СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ Российский патент 2008 года по МПК G01N33/68 

Изобретение относится к области кардиологии и, в частности, к оценке эффективности лекарственной терапии при гипертонической болезни.

Традиционным способом оценки эффективности лечения больных с артериальной гипертензией служит измерение артериального давления (АД) (Шальнова С.А. и др., 2002). Эффективным считается такое лечение, при котором АД становится ниже 140/90 мм рт.ст. (ВНОК, 2004). В соответствии с рекомендациями ВНОК нормализация АД должна достигаться в максимально короткие сроки, до 2-3 месяцев. Однако не только уровнем АД определяется развитие фатальных и инвалидизирующих сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертензией, но и наличием такого фактора риска, как гипертрофия левого желудочка. Поэтому степень регресса гипертрофии левого желудочка используется при оценке эффективности антигипертензивной терапии (Cohn J.N. et al., 2004).

По значимости в развитии сердечно-сосудистых осложнений гипертрофия левого желудочка опережает такие факторы риска, как возраст, ожирение, сахарный диабет, а также уровень систолического и диастолического АД (Casale P.N. et al., 1986; Levy D. et al.,1988). Эхокардиография признана наиболее адекватным методом неинвазивной оценки структуры и функции миокарда в популяционных и клинических исследованиях (Hammond I.W. et al., 1986). По данным эхокардиографического исследования эффективным считается такое лечение, при котором наблюдается уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка. Оценку индекса массы миокарда левого желудочка проводят до начала лечения, а также на фоне проводимой терапии через 6 и более месяцев (Schmeider R.E. et al., 1996). Такие большие сроки между двумя измерениями обусловлены медленным регрессом гипертрофии миокарда на молекулярном уровне (Cooper G., 1997). Кроме того, для проведения этого способа необходимы дорогостоящее ультразвуковое оборудование и высококвалифицированные специалисты.

Поэтому задачей предлагаемого способа является сокращение времени оценки эффективности антигипертензивной терапии при гипертонической болезни.

Это достигается тем, что сразу после нормализации АД в сыворотке крови больных гипертонической болезнью иммуноферементным методом определяют концентрацию белка теплового шока 70 кДа. И если на фоне продолжающейся антигипертензивной терапии концентрация белка равна или менее 500 нг/мл, то проводимую лекарственную терапию признают эффективной, тогда как высокий уровень белка теплового шока 70 кДа (более 500 нг/мл) свидетельствует о ее неэффективности.

Использование данного способа позволяет своевременно модифицировать проводимую терапию, а также предотвратить развитие грозных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда и прочее). Метод доступен, не требует дорогостоящего оборудования, имеет низкую стоимость, что, в свою очередь, позволит его использовать при массовых обследованиях.

Способ осуществляется следующим образом. Для исследования используется венозная или капиллярная кровь. Сыворотка крови, полученная стандартным методом, может храниться при температуре -20°С до выполнения исследования или анализироваться в день забора крови. Определение концентрации белка теплового шока 70 кДа (БТШ70) осуществляется по методу С.С.Новоселова и соавторов (патент на изобретение №2242764). При конструировании системы использовалось сродство БТШ70 к аденозинтрифосфату (АТФ), иммобилизованному на поверхности лунок платы для иммуноферментного анализа. Распознавание связавшегося БТШ70 осуществлялось с помощью антител с пероксидазной меткой. Количественная оценка осуществлялась с использованием калибровочной кривой, построенной на основании последовательных титрующих разведений высокоочищенного препарата БТШ70. Время, необходимое для получения результатов скринингового обследования, составляет 3 часа. Возможно одновременное обследование от 40 до 200 образцов крови.

Клинические испытания способа проводились на базе ФГУ «НИИ кардиологии имени В.А.Алмазова Росздрава», Санкт-Петербург. Для оценки прогностической значимости предлагаемого способа было обследовано 55 пациентов гипертонической болезнью II стадии. До начала лекарственной терапии проводили измерение АД по методу Н.С.Короткова с помощью ртутного сфигмоманометра и эхокардиографическое обследование на аппарате VINGMED, System Five (GE, США) по стандартному протоколу с расчетом индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) по формуле R.Devereux (1977).

У 31 пациента (56,4%) в процессе 3-месячного лечения АД нормализовалось. Через 3 месяца от начала терапии в этой группе больных оценивалась концентрация БТШ70, а через 6 месяцев проводилось эхокардиографическое исследование. У 24 (43,6%) из 55 пациентов через 3 месяца наблюдения АД оставалось повышенным, что потребовало внести изменения в проводимую лекарственную терапию. Через 3 месяца эта группа больных была обследована повторно. У 19 (79,2%) больных выявлена нормализация АД и определена концентрация БТШ70 в сыворотке крови. Через 6 месяцев после смены терапии проведено эхокардиографическое исследование. У 5 пациентов из 55, включенных в исследование, несмотря на неоднократную смену терапии, достигнуть нормализации АД, не удалось.

У 41 пациента из 50 больных, ответивших на лекарственную терапию по величине АД, изменения концентрации БТШ70 отражали динамику индекса массы миокарда левого желудочка. В частности, у пациентов с концентрацией БТШ70 500 нг/мл и менее выявлен достоверный регресс гипертрофии левого желудочка в процессе лечения, а у пациентов с концентрацией БТШ70 более 500 нг/мл достоверных изменений индекса массы миокарда левого желудочка выявлено не было. У 6 обследованных больных снижение сывороточного уровня БТШ70 не сопровождалось регрессом гипертрофии левого желудочка через 6 месяцев лечения. Однако дальнейшее динамическое наблюдение выявило достоверное снижение индекса массы миокарда левого желудочка после года эффективной по АД терапии. Таким образом, предлагаемый способ имеет высокую чувствительность - 94% и специфичность - 82%.

Пример 1. Больная Ф., 40 лет, с индексом массы тела 32,0 кг/м², давностью артериальной гипертензии около 17 лет. Офисное АД 180/110 мм рт.ст. При эхокардиографическом обследовании выявлена концентрическая гипертрофия левого желудочка (индекс массы миокарда левого желудочка 168,6 г/м²). Больной рекомендована терапия эналаприлом в начальной дозе 10 мг/сутки с последующим увеличением дозы препарата до достижения целевого уровня АД. К 12 неделе терапии на фоне приема эналаприла в дозе 40 мг/сутки офисное АД составило 128/84 мм рт.ст. Концентрация БТШ70 в сыворотке крови - 240 нг/мл. При эхокардиографическом исследовании через 24 недели на фоне терапии эналаприлом отмечено снижение индекса массы миокарда левого желудочка до 159,1 г/м².

Пример 2. Больной Т., 52 лет, с индексом массы тела 24,7 кг/м², давностью артериальной гипертензии около 27 лет. Офисное АД 175/110 мм рт.ст. При эхокардиографическом обследовании выявлена эксцентрическая гипертрофия левого желудочка (индекс массы миокарда левого желудочка 169,1 г/м²). Больному рекомендована терапия эналаприлом в начальной дозе 10 мг/сутки с последующим увеличением дозы препарата до достижения целевого уровня АД. К 12 неделе терапии на фоне приема эналаприла в дозе 40 мг/сутки офисное АД составило 143/96 мм рт.ст. Концентрация БТШ70 составила 1000 нг/мл. В связи с неэффективностью эналаприла в качестве антигипертензивного препарата назначен нифедипин пролонгированного действия в дозе 40 мг/сутки. Через 3 месяца величина офисного АД составила 124/82 мм рт.ст., а концентрация БТШ70 в сыворотке крови - 320 нг/мл. При эхокардиографическом исследовании через 6 месяцев после начала терапии нифедипином отмечено снижение индекса массы миокарда левого желудочка до 156,3 г/м².

Пример 3. Больной П., 54 лет, с индексом массы тела 27,8 кг/м², давностью артериальной гипертензии около 37 лет. Офисное АД 180/100 мм рт.ст. При обследовании выявлена концентрическая гипертрофия левого желудочка (индекс массы миокарда левого желудочка 169,7 г/м²). Больному рекомендована терапия атенололом в начальной дозе 25 мг/сутки. К 12 неделе терапии офисное АД составило 128/84 мм рт.ст. на фоне приема 50 мг атенолола. Концентрация БТШ70 в сыворотке крови составила 2380 нг/мл. При эхокардиографическом исследовании, выполненном через 6 месяцев на фоне терапии атенололом, - индекс массы миокарда левого желудочка достоверно не изменился (167,4 г/м²). Больному рекомендована смена лекарственной терапии.

Таким образом, определение концентрации БТШ70 позволяет уже через 3 месяца лечения оценить его эффективность, в то время как эхокардиографическое исследование позволяет сделать подобный вывод не раньше, чем через 6 месяцев и более.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и соавт. Роль систолического и диастолического давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002; 1:10-15.

2. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии // Рекомендации экспертов Всероссийского общества кардиологов (ВНОК), вторая редакция. - 2004.

3. Cohn J.N., Quyyumi A.A., Hollenberg N.K., Jamerson K.A. Surrogate markers for cardiovascular disease// Circulation. 2004; 109: IV-31-IV-46

4. Casale P.N., Devereux R.B., Milner M. et al. Value of echocardiographic measurement of left ventricular mass in predicting cardivascular morbid events in hypertensive men // Ann Intern Med 1986; 105: 173-178.

5. Levy D., Anderson К., Savage D. Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy: prevalence and risk factor. The Framingham Heart Study // Ann Intern Med 1988; 108: 7-13.

6. Hammond I.W., Devereux R.B., Alderman M.H. et al. Prevalence and correlates of echocardiographic left ventricular hypertrophy among employed patients with uncomplicated hypertension // J Am Coll Cardiol 1986; 7: 639-650.

7. Schmeider R.E., Martus., Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: a meta-analysis of randomized double-blind studies // JAMA 1996; 275: 1507-1513.

8. Cooper G. Basic determinants of myocardial hypertrophy: a review of molecular mechanisms // Annu Rev Med 1997; 48: 13-23.

9. Новоселов С.С., Суржиков С.А., Воронин А.П., Гужова И.В., Маргулис Б.А. Способ определения концентрации основного белка теплового шока 70 кДа. Патент на изобретение №2242764. Институт цитологии РАН.

10. Devereux R.B., Reinchek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method // Circulation 1977; 55: 613-618.

Изобретение относится к области биохимии и медицины и может быть применимо для оценки эффективности антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью. Сущность метода заключается в количественном определении белка теплового шока 70 кДа (БТШ70) в образцах крови человека. Проводимую антигипертензивную терапию считают эффективной, если концентрация БТШ70 равна или меньше 500 нг/мл. Положительным эффектом изобретения является возможность более раннего прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии в отношении профилактики поражения органов-мишеней при гипертонической болезни. Предлагаемый способ прост, экономичен, не требует квалифицированного врача-специалиста для своего выполнения и пригоден для массового скринингового обследования.

Способ оценки эффективности антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью путем диагностического обследования, отличающийся тем, что после нормализации артериального давления дополнительно определяют концентрацию белка теплового шока 70 кДа в сыворотке крови, и в случае, если концентрация белка равна или меньше 500 нг/мл, то проводимую антигипертензивную терапию считают эффективной, а в случае, если концентрация белка теплового шока 70 кДа превышает 500 нг/мл, то проводимую терапию признают неэффективной.