля с каррагинаном и фуллереном С60 и способа его получения, устраняющих недостатки прототипа и обеспечивающих достижение следующих физико-химических характеристик: достижение термической стабильности вследствие наличия в составе йота-каррагинана, повышение эластичности вследствие наличия в составе наполнителя камеди, достижение нейтральной рН, что приводит к отсутствию раздражения кожного покрова при использовании, отсутствие синерезиса вследствие наличия в составе смеси каррагинанов, включающей йота-каррагинан, достижение антибактериальных и антиоксидантных свойств за счет таких биоактивных добавок, как фуллерен С60 и ионы серебра. 2 н.п. ф-лы, 2 ил., 4 пр.

1. Биоактивный гидрогель с каррагинаном и фуллереном С60, включающий в себя каппа-каррагинан в качестве гелеобразователя, камедь рожкового дерева в качестве пленкообразователя, инулин в качестве наполнителя, отличающийся тем, что дополнительно содержит йота-каррагинан в массовом соотношении с каппа-каррагинаном 1:1, фуллерен С60 в качестве антиоксиданта, 1 мас.%-ный водный раствор ионов серебра в качестве антибактериального наполнителя, глицерин в качестве пластификатора, ксантановую камедь для эластичности, гиалуроновую кислоту в качестве увлажнителя, трегалозу для уменьшения пузырьков, лактат кальция в качестве сшивающего агента, спирт этиловый в качестве наполнителя, дистиллированную воду в качестве растворителя, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

йота/каппа каррагинан 1:1 1,0 фуллерен С60 0,1 1 мас.%-ный водный раствор ионов серебра 0,1 глицерин 1,0 камедь рожкового дерева 0,5 ксантановая камедь 0,3 гиалуроновая кислота 0,1 трегалоза 0,25 лактат кальция 1,0 инулин 0,1 спирт этиловый 4,0 4,0 дистиллированная вода до 100

2. Способ получения биоактивного гидрогеля с каррагинаном и фуллереном С60 по п.1, заключающийся в том, что 0,3 мас.% ксантановой камеди и 0,25 мас.% трегалозы диспергируют перемешиванием в 1,0 мас.% глицерина; 1,0 мас.% лактата кальция растворяют в 22,9 мас.% теплой дистиллированной воды; 0,5 мас.% камеди рожкового дерева и 0,1 мас.% инулина диспергируют перемешиванием в 4,0 мас.% спирта этилового, добавляют 22,9 мас.% теплой дистиллированной воды и перемешивают до однородной смеси; 1,0 мас.% смеси йота/каппа каррагинанов, взятых в массовом соотношении 1:1, растворяют в 22,9 мас.% дистиллированной воды, перемешивают в течение 3-5 мин; затем приготовленные растворы смешивают, добавляют при перемешивании 0,1 мас.% фуллерена С60, 0,1 мас.% 1 мас.%-ного водного раствора ионов серебра, 0,1 мас.% гиалуроновой кислоты, доводят дистиллированной водой до 100 мас.%; полученную суспензию нагревают до температуры 90-100 °С при перемешивании, выдерживают при перемешивании 3-5 мин, смесь охлаждают до температуры 50 °С; формуют гидрогель методом полива на формы с последующим распределением раствора по поверхности толщиной не более 2 мм и охлаждают до комнатной температуры.