СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОВЕРХНОСТНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Российский патент 2009 года по МПК A61B17/00 A61N5/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении поверхностного рака мочевого пузыря.

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России рак мочевого пузыря составляет 4,5%. Ежегодно число больных раком мочевого пузыря увеличивается и за последние 10 лет показатель заболевших на 100 тыс. населения России увеличился в 1,5 раза [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2004].

Доля больных раком мочевого пузыря, получивших радикальное лечение, составила в 2003 г. - 59,9%, в 2002 г. - 58,6%. Хирургический метод лечения применен у 55,9% пациентов, комбинированный или комплексный метод - у 35,4%. Среднероссийский показатель использования лекарственного метода лечения больных раком мочевого пузыря составил в 2003 г. - 2,7% [Чиссов В.И., 1999, 2004].

Выполнение трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря при поверхностном раке мочевого пузыря является в настоящее время основной и оправданной хирургической манипуляцией, обеспечивающей точное стадирование опухоли по глубине инвазии и хороший прогноз при единичной папиллярной высокодифференцированной опухоли, однако при множественных опухолях, часто рецидивирующих и с низкой степенью дифференцировки, данный метод лечения требует более четких показаний и применения дополнительной противоопухолевой терапии. Последующее внутрипузырное введение различных противоопухолевых препаратов (БЦЖ вакцина, иммунотерапия и внутрипузырная химиотерапия) позволяет проводить лечение, направленное на предотвращение распространения опухоли по слизистой оболочке мочевого пузыря, уменьшить потенцию к инвазивному росту и дедифференцировке.

На этапе диагностики наряду с традиционными методами первичной и уточняющей диагностики, такими как цистоскопия с биопсией, различные модификации ультразвукового исследования, компьютерная и спиральная томография, в последнее время большое значение имеет оценка уровня опухолевых маркеров (серологические и уринологические маркеры: UBC-тест, Cefra 21-1, ВТА, TPS, NMP-22, раково-эмбриональный антиген) и флуоресцентные методы исследования состояния слизистой мочевого пузыря, которые применяются как правило как дополнительные методы исследования.

Использование метода флуоресцентной диагностики (ФД) при поверхностном раке мочевого пузыря показало выявление Tis в 30% случаев папиллярного рака, выявление остаточных опухолей после ТУР мочевого пузыря в 18-75%, чувствительность метода составила - 96%, специфичность - 70-75%.

Однако частота развития рецидивов заболевания остается высокой, даже после выполнения ТУР мочевого пузыря в режиме максимальной мукозэктомии, и составляет 40-60% по данным разных авторов. При этом у половины больных рецидив опухоли выявляется на первом году наблюдения.

На сегодняшний день фотодинамическая терапия (ФДТ) поверхностного рака мочевого пузыря в клиниках мира активно изучается как вторая линия терапии при неэффективности лечения различными стандартными внутрипузырными агентами, чаще всего БЦЖ. Лечение проводят в адъювантном режиме (в режиме дополнительного лечения), т.е. начинают не ранее чем через 1 месяц после ТУР. Соблюдение данного периода времени между ТУР и последующей ФДТ является необходимым условием, т.к. за данный период происходит стихание воспалительных реакций после ТУР, однако он может являться неблагоприятным фактором, т.к. за это время происходит имплантация опухолевых клеток, резецированных во время ТУР, но не удаленных из просвета мочевого пузыря, которые дают рост новым очагам рака, что делает адъювантную ФДТ менее эффективной.

Известен способ адъювантной ФДТ у больных, проведение у которых БЦЖ после ТУР оказалось неэффективным (Nseyo U.O., Shumaker В., Klein Е.А., et al. Photodynamic therapy using porfimer sodium as an alternative to cystectomy in patients with refractory transitional cell carcinoma in situ of bladder. J Urol. 1998 Jul; 160(1):39-44). В работе описано применение ФДТ у 58 больных поверхностным раком мочевого пузыря, рефрактерным к внутрипузырной терапии БЦЖ. ФДТ выполнена с препаратом Фотофрин. Сроки наблюдения составили в среднем 51 мес. Рецидив развился у 50% больных.

Большая частота рецидивирования опухоли данной локализации после ТУР и ФДТ связана с особенностями ее клинического течения, к которым относится то, что поверхностный рак мочевого пузыря характеризуется множественностью зачатков опухоли, часть из которых может быть на стадии субклинического развития, т.е. не видна при обычной цистоскопии (при осмотре в белом свете). Данное обстоятельство приводит к большой частоте развития рецидивов после ТУР или ФДТ, проводимых без ФД. Второй причиной частых рецидивов после ТУР считается имплантация клеток опухолей, резецированных, но оставленных в мочевом пузыре после ТУР.

В настоящее время для повышения эффективности лечения ТУР (или ФДТ) проводят после ФД с 5-аминолевулиновой кислотой (5-АЛК), которая позволяет выявить очаги красной флуоресценции (т.е. скрытые очаги рака) на слизистой оболочке, визуально не измененной при осмотре в режиме стандартной цистоскопии при осмотре в белом свете. В работе Daniltchenko D. et al. (Daniltchenko D., Riedl C.R., Sachs M.D. et al. Long-term benefit of 5-aminolevulinic acid fluorescence assisted transurethral resection of superficial bladder cancer: 5-year results of a prospective randomized study. J Urol. 2005 Dec; 174(6):2129-33, discussion 2133) приведены результаты рандомизированного сравнительного исследования 5-летней выживаемости 81 пациента с ТУР при обычной рутинной цистоскопии (39 пациентов) и при 5-АЛК индуцированной флуоресцентной цистоскопии (42 пациента). В первой группе медиана выявления первого рецидива после ТУР составила 5 месяцев, во второй - 12 месяцев. Безрецидивная выживаемость в первой группе составила 25%, во второй - 41%. Частота рецидивирования через 2, 12, 36 и 60 месяцев после первоначальной ТУР составила 41%, 61%, 73% и 75% в первой группе и 16%, 43%, 59% и 59% во второй группе соответственно. Общее количество рецидивов в первой группе составило 82, во второй - 61. Продолженный рост опухоли в первой группе наблюдался у 9, во второй - у 4 пациентов.

В данной работе повышение эффективности лечения достигается путем уточнения местной распространенности опухоли при выполнении флуоресцентной диагностики с 5-АЛА до проведения ТУР. Однако, как видно из представленных результатов при применении данной методики, отмечается только незначительное повышение эффективности лечения. Это может быть связано с тем, что ФД с 5 - аминолевулиновой кислотой имеет ту особенность, что флуоресценция быстро исчезает при осмотре в режиме ФД из-за выгорания (фотобличинга) препарата - поэтому к концу ФД или ФД+ФДТ или ФД+ТУР можно уже не увидеть четко все очаги дополнительной флуоресценции скрытых очагов рака, которые были видны вначале ФД, что не позволяет полностью пролечить все очаги рака.

Известен прием маркировки опухолевых очагов после ФД, который применяется в офтальмологии (RU 2290905, 2007.01.10). В данном способе авторы для обеспечения возможности проведения ФДТ с препаратом фотосенс внутриглазных опухолей транссклеральным методом проводят маркировку «границ места проекции опухоли на склеру». В данном способе производят маркировку не собственно по границе опухолевого очага или по границе флуоресценции опухолевого очага, а именно производят маркировку границ проекции опухоли на склеру, т.е. место маркировки расположено на соседних с опухолью структурах глазного яблока.

Наиболее близким к заявляемому изобретению способом того же назначения по совокупности признаков является способ фотодинамической терапии поверхностного рака мочевого пузыря (RU 2290230, 2006.12.27). При использовании известного способа при ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря облучают локально опухоль лазером с выходной мощностью 0,5-2 Вт, с длиной волны 662 нм и световой энергией 300-600 Дж/см² в течение 10-30 мин в присутствии фотосенсибилизатора Фотодитазина, вводимого внутривенно из расчета 0,8-1 мг/кг. Затем в мочевой пузырь вводят силиконовый баллон с размещенным в нем фиброоптическим волокном с цилиндрическим диффузором. Баллон заполняют дистиллированной водой и продолжают лазерное облучение всей слизистой мочевого пузыря световой энергией 30-40 Дж/см² в течение 40-60 мин. В данном способе проводят локальное воздействие на опухоли мочевого пузыря, которые определяются клинически при обычной цистоскопии. При этом известно, что опухоли данной локализации характеризуются множественностью поражения, часть из которых может не выявляться при стандартной цистоскопии без использования ФД. В связи с этим локальное воздействие только на видимые очаги рака любым методом (ФДТ или ТУР) приводит к высокой частоте развития рецидива, связанной с тем, что скрытые очаги рака не были удалены.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение эффективности лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря и снижение числа рецидивов, что достигается за счет следующего:

- использование двух фотосенсибилизаторов: фотогема, который накапливается в строме опухоли, и аласенс-индуцированного протопорфирина IX, который синтезируется и накапливается в клетках опухоли позволяет воздействовать при ФДТ не только на опухолевые очаги на слизистой оболочке, но и на отдельные клетки, расположенные в просвете мочевого пузыря после ТУР,

- ФДТ проводят сразу после ТУР, что позволяет воздействовать в том числе на опухолевые клетки и группы опухолевых клеток, резецированных при ТУР, но не удаленных из мочевого пузыря, предотвращая тем самым их имплантацию и, в последующем, развитие рецидива,

- ТУР и ФДТ проводят после предварительной ФД с определением границ флуоресценции видимых опухолевых очагов и выявлением флуоресценции скрытых очагов рака,

- маркировка границ флуоресценции видимых и скрытых очагов рака перед проведением ТУР и ФДТ позволяет определять данные зоны на протяжении всей операции вне зависимости от последовательности выполнения ее этапов: ТУР-ФДТ или ФДТ-ТУР,

- наличие зон маркировки границ опухоли минимум в 4 точках по периметру флуоресценции опухолей, имеющих вид коагуляционного некроза белесоватого цвета диаметром 0,1-0,3 см, позволяет исключить отсутствие визуализации зон опухолевого роста даже при различной степени фотобличинга фотосенсибилизаторов при проведении ФД и ФДТ или при замутнении водной среды в мочевом пузыре в результате проведения ТУР.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

На первом этапе вводят два препарата для флюоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) - фотогем (производное гематопорфирина) внутривенно за 48 часов до операции, аласенс (5-АЛК) per os за 3 часа до операции или в мочевой пузырь за 2 часа до операции.

Во время операции сначала проводится ФД с аласенсом с определением границ опухолей, видимых при стандартной цистоскопии (при осмотре в белом свете), и с определением очагов скрытого рака (очагов дополнительной флуоресценции). Производится маркировка границ флуоресценции опухолей, которые определялись в белом свете, и границ очагов дополнительной флуоресценции путем коагуляции данных границ по периметру очагов флуоресценции с использованием, например, электрозонда при использовании стандартной аппаратуры, используемой при ТУР. При этом границы маркируются не менее чем в 4 точках и данные зоны имеют вид коагуляционного некроза белесоватого цвета диаметром 0,1-0,3 см. Причем эти участки маркировки сохраняются до конца операции, даже после фотобличинга фотосенсибилизатора и отсутствия его флуоресценции - данные очаги можно полностью резецировать при ТУР, ориентируясь на участки маркировки.

Затем проводится сеанс лечения по любой из двух схем: ФДТ-ТУР или ТУР-ФДТ. При этом ТУР проводится с удалением всех очагов рака, ориентируясь на проведенную маркировку.

Пример №1. Б-ой К., 49 л., диагноз: «Рецидив поверхностного рака мочевого пузыря». Проведено лечение заявленным способом. За 48 часов до операции ввели препарат фотогем, за 3 часа до операции - аласенс per os. Во время операции сначала провели ФД, определив границы трех опухолей, определяемых при осмотре в белом свете и выявив 4 дополнительных очага флуоресценции в зонах скрытых опухолевых очагов. Выполнили маркировку границ флуоресценции всех опухолей путем электрокоагуляции данных границ по периметру очагов флуоресценции с использованием электрозонда. При этом границы маркировали в 4 точках при размерах опухолей до 1 см и в 6-8 точках при размерах опухолей 2-3 см. Причем данные зоны имели вид коагуляционного некроза белесоватого цвета диаметром 0,2-0,3 см. К концу проведения ФД флуоресценция небольших (до 1 см) скрытых опухолевых очагов практически не определялась. Затем провели ТУР с удалением всех очагов, ориентируясь на проведенную маркировку. Затем провели ФДТ с облучением всех стенок мочевого пузыря. В послеоперационном периоде не было отмечено более выраженных воспалительных реакций и степени и продолжительности цистита, чем при проведении стандартной ТУР. Больной наблюдается в течение 2 лет без рецидива опухоли.

Пример №2. Б-ая Д., 55 л., диагноз: «Рецидив поверхностного рака мочевого пузыря». Проведено лечение заявленным способом. За 48 часов до операции ввели препарат фотогем, за 3 часа до операции - аласенс per os. Во время операции сначала провели ФД, определив границы опухолей, определяемых при осмотре в белом свете, и выявили 2 очага флуоресценции скрытого рака. Выполнили маркировку границ флуоресценции опухоли путем электрокоагуляции данных границ по периметру очагов флуоресценции с использованием электрозонда. При этом границы маркировали в 6 точках. Причем данные зоны имели вид коагуляционного некроза белесоватого цвета диаметром 0,2 см. Затем провели ФДТ на весь пузырь. После ФДТ флуоресценция опухолей не определялась. После ФДТ провели ТУР с удалением всех очагов, ориентируясь на проведенную маркировку. Больная наблюдается в течение 1,5 лет без рецидива.

Пример №3. Б-ая С, 58 л., диагноз: «Рецидив поверхностного рака мочевого пузыря». Проведено лечение заявленным способом. За 48 часов до операции ввели препарат фотогем, за 2 часа до операции ввели раствор аласенса в мочевой пузырь. Во время операции сначала провели ФД, определив границы одной опухоли, определяемой при осмотре в белом свете, и выявили 3 очага флуоресценции скрытого рака диаметром 0,6; 0,5 и 1,0 см. Выполнили маркировку границ флуоресценции опухоли путем электрокоагуляции данных границ по периметру очагов флуоресценции с использованием электрозонда. При этом границы маркировали в 4 точках. Причем данные зоны имели вид коагуляционного некроза белесоватого цвета диаметром 0,1-0,2 см. Затем провели ФДТ на весь пузырь. После ФДТ флуоресценция опухолей не определялась. После ФДТ провели ТУР с удалением всех очагов, ориентируясь на проведенную маркировку. Больная наблюдается в течение 1 года без рецидива.

Таким образом, осуществление заявленного способа позволяет совместить в одном сеансе диагностическую процедуру (ФД), лечебный этап (ТУР) и дополнительное лечение (ФДТ), за счет этого сократить сроки проводимого курса лечения, повысить радикальность удаления всех опухолевых очагов, исключить повторную имплантацию резецированных опухолевых клеток на слизистую мочевого пузыря, снизить риск развития рецидива.

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано при лечении поверхностного рака мочевого пузыря. Для этого внутривенно за 48 часов до операции вводят фотогем. Затем вводят аласенс за 3 часа до операции перорально или за 2 часа до операции в мочевой пузырь. Во время операции проводят флуоресцентную диагностику (ФД) с аласенсом. При этом определяют границы флуоресценции опухолей, видимых при цистоскопии, и очаги флуоресценции скрытого рака. Выявленные границы флуоресценции всех опухолей маркируют путем коагуляции данных границ по периметру очагов флуоресценции. Затем проводят ФДТ. При этом облучают весь мочевой пузырь. После этого осуществляют трансуретральную резекцию (ТУР) опухолей с удалением всех очагов по проведенной маркировке. Возможна обратная последовательность: ТУР опухолей с удалением всех очагов с последующим проведением ФДТ. Способ позволяет повысить эффективность лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря, снизить число рецидивов за счет воздействия на опухолевые очаги слизистой оболочки и на отдельные клетки в просвете мочевого пузыря, проведения ФДТ перед или сразу после ТУР, определения и маркировки границ флуоресценции видимых и скрытых очагов рака и сократить сроки лечения за счет совмещения в одном сеансе диагностической процедуры, хирургического лечения и ФДТ. 2 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря путем проведения фотодинамической терапии (ФДТ), отличающийся тем, что до операции вводят два фотосенсибилизатора - фотогем внутривенно за 48 ч до операции и аласенс per os за 3 ч до операции или в мочевой пузырь за 2 ч до операции, во время операции сначала проводят флуоресцентную диагностику (ФД) с аласенсом, определяя границы флуоресценции опухолей видимых при цистоскопии и очаги флуоресценции скрытого рака, выявленные границы флуоресценции всех опухолей маркируют путем коагуляции данных границ по периметру очагов флуоресценции, затем проводят ФДТ, облучая весь пузырь, а после осуществляют трансуретральную резекцию (ТУР) опухолей с удалением всех очагов, ориентируясь на проведенную маркировку, или выполняют ТУР опухолей с удалением всех очагов, ориентируясь на проведенную маркировку, а потом ФДТ, облучая весь пузырь.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при ФД границы маркируют не менее чем в 4 точках.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что зоны маркировки имеют вид коагуляционного некроза белесоватого цвета диаметром 0,1-0,3 см.