СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭНАЛАПРИЛА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ Российский патент 2007 года по МПК G01N33/48 C12Q1/68 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано при лечении больных гипертонической болезнью (ГБ).

Несмотря на огромные успехи в области создания эффективных антигипертензивных препаратов, адекватный контроль артериального давления (АД) достигается менее чем у 50% больных ГБ. К сожалению, исходя из клинических данных, трудно прогнозировать реакцию АД и динамику со стороны органов-мишеней на фоне терапии антигипертензивным препаратом у конкретного пациента.

Отмечено, что более высокое АД до начала терапии является предиктором лучшего ответа на терапию. Черная раса и низкая активность ренина плазмы ассоциированы с лучшим эффектом диуретиков и блокаторов кальциевых каналов. Белая раса и высокая активность ренина плазмы связаны с лучшим ответом на ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС), к которым относится эналаприл.

В последние годы интерес исследователей сосредоточился на поиске генетических маркеров, которые определяют индивидуальный ответ пациента на антигипертензивную терапию и могут служить показанием или противопоказанием к тому или иному препарату.

Несмотря на то, что предположение о роли генетики в индивидуальной эффективности препаратов и возможности развития побочных эффектов было высказано достаточно давно [Motulsky A: Drug reactions, enzymes and biochemical genetics. JAMA 1957, 165:835-837], относительно мало известно о конкретных генетических причинах различий в ответе на антигипертензивную терапию. Обнаружение генов, определяющих ответ на антигипертензивную терапию - важный шаг в диагностике и лечении ГБ.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), к которым относится и эналаприл, широко используются в лечении ГБ. Однако имеется существенная вариабельность индивидуального ответа на эти препараты. Так, например, менее 50% больных ГБ достигают адекватного контроля АД на фоне монотерапии ингибиторами АПФ [Materson B.J., Reda D.J., Cushman W.C. Department of Veterans Affairs single-drug therapy of hypertension study. Revised figures and new data. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Am J Hypertens. 1995; 8:189-92].

Влияние I/D полиморфизма гена АПФ на эффект терапии ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов 1 типа к ангиотензину II активно изучается. Результаты фармакогенетических исследований различны в различных популяциях. Так, показано, что среди греков, страдающих ГБ, регресс систолического и диастолического АД значительно больше у пациентов с генотипом DD по сравнению с пациентами-носителями аллели I [Stavroulakis G.A., Makris T.K., Krespi P.G. et al. Predicting response to chronic antihypertensive treatment with fosinopril: the role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism. Cardiovasc Drugs Ther. 2000; 14:427-32]. Напротив, среди японцев с АГ, получавших имидаприл в суточной дозе 5 мг в течение 6 недель, диастолическое АД в большей степени снижалось при генотипе II, чем при других генотипах [Ohmichi N., Iwai N., Uchida Y. et al. Relationship between the response to the angiotensin converting enzyme inhibitor imidapril and the angiotensin converting enzyme genotype. Am J Hypertens. 1997; 10:951-5].

Однако предложенные ранее способы прогнозирования эффекта ингибиторов АПФ и, соответственно, определения индивидуальных показаний к лечению этими препаратами были сосредоточены в основном на выраженности снижения АД, что не исчерпывает клинической эффективности лечения.

Прототипом данного изобретения является способ прогнозирования уменьшения гипертрофии левого желудочка у больных ГБ [Sasaki M., Oki Т., Iuchi A. et al. Relationship between the angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the effects of enalapril on left ventricular hypertrophy and impaired diastolic filling in essential hypertension: M-mode and pulsed Doppler echocardiographic studies. J Hypertens. 1996; 14:1403-8]. Исследователями было установлено, что на фоне терапии эналаприлом в течение 12 месяцев у больных АГ в Японии, ранее не получавших антигипертензивной терапии, большее снижение индекса массы миокарда ЛЖ отмечается при генотипе DD (24%) в сравнении с генотипом II (7%) гена АПФ.

К недостаткам указанной работы следует отнести отсутствие исследования динамики ремоделирования сосудов сердца в результате терапии эналаприлом. Однако важнейшей задачей современной антигипертензивной терапии является обратное развитие сердечно-сосудистого ремоделирования. Уменьшение выраженности гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и сосудистой стенки сопровождается существенным снижением инвалидизации и смертности пациентов от осложнений ГБ.

Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в прогнозировании у больных гипертонической болезнью, относящихся к российской популяции, антигипертензивного эффекта и индивидуальных изменений в органах-мишенях в результате терапии эналаприлом.

Сущность изобретения заключается в достижении указанного технического результата в способе прогнозирования эффективности эналаприла при лечении больных гипертонической болезнью в российской популяции, характеризующемся тем, что у больного определяют генотип гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и при генотипах II и ID прогнозируют эффективное снижение артериального давления и уменьшение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий, а при генотипе DD - уменьшение гипертрофии левого желудочка.

В результате проведенных клинических исследований, включавших оценку структурного полиморфизма гена АПФ и признаков ремоделирования органов-мишеней у больных ГБ в российской популяции, авторами было установлено, что антигипертензивный эффект и состояние органов-мешеней после лечения эналаприлом зависит от генотипа гена АПФ.

Так, у больных с генотипом DD гена АПФ антигипертензивный эффект от терапии эналаприлом был недостаточным. При генотипах ID и II ответ АД на терапию был ярко выражен.

У больных с гипертрофией левого желудочка наблюдалось обратное развитие ремоделирования преимущественно при генотипе DD гена АПФ.

При наличии утолщения КИМ сонных артерий лечение эналаприлом приводило к более выраженному его уменьшению при генотипах ID или II.

Полученные результаты позволили сформулировать критерии прогнозирования эффективности эналаприла при лечении больных гипертонической болезнью в российской популяции.

Это позволяет существенно оптимизировать индивидуальный выбор антигипертензивного препарата, увеличить число больных, отвечающих на терапию, и повысить скорость достижения целевых значений АД. Кроме этого, прогнозирование эффектов терапии в виде уменьшения гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и сосудистой стенки позволит улучшить отдаленный прогноз пациентов и снизить инвалидизацию и смертность от осложнений ГБ.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Кровь для генетического анализа забирают в пластиковые пробирки, содержащие 0,2 мл 0,5М раствора ЭДТА, и центрифугируют при 3000 об/мин для получения периферических лейкоцитов. Выделение ДНК выполняют по стандартной методике [Tsukada К., Ishimitsu Т., Tsuchiya N., Horinaka S., Matsouka H. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and cardiovascular endocrine system in coronary angiography patients. Jpn Heart J 1997; 38:799-810]. Амплификацию ДНК производят на термоциклере MJ Research, Inc., ПЦР-продукты визуализируют в ультрафиолетовом свете после электрофореза в 6% полиакриламидном геле и окрашивания бромидом этидия.

При генотипах II и ID прогнозируют эффективное снижение артериального давления и уменьшение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий, а при генотипе DD - уменьшение гипертрофии левого желудочка.

Для контроля состояния органов-мешеней до и после лечения эналаприлом пациенту выполняют эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), например, на аппарате Vingmed CFM-800 (Норвегия), датчик 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) вычисляют по известной формуле [Devereux R.B., Reicheck N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man // Circulation - 1977. - Vol.55. - P.613-618] на основании показателей его длины и толщины по короткой оси из парастернального доступа. Индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ) рассчитывают как отношение ММЛЖ/ППТ, где ППТ - площадь поверхности тела. За нормальные принимают значения ИМЛЖ менее 134 г/м² для мужчин и менее 110 г/м² для женщин [Gardin J.M., Savage D.D., Ware J.H., Henry W.L. Effects of age, sex and body surface area on echocardiographic left ventricular wall mass in normal subjects. Hypertension 1987; 19, Suppl. 2:36-41].

Ультразвуковое исследование сонных артерий выполняют также на ультразвуковой установке Vingmed CFM 800, датчик высокого разрешения 7 МГц в положении больного лежа на спине с небольшим отведением головы в сторону, противоположную исследуемому сосуду. Измерения толщины КИМ осуществляют на трех уровнях сосудистого русла и билатерально: в проксимальной, медиальной и дистальной точках на протяжении 1 см от бифуркации по задней стенке общей сонной артерии (как наиболее отдаленной от датчика) в конце диастолы. Толщину КИМ определяют как расстояние между первой и второй эхогенной линией лоцируемого сосуда в соответствии с известной методикой [Pignoli P., Tremoli E., Poll A. et al. Intimal plus medial thickness of arterial wall: the direct measurement with ultrasound imaging // Circulation. - 1986. - Vol.74. - P.1339-1408]. Первая линия представляет собой границу между стенкой сосуда и его просветом (tunica intima), а вторая - прослойку коллагена по краю адвентиции (tunica adventicia). В дальнейшем рассчитывают среднюю толщину КИМ как среднее из всех 12-ти измерений. За повышение толщины КИМ принимают значения более 0,8 мм [Zanchetti A., Bond M.G., Henning M. et al. Risk factors associated with alterations in carotid intima-media thickness in hypertension: baseline data from the European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA) // J. Hypertens. - 1998. - Vol.16, №7. - P.949-961].

Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.

1. Больной M., 48 лет. Страдает ГБ в течение 8 лет. АД 170/110 мм рт.ст. При УЗИ высокого разрешения отмечается утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий до 1 мм. ГЛЖ не выявлено. При генотипировании - генотип АПФ ID. Согласно предложенному способу спрогнозировано, что эналаприл вызовет эффективное снижение артериального давления и обратное развитие изменений в сонных артериях. Назначен эналаприл в дозе 20 мг. АД снизилось до 150/85 мм рт.ст. Через полгода выполнены повторные исследования. Толщина комплекса интима-медиа снизилась до 0,88 мм.

2. Больной К., 71 года. Страдает ГБ в течение 20 лет, но не принимал лекарств. При обследовании выявлено утолщение КИМ сонных артерий до 1,1 мм. Генотип АПФ - II. ГЛЖ не обнаружено. Согласно предложенному способу спрогнозировано, что эналаприл вызовет эффективное снижение артериального давления и обратное развитие изменений в сонных артериях. Назначен эналаприл в дозе 20 мг в сутки. АД снизилось до 130/65 мм рт.ст. Через полгода выполнено повторное исследование. Толщина комплекса интима-медиа снизилась до 1,0 мм.

3. Больная А., 33 лет. Впервые выявлена артериальная гипертензия. Изменений в органах-мишенях не обнаружено. АД 160/100 мм рт.ст. Генотип АПФ - II. Согласно предложенному способу эналаприл вызовет эффективное снижение артериального давления. Назначен эналаприл 10 мг в стуки. Через 2 недели достигнуто целевое АД 130/85 мм рт.ст.

4. Больной К., 67 лет. Страдает умеренной АГ 12 лет. ГЛЖ и утолщения КИМ не выявлено. АД 160/80 мм рт.ст. Генотип ID. Согласно предложенному методу эналаприл вызовет эффективное снижение артериального давления. Назначен эналаприл 10 мг в стуки. Через 2 недели доза увеличена до 20 мг. Через 1 месяц достигнуто целевое АД 130/80 мм рт.ст.

5. Больной С., 44 лет. 5 лет знает о наличии ГБ. АД 190/110 мм рт.ст. Нерегулярно принимал различные препараты. При обследовании обнаружена ГЛЖ (ИММЛЖ=166 г/м² - значительно повышен). Толщина КИМ в норме (0,78 мм). Генотип АПФ - DD. Согласно предложенному способу эналаприл вызовет обратное развитие ГЛЖ. Было проведено лечение эналаприлом в дозе 40 мг в сутки. АД - 170/95 мм рт.ст. (динамика недостаточна). Через полгода больному было выполнено повторное исследование, в результате которого было установлено, что ГЛЖ значительно уменьшилась (ИММЛЖ=144 г/м²).

По заявленному способу было проведено прогнозирование эффективности эналаприла в группе больных ГБ (n=17). Всем больным был назначен эналаприла малеат (Ренитек, Merck Sharp & Dohme) в дозе 10-40 мг в сутки. Длительность непрерывной терапии составила 24 недели.

Всего в группе 7 пациентов имели генотип DD, 7 - ID и 3 - II.

У больных с генотипом DD гена АПФ и ГЛЖ (6 больных) отмечалось выраженное уменьшение ГЛЖ в процессе лечения на 16% (р<0.01). Среди больных с другими генотипами гена АПФ ГЛЖ существенно не уменьшалась. В группе с генотипом DD гена АПФ (7 больных) снижение артериального давления на фоне лечения было менее выражено, по сравнению с остальными больными (ID+II) (11,7±13,9% и 29,5±6,6%, р=0,021 для систолического артериального давления; 8,1±6,4% и 20,3±7,2%, р=0,035 для диастолического). С точки зрения снижения АД назначение эналаприла при этом генотипе нецелесообразно.

У тех пациентов, у которых имелся генотип II или ID и было утолщение КИМ (8 больных), отмечено более выраженное (на 30%, p<0,01), по сравнению с остальными пациентами (нет динамики), относительное снижение индекса толщины комплекса интима-медиа сонных артерий на фоне лечения. Больным с таким генотипом лечение эналаприлом преимущественно показано, так как при таком генотипе получен больший эффект как на АД, так и на утолщение КИМ.

Использование заявленного способа позволяет прогнозировать антигипертензивный эффект и изменения в органах-мишенях в результате терапии эналаприлом у больных гипертонической болезнью и тем самым существенно оптимизировать индивидуальный выбор антигипертензивного препарата.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и диагностике, и может быть использовано при лечении больных гипертонической болезнью (ГБ). У больного определяют генотип гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и при генотипах II и ID прогнозируют эффективное снижение артериального давления и уменьшение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий, а при генотипе DD - уменьшение гипертрофии левого желудочка. Способ позволяет оптимизировать индивидуальный выбор антигипертензивного препарата за счет прогнозирования антигипертензивного эффекта и изменений в органах-мишенях в результате терапии эналаприлом больных гипертонической болезнью.

Способ прогнозирования эффективности эналаприла при лечении больных гипертонической болезнью в российской популяции, характеризующийся тем, что у больного определяют генотип гена ангиотензинпревращающего фермента и при генотипах II и ID прогнозируют эффективное снижение артериального давления и уменьшение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, а при генотипе DD - уменьшение гипертрофии левого желудочка.