СПОСОБ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НАЧАЛЬНОЙ ФОРМЫ РАКА ВУЛЬВЫ Российский патент 2012 года по МПК A61N5/67 A61K31/409 A61K31/195 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения злокачественных новообразований путем фотодинамической терапии (далее - ФДТ), и может быть использовано как способ органосохраняющего лечения больных начальной формы рака вульвы (РВ) методом ФДТ, избегая хирургического вмешательства.

РВ - диагноз женщин пожилого и старческого возраста. В то же самое время эта патология диагностируется не только у пациенток данной возрастной группы, но и все чаще в репродуктивном возрасте, что диктует необходимость поиска новых органосохраняющих методов лечения, альтернативных традиционным.

Одним из новейших подходов к лечению патологии вульвы является ФДТ. Общая концепция применения ФДТ в лечении РВ определяется клинической стадией заболевания, локализацией процесса, морфологической структурой опухоли, соматическим состоянием конкретной больной.

Известен способ лечения РВ препаратом Фотосенс больным с экзофитным или чаще эндофитным расположением опухоли (T1-2N0M0), гистологическая форма которой была различной: плоскоклеточный ороговевающий рак, плоскоклеточный неороговевающий рак, рак Педжета, железистый рак, базальноклеточный рак (Зангиева Ф.А. // Лазерная флюоресцентная диагностика и ФДТ рака вульвы. Дисс. на соискание ученой степени к.м.н. 2005). В соответствии с известным способом Фотосенс вводили в дозе 0,5 мг/кг за 24 ч до ФДТ. Доза плотности энергии одного светового пятна составляла 150-300 Дж/см², суммарная доза при мультиполярном облучении - 200-800 Дж/см², плотность мощности облучения - 200-250 мВт/см². Проводили от одного до трех сеансов ФДТ в течение курса лечения. Процедура лечения была в той или иной степени болезненна для большей части больных. Кроме того, недостатками указанной методики является применение физического метода лечения без учета локализации и распространенности опухолевого процесса, что может с большой вероятностью привести к возникновению рецидивов опухоли.

Наиболее близким к заявляемому изобретению способом того же назначения является способ лечения больных РВ 1-2а-3а стадии методом ФДТ с препаратом Фотосенс при поверхностных раках и в случаях солидных и экзофитных опухолей (RU №2296597). Принят в качестве прототипа. В соответствии со способом-прототипом в первом этапе лечения посредством высокоэнергетического CO₂ лазера одномоментно подвергали иссечению основную опухоль в пределах здоровых тканей или производили максимально возможную циторедуктивную операцию (удаление основного компонента опухоли) при мощности лазера на выходе 20-40 Вт. Во втором этапе лечения через 2-3 недели проводили ФДТ с дистанционным лазерным облучением всей поверхности вульвы световой дозой 100-150 Дж/см² при плотности мощности 50-70 мВт/см² и дистанционным лазерным облучением зоны расположения опухоли световой дозой 200-300 Дж/см² при плотности мощности 150-200 мВт/см². Однако увеличение световой дозы до 200-300 Дж/см приводит к ряду отрицательных последствий, присущих способу-прототипу.

А именно:

- отсутствие сочетанного воздействия на область вульвы и зоны регионарного метастазирования при 2а-3а стадии заболевания;

- выраженные деструктивные изменения тканей в зоне проведения ФДТ и, как следствие, длительное заживление ран на фоне значительных болевых реакций;

- грубое рубцевание тканей, вплоть до стеноза вульварного кольца, что не соответствует критериям органосохраняющего лечения;

- увеличение сроков лечения больных за счет двухэтапности воздействия;

- длительная реабилитация больных.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи лечения больных начальной формой РВ, а также профилактики рецидива заболевания.

Использование в клинической практике заявляемого способа при начальной стадии заболевания позволяет достичь нескольких лечебных и экономических результатов:

- обеспечение адекватного противоопухолевого эффекта;

- одноэтапность фото динамического воздействия;

- обеспечение органосохраняющего эффекта у женщин репродуктивного возраста;

- уменьшение суммарной очаговой дозы в зоне расположения опухоли практически в два раза по сравнению с таковой, указанной в прототипе;

- отсутствие деструктивных изменений тканей в зоне проведения ФДТ;

- сокращение сроков эпителизации раневой поверхности;

- сокращение продолжительности реабилитации больных;

- расширение показаний к использованию у женщин различного возраста.

Указанные лечебные и экономические результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что так же как в известном способе лечение больных РВ выполняют путем ФДТ.

Особенность заявляемого изобретения заключается в том, что ФДТ выполняют путем последовательного внутривенного введения Радахлорина и per os введения Аласенса

Сущность изобретения заключается в следующем.

В настоящее время неоспоримым является возможность использования органосохраняющего лечения при карциноме вульвы 0 стадии (TisNOMO) и при I ст. Авторами заявляемого способа разработана методика ФДТ больных начальной формы РВ без вовлечения в опухолевый процесс клитора. Заявляемый способ включает использование одновременно фотосенсибилизатора Радахлорина и эндогенного флюорохрома Алесенс.

Достижение указанных выше лечебных результатов возникает за счет низкой световой и темновой фототоксичности Радахлорина в терапевтических дозах, его хорошей люминесценцией, растворимостью в водной среде и способностью легко выводиться из организма. Радахлорин помимо генерирования синглетного кислорода оказывает модифицирующее действие на плазматические мембраны опухолевых клеток при воздействии света с длиной волны 662 нм. Последующее воздействие света с длиной волны 630 нм оказывает цитотоксический эффект за счет индуцирования реакции I и II типа. При реакции I типа Аласенс, находясь в возбужденном состоянии, непосредственно реагирует с биологическими структурами. При реакции II типа образуются активные формы кислорода, такие как супероксид и гидроксирадикалы, которые вносят существенный цитотоксический эффект.

Способ осуществляют следующим образом.

В условиях полузатемненного помещения последовательно в течение 30 мин осуществляют в/в введение Радахлорина в дозе 1,0-1,2 мг/кг. Через 1 час после окончания инфузии Радахлорина per os вводят Аласенс в дозе 30 мг/кг. Через 2 часа после приема Аласенса с целью выявления дополнительных очагов и уточнения границ распространения опухолевого очага выполняют флуоресцентную диагностику с использованием спектрофлуориметров с последующим дистанционным световым воздействием лазером через кварцевый световод с применением микролинз. На одну и ту же зону вульвы осуществляют последовательное световое воздействие излучением с длиной волны 662 нм (Радахлорин) и 630 нм (Аласенс) в дозе 80-150 Дж/см². При этом режим светового воздействия выбирают индивидуально с учетом формы и распространенности начального опухолевого процесса. В зоне максимальной флуореценции и спектральных значений плотность энергии составляет 150 Дж/см². В зоне лечения через 2-4 суток начинает формироваться некроз, отторжение которого с последующей эпителизацией дефекта раны происходит через 2-8 недель.

Заявляемый способ может быть иллюстрирован следующими примерами.

Пример 1

Больная Б., 73 г. Клинический диагноз: Рак вульвы Ia CT(T1aN0M0). В мае 2008 г. иссечено образование в области нижней трети левой малой половой губы до 1,5 см в диаметре. Морфологическое исследование № конс. 3118/08: интраэпителиальный плоскоклеточный рак, занимающий практически всю поверхность кусочков, до обожженных краев, с микроочагами, размытости базальной мембраны, что подозрительно по микроочагам начала инвазии. При комплексном обследовании данных за отдаленные метастазы не получено. Учитывая начальную стадию заболевания, локализацию и распространенность опухолевого процесса, возраст больной, отягощенный соматический анамнез и высокий риск выполнения хирургического лечения в объеме вульвэктомии, 18.06.08 г. выполнена флуоресцентная диагностика и ФДТ вульвы. В условиях полузатемненного помещения последовательно в течение 30 мин осуществлено в/в введение Радахлорина в дозе 1,2 мг/кг. Через 1 час после окончания инфузии Радахлорина per os введен Аласенс в дозе 30 мг/кг. Через 2 часа после приема Аласенса с целью выявления дополнительных очагов и уточнения границ распространения опухолевого очага выполнена флуоресцентная диагностика с последующим дистанционным световым воздействием лазером через кварцевый световод с применением микролинз. На одну и ту же зону вульвы осуществлялось последовательное световое воздействие излучением с длиной волны 662 нм (Радахлорин) и 630 нм (Аласенс). Дозы облучения: Радахлорин: мощность на выходе - 1,2 Вт, мощность энергии - 800 мВт, плотность энергии - 5 позиций 80 Дж/см², 1 позиция - 150 Дж/см² (в зоне максимальной флюоресценции); Аласенс (длина волны 630 нм): мощность на выходе - 1,2 Вт, мощность энергии - 600 мВт, плотность энергии - 6 позиций 80 Дж/см². При спектрометрическом исследовании тканей после облучения Радахлорином и Аласенсом отмечены существенные изменения показателей, свидетельствующие об эффективности лечения.

После сеанса лечения в зоне ФДТ отмечалась умеренно выраженная экссудация и отечность тканей, геморрагический некроз. При контрольном обследовании через 3 мес. диагностирована полная регрессия очагов начального рака вульвы с эпителизацией в зоне ФДТ без рубцевания.

Пример 2

Больная Б., 41 г. Клинический диагноз: Первично-множественный метахронный рак:

1. Cr in situ шейки матки. Состояние после хирургического лечения (11.06 г.); 2. Cr in situ вульвы. Состояние после двух сеансов ФДТ вульвы. Морфологическое исследование № П 5192-95/Б: микроочаги тяжелой дисплазии и cr in situ плоскоэпителиального покрова, койлоцитоз, гиперкератоз, акантоз. При комплексном обследовании данных за отдаленные метастазы не получено. Учитывая начальную стадию заболевания, локализацию опухолевого процесса, возраст больной и возможность проведения консервативного органосохраняющего лечения в декабре 2008 г. и феврале 2009 г. выполнены два сеанса ФДТ с флуоресцентной диагностикой вульвы. В условиях полузатемненного помещения последовательно в течение 30 мин осуществляли в/в введение Радахлорина в дозе 1,0 мг/кг. Через 1 час после окончания инфузии Радахлорина per os введен Аласенс в дозе 30 мг/кг. Через 2 часа после приема Аласенса с целью выявления дополнительных очагов и уточнения границ распространения опухолевого очага выполнена флуоресцентная диагностика с последующим дистанционным световым воздействием лазером через кварцевый световод с применением микролинз. На одну и ту же зону вульвы осуществлялось последовательное световое воздействие излучением с длиной волны 662 нм (Радахлорин) и 630 нм (Аласенс). Дозы облучения: Радахлорин: мощность на выходе - 2,0 Вт, мощность энергии - 800 мВт, плотность энергии - 5 позиций 80 Дж/см², 1 позиция - 150 Дж/см² (в зоне максимальной флуоресценции); Аласенс (длина волны 630 нм): мощность на выходе - 1,2 Вт, мощность энергии - 600 мВт, плотность энергии - 6 позиций 80 Дж/см². При спектрометрическом исследовании тканей после облучения Радахлорином и Аласенсом отмечены существенные изменения показателей, свидетельствующие об эффективности лечения, что на протяжении последующих 6 мес.подтверждено морфологически.

Заявляемый способ обладает значительными преимуществами и отвечает критериям патентоспособности.

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для органосохраняющего лечения больных начальной формы рака вульвы. Для этого последовательно вводят внутривенно радахлорин и per os аласенс. Затем дистанционно поверхностно воздействуют световым лазерным излучением с длиной волны 662 нм при плотности энергии 80-150 Дж/см² и с длиной волны 630 нм той же плотности энергии с помощью кварцевого световода. При этом кварцевый световод снабжен микролинзой. Способ позволяет обеспечить адекватный противоопухолевый эффект, одноэтапность фотодинамического воздействия, органосохраняющий эффект у женщин репродуктивного возраста, уменьшить суммарную очаговую дозу в зоне расположения опухоли, отсутствие деструктивных изменений тканей в зоне проведения фотодинамической терапии, сокращение сроков эпителизации раневой поверхности, сокращение продолжительности реабилитации больных, расширение показаний к использованию у женщин различного возраста. 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ фотодинамической терапии больных раком вульвы, отличающийся тем, что фотодинамическую терапию выполняют путем последовательного внутривенного введения радахлорина и per os введения аласенса и последующего дистанционного поверхностного светового воздействия лазерным излучением с длиной волны 662 нм в дозе плотности энергии 80-150 Дж/см² и с длиной волны 630 нм в той же дозе плотности энергии с помощью кварцевого световода, снабженного микролинзой.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что радахлорин вводят в дозе 1,0-1,2 мг/кг, аласенс вводят per os в дозе 30 мг/кг.