СПОСОБ СНИЖЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОЙ ТОКСИЧНОСТИ, ВОЗНИКАЮЩЕЙ В РЕЗУЛЬТАТЕ ПРИМЕНЕНИЯ ТЕГАФУРА Российский патент 2009 года по МПК A61K31/513 A61K31/4412 A61K31/53 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2348409C2

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу введения тегафура [5-фтор-1-[(RS)-тетрагидрофуран-2-ил]пиримидин-2,4-(1H,3H)-дион] для снижения желудочно-кишечной токсичности.

Предшествующий уровень техники

В патенте США №5155113 описано, что такого рода соединения пиридина могут быть использованы для усиления противоопухолевого действия 5-фторурацила и производных 5-ФУ. Соединения пиридина поддерживают концентрацию 5-ФУ в организме. Однако пролонгированное присутствие 5-ФУ в организме является причиной возникновения воспаления в ротовой полости и тканях желудочно-кишечного тракта, а также диареи, которую часто наблюдают у пациентов, которым вводят только один 5-ФУ в виде непрерывной внутривенной инфузии.

В патенте США №5116600 сообщается, что оксоновая кислота в комбинации с 5-ФУ или его производным может ингибировать возникновение воспаления, вызванного 5-ФУ или его производным. Однако оксоновая кислота снижает также и противоопухолевые эффекты 5-ФУ и его производных. Таким образом, использование оксоновой кислоты не позволяет добиться удовлетворительных (в терминах одновременного усиления противоопухолевого эффекта и снижения побочных эффектов) результатов.

В патенте США №5525603, включенном в данную заявку посредством ссылки, описываются композиции, способы и наборы для усиления противоопухолевого действия 5-фторурацила (сокращаемого здесь как «5-ФУ») за счет применения оксоновой кислоты или ее соли, а также других соединений, таких как 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин или 2,4-дигидрокси-5-цианопиридин. Несмотря на то, что данная комбинация снижает воспаление, вызванное введением 5-ФУ, такие побочные эффекты как тяжелая диарея, рвота и обезвоживание тем не менее встречаются.

Как представлено в рассматриваемых выше патентах, 5-ФУ и его производные широко используются для лечения желудочно-кишечных (ЖК) злокачественных опухолей, рака молочной железы, рака головы и шеи и т.д. Однако при введении в виде единственного агента уровень ответа на терапию 5-ФУ является неудовлетворительным. Для повышения эффективности и переносимости терапии 5-ФУ был проведен ряд исследований, включая испытания модифицированных режимов дозирования. В работе Lokich et al., J. Clin. Oncl., 7, 425-432 (1989) обсуждаются попытки повышения клинической эффективности 5-ФУ (то есть увеличения противоопухолевой активности препарата одновременно со снижением его побочных эффектов). В данной работе сообщалось, что уровень ответа на 5-ФУ был выше, а частота миелосупрессии ниже в случае введения препарата путем непрерывных внутривенных инфузий (НВИ) по сравнению с общепринятыми болюсными инфузиями. Положительные эффекты режима дозирования НВИ для терапии 5-ФУ также были найдены в других клинических исследованиях II фазы [Quebbeman, E. et al., J. Surg. Oncol., 30, 60-65 (1985); Hansen, R. et al., J. Surg. Oncol., 40, 177-181 (1989); Caballero, G.A. et al., Cancer Treat. Rep., 69, 13-15 (1985); Barbounis, V.P. et al., Anticancer Res., 9, 33-39 (1989); Moynihan, T. et al., Am. J. Clin. Oncol., I 1, 461-464 (1988); Huan, S. et al., Cancer, 63, 419-422 (1989); Hansen, R. et al., Am. J. Med. Sci., 295, 91-93 (1988); Hansen, R. et al., Urology, 37, 358-361 (1991)]. В Японии Yamao et al. описывают положительные эффекты 5-ФУ-НВИ-терапии [Yamao, T. et al., Jpn. J. Clin. Oncol., 25, 46-50 (1995)].

Эти результаты позволяют предположить, что поддержание высокого сывороточного уровня 5-ФУ в течение длительного периода после введения является главным фактором, обусловливающим клиническую эффективность терапии 5-ФУ. Однако режимы дозирования, предполагающие продолжительное поддержание высокого уровня 5-ФУ в крови (в том числе НВИ), ассоциированы с несколькими проблемами. Одной из проблем являются циркадные вариации уровня 5-ФУ в крови [Petit, E. et al., Cancer Res., 48, 1676-1679 (1988); Harris, B.E. et al., Cancer Res., 50, 197-201 (1990); Metzger, G. et al., Clin. Pharmacol. Ther., 56, 190-201 (1994)]. Было показано, что данная проблема связана с дигидропиримидиндегидрогеназой (далее здесь сокращаемой как DPD) и что этот фермент является важной детерминантой чувствительности опухоли к 5-ФУ [Fleming, R.A. et al., Cancer Res., 52, 2899-2902 (1992); Fleming, R.A. et al., Eur. J. Cancer, 29A, 740-744 (1993); Etienne, M.C. et al., J. Clin. Oncol., 12, 2248-2253 (1994); Beck, A. et al., Eur. J. Cancer, 30A, 1517-1522 (1994); Peters, G.J. et al., Eur. J. Cancer, 30A, 1408-1411 (1994); Lu, Z., et al., Cancer Res., 53, 5433-5438 (1993); Etienne, M.C. et al., J. Clin. Oncol., 13, 1663-1670 (1995)]. Другой проблемой является появление желудочно-кишечной токсичности (диарея, тошнота, рвота, стоматит и т.д.), индуцированной продолжительно высоким уровнем 5-ФУ в крови.

Был предпринят ряд попыток предотвратить или снизить побочные эффекты 5-ФУ. В 1979 г. Schwartz et al., Cancer Res., 39, 3095-3101 (1979) обнаружили, что аллопуринол (препарат, используемый для лечения гиперурицемии) модифицирует 5-ФУ и подавляет его токсичность. С тех пор в ряде клинических исследований была определена возможность повышения противоопухолевой активности 5-ФУ и снижения его токсичности путем комбинации 5-ФУ с модуляторами, такими как аллопуринол [Fox, R.M. et al., Cancer Treat. Rev., 6, 143-147 (1979); Kroener, J.F. et al., Cancer Treat. Rep., 66, 1133-1137 (1982); Howell, S.B. et al., Cancer, 48, 1281-1289 (1981); Woolley, P.V. et al., J. Clin. Oncol., 3, 103-109 (1985); Ahmann, F.R. et al., Oncology, 43, 83-85 (1986)]. Однако комбинация 5-ФУ с аллопуринолом в этих клинических исследованиях не подавляла связанную с 5-ФУ токсичность или не повышала уровень ответа (т.е. противоопухолевую активность). Действия полосканий на основе аллопуринола для предотвращения индуцированного 5-ФУ стоматита также были исследованы клинически, однако достаточных доказательств подобного эффекта так и не было получено [Clark, P.I. et al., Eur. J. Surg. Oncol., 11, 267-268 (1985); Vliet, W. et al., Clin. Pharm., 8, 655-658 (1989); Loprinzi, C.L. et al., Cancer, 65, 1879-1882 (1990)].

Существуют два фактора, являющихся ключевыми для большей эффективности и переносимости 5-ФУ: 1) ингибирование активности DPD в такой степени, чтобы могли быть достигнуты высокие уровни 5-ФУ на протяжении длительных периодов времени in vivo, и 2) контроль метаболизма 5-ФУ в нормальных тканях для минимизации побочных эффектов.

Считается, что для достижения данных целей важнейшим является выбор удерживающихся в крови эффекторов и использование по меньшей мере двух эффективных модуляторов одновременно. В том случае, если эффектор и оба модулятора вводятся раздельно, достигнуть вышеупомянутых целей будет сложно, и токсичность 5-ФУ может даже увеличиться. Таким образом, эффектор и оба модулятора должны вводиться одновременно, таким образом, чтобы безопасность всех трех препаратов была гарантирована. Тегафур (FT), пролекарство 5-ФУ, при пероральном введении удерживается в крови на протяжении длительных периодов, и in vivo постепенно происходит превращение FT в 5-ФУ в присутствии печеночного P-450. В свете этого ожидалось, что путем перорального введения FT могут быть достигнуты более высокие, близкие к достигнутым за счет НВИ, уровни 5-ФУ в крови, чем при пероральном или внутривенном введении 5-ФУ. Однако на практике уровень 5-ФУ в крови после перорального приема тегафура оказался ниже ожидаемого за счет биодеградации DPD. Комбинация тегафура с мощным ингибитором DPD позволяет поддерживать высокие уровни 5-ФУ в крови при относительно низкой дозе тегафура, таким образом повышая противоопухолевую активность.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу усиления противоопухолевого эффекта тегафура и снижения желудочно-кишечной токсичности у пациентов, нуждающихся в подобном лечении, предусматривающему одновременное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества тегафура, ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, в «голодном» режиме. Предпочтительно композицию вводят два раза в день в «голодном» режиме, а ингибитором дигидропиримидиндегидрогеназы является 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин. Два введения композиции предпочтительно разделены во времени 6-12 часами, и «голодный» режим предусматривает прием лекарства по меньшей мере за час до или через час после приема пищи. Более предпочтительным «голодным» режимом является прием лекарства по меньшей мере за час до приема пищи. 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин и оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в молярном отношении 0,4:1, предпочтительно, тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин и оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль используются в молярном отношении (тегафур):(2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин):(оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль)=1:0,4:1, а фармацевтически приемлемая соль представляет собой оксонат калия.

В способе согласно настоящему изобретению тегафур предпочтительно вводят в диапазоне доз между 20 мг/м2 и 45 мг/м2 дважды в день. Дополнительные химиотерапевтические агенты могут быть введены вместе с тегафуром. Такие химиотерапевтические агенты включают в себя, без ограничения, цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел. В случае необходимости применения химиотерапевтических агентов их вводят в зависимости от развития стадии рака, предыдущего противоопухолевого лечения, противораковой активности того или иного препарата против специфического типа рака, экспрессии генов пациента, возраста и пола пациента, тяжести симптомов и побочных эффектов и т.д. Например, химиотерапевтический агент цисплатин предпочтительно вводят внутривенно в диапазоне доз между 50 мг/м2 и 80 мг/м2 ежедневно.

Настоящее изобретение может быть также использовано для лечения рака у млекопитающего, причем рака, чувствительного к терапии 5-фторурацилом, способ включает в себя одновременное введение млекопитающему терапевтически эффективного количества тегафура, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридина в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура, и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, в «голодном» режиме. Предпочтительно данная композиция вводится дважды в день в «голодном» режиме, более предпочтительно, если приемы разделены между собой 6-12 часами, причем «голодный» режим предусматривает прием лекарства по меньшей мере за час до или через час после приема пищи, наиболее предпочтительно за час до приема пищи. Молярное отношение (тегафур):(2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин):(оксоновая кислота) предпочтительно составляет 1:0,4:1, а тегафур предпочтительно вводят в диапазоне доз от 20 мг/м2 до 45 мг/м2 дважды в день.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования воспаления и желудочно-кишечной токсичности, вызванной введением тегафура, включающему в себя введение оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, одновременно с указанным тегафуром пациенту, нуждающемуся в таком лечении, причем указанный тегафур и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят в «голодном» режиме. Предпочтительно, если данную композицию вводят дважды в день и одновременно вводят ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура.

Настоящее изобретение относится также к способу снижения разложения оксоновой кислоты в желудочно-кишечном тракте пациента, подвергаемого лечению тегафуром, включающему в себя введение оксоновой кислоты одновременно с указанным тегафуром указанному пациенту в «голодном» режиме, предпочтительно дважды в день. Время «голодного» режима может составлять по меньшей мере один час до или после приема пищи. Ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы может быть одновременно введен в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура. Ингибитором дигидропиримидиндегидрогеназы предпочтительно является 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин.

Настоящее изобретение относится также к набору для лечения рака у млекопитающего, включающему в себя тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин, оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в дозировках, подходящих для введения предпочтительно дважды в день, а также дополнительный противоопухолевый агент. Дополнительные противоопухолевые агенты могут быть выбраны из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел.

Настоящее изобретение относится также к набору для лечения рака у млекопитающего, содержащему тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин, оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в дозировках, подходящих для введения предпочтительно дважды в день, а также необязательно содержащему дополнительный противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел, а также содержащему памятку в виде отпечатанной на нем иллюстрации, прикрепленного ярлыка либо вставки в упаковке, напоминающей пациенту, что указанные тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль следует принимать в «голодном» режиме.

Аналогично, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для усиления противоопухолевого эффекта тегафура и одновременного снижения желудочно-кишечной токсичности у пациента, нуждающегося в подобном лечении, содержащей (А) терапевтически эффективное количество тегафура, (B) ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура, и (С) оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, а также необязательно содержащей дополнительный противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел, причем данная фармацевтическая композиция может быть упакована вместе с памяткой в виде отпечатанной на ней иллюстрации, прикрепленного ярлыка либо вставки в упаковке, напоминающей пациенту, что данную фармацевтическую композицию следует принимать в «голодном» режиме. Режимы введения и другие детали обсуждаются выше и далее.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевой композиции, содержащей терапевтически эффективное количество тегафура, при одновременной супрессии связанных с желудочно-кишечным трактом побочных эффектов данной противоопухолевой композиции, включающему в себя введение противоопухолевой композиции в «голодном» режиме для избежания нежелательных воздействий пищи на биодоступность активных компонентов.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения S-1, полученный из пиримидинфторида противоопухолевый агент для перорального приема, содержащий тегафур [5-фтор-1-[(RS)-тетрагидрофуран-2-ил]пиримидин-2,4-(1H,3H)-дион] (FT), в комбинации с 2 классами модуляторов: 5-хлор-2,4-дигидроксипиридином (CDHP) и оксонатом калия (Oxo) вводят дважды в день в «голодном» режиме для снижения желудочно-кишечной токсичности при сохранении противоопухолевой эффективности. S-1 (как описано в патенте США №5525603) был разработан для повышения клинических преимуществ 5-ФУ и нивелирования его недостатков (т.е. желудочно-кишечной токсичности) и был протестирован в режиме приема после еды в США и Европе таким же образом, как в Японии, где S-1 на тот момент был уже одобрен и разрешен, однако, тем не менее, по-прежнему давал в качестве побочного эффекта тяжелую диарею, которая может стать причиной обезвоживания, если введение осуществляется в не «голодном» режиме дважды в день.

Целью комбинации трех препаратов (FT, CDHP и Oxo) в составе S-1 было достижение высокой клинической эффективности путем снижения желудочно-кишечной токсичности и улучшения переносимости. Вклад каждого из трех компонентов S-1 изложен ниже:

- FT является пролекарством 5-ФУ с превосходной биодоступностью при пероральном приеме. In vivo он постепенно превращается в 5-ФУ.

- CDHP ингибирует катаболизм 5-ФУ путем обратимого ингибирования фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD). CDHP действует в 180 раз сильнее урацила. CDHP способствует поддержанию эффективных концентраций 5-ФУ в крови и опухоли в течение длительных периодов и, таким образом, потенциально продуцирует терапевтический эффект, схожий с продолжительной инфузией 5-ФУ.

- Oxo блокирует фосфорилирование 5-ФУ оротатфосфорибозилтрансферазой (OPRT) в желудочно-кишечном тракте. Oxo снижает желудочно-кишечную токсичность 5-ФУ (желудочно-кишечные расстройства) за счет распределения в тканях желудочно-кишечного тракта после перорального приема в высоких концентрациях. Oxo является неустойчивой кислотой, и, таким образом, ее биодоступность изменяется с приемом пищи.

Тегафур (FT) превращается в 5-ФУ, который сам по себе не токсичен. Для осуществления противоопухолевого эффекта 5-ФУ должен быть внутриклеточно метаболизирован в FdUMP (2'-дезокси-5-фторуридин-5'-монофосфат) для блокировки TS (тимидилатсинтазы). 90% вводимого 5-ФУ быстро катаболизируется преимущественно в печени в неактивные метаболиты ферментом DPD. Предклинические данные указывают на то, что цитотоксичность 5-ФУ может быть значительно усилена путем блокировки DPD с использованием CDHP. Клинические данные также указывают на то, что уровень 5-ФУ в S1 в плазме сопоставим с таковым в случае непрерывной инфузии 5-ФУ [Yamada Y. et al., Br. J. Cancer, 2003 Sep 1; 89(5): 816-20] за счет активности CDHP. Активность DPD может быть ключевым фактором в правильном применении химиотерапевтических препаратов для лечения рака. Полученные на основании популяционных исследований [Fukushima M, et al., Int. J. Mol. Med, 2003; 12: 839-844] обзорные данные из 2592 клинически удаленных опухолей (1112: толстая кишка, 724: желудок, 520: молочная железа и 236: немелкоклеточный рак легкого, НМРЛ) 61% пациентов, страдающих раком желудка, и 40% пациентов, страдающих колоректальным раком, были классифицированы как имеющие опухоли, обладающие относительно высокой активностью DPD. Была высказана гипотеза, согласно которой обычно используемая терапия 5-ФУ или его производными должна быть менее эффективной для пациентов с высокой активностью DPD, чем для пациентов с низкой активностью DPD, поскольку 5-ФУ быстро метаболизируется за счет высокой активности DPD. Ожидалось, что S-1 будет эффективен при лечении рака желудка не только у пациентов с низкой активностью DPD, но также и у пациентов с высокой активностью DPD за счет способности CDHP (одного из компонентов S-1) ингибировать DPD.

Без ингибитора DPD 90% введенного 5-ФУ быстро катаболизируется под действием DPD преимущественно в печени и выводится с мочой в виде F-β-Ala (FBAL). Было показано, что FBAL является причиной нейро- и кардиотоксичности, ассоциированной с введением 5-ФУ. Важной находкой исследований ингибиторов DPD стала низкая частота возникновения ладонно-подошвенного синдрома (hand-foot syndrome, HFS) [Milano, et al., Eur. J. Cancer., 36, 37-42 (2000)].

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к способу лечения рака, чувствительного к терапии 5-фторурацилом, у млекопитающего, включающему в себя одновременное введение млекопитающему композиции, содержащей терапевтически эффективное количество тегафура, ингибитора DPD в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для супрессии побочных эффектов, при котором данная композиция вводится в «голодном» режиме, обычно дважды в день. Используемое в данном документе словосочетание «голодный» режим» подразумевает прием лекарства по меньшей мере за час до или через час после приема пищи.

Другими словами, настоящее изобретение относится к способу лечения рака, чувствительного к терапии тегафуром, у пациента, нуждающегося в подобном лечении, в частности к способу, включающему в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества тегафура, ингибитора DPD и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, усовершенствование заключается во введении композиции в «голодном» режиме, обычно дважды в день.

Тегафур для применения согласно настоящему изобретению является известным соединением и может быть получен обычными способами, как раскрыто, например, в патенте США №5525603 и японской патентной публикации №10510/1974.

Ингибиторы DPD известны и могут быть легко получены общеизвестными методами. Предпочтительные ингибиторы DPD включают в себя 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин и 2,4-дигидрокси-5-цианопиридин.

Сама по себе оксоновая кислота является известным соединением. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли и соли оснувных соединений. Примерами подходящих кислот, способных к образованию кислотно-аддитивных солей, являются хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и им подобные неорганические кислоты, щавелевая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, виноградная кислота, лимонная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, бензойная кислота и им подобные органические кислоты. Примерами подходящих оснувных соединений, способных к образованию фармацевтически приемлемых солей оснувных соединений, являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.д. Соединения, способные продуцировать оксоновую кислоту в организме, такие как эфирные производные оксоновой кислоты, также могут быть использованы.

Было показано, что совместный прием пищи и S-1 изменяет фармакокинетику некоторых входящих в состав S-1 соединений (например, изменялась скорость, но не уровень абсорбции тегафура и CDHP). Поскольку токсичность S-1 связана с площадью под кривой (AUC, мера общего количества препарата, удерживающегося в циркуляции) 5-ФУ [Van Groeningen C.J., Peters G.J., Schornagel J.H., Gall H., Noordhuis P., De Vries M., Turner S.L., Swart M.S., Pinedo H. M., Hanauske A.R. and Giaccone G. Phase I clinical and pharmacokinetic study of oral S-1 in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol., 18: 2772-2779, 2000], и поскольку биодоступность 5-ФУ находится в пределах доверительных интервалов FDA, маловероятно, чтобы безопасность S-1 зависела от приема пищи. Прием пищи не влияет на AUC CDHP. Аналогично, накопление урацила, непрямой признак ингибирования DPD, изменяется лишь в малой степени.

Однако оксоновая кислота, добавленная для ингибирования фосфорибозилирования 5-ФУ к его активному метаболиту FUMP (5-фторуридин-5'-монофосфат), особенно в слизистой оболочке кишечника, проявляет более значительную деградацию в случае совместного приема пищи и S-1. Это указывает на то, что она может в меньшей степени накапливаться в слизистой кишечника, и, таким образом, защитный эффект может быть снижен.

Предыдущие исследования составов с фторпиримидином для перорального применения показали увеличение периода абсорбции в случае приема пищи. Некомпартментные способы, сосредоточенные на Cmax, Tmax и AUC-INF, были использованы в этих исследованиях [Shepard D.R., Mani S., Kastrissios H., Learned-Coughlin S., Smith D., Magnum P.E.S.M., Janisch L., Fleming G.F., Schilsky R.L. and Ratain M.J. Estimation of the effect of food on the disposition of oral 5-fluorouracil in combination with eniluracil. Cancer Chemother. Pharmacol., 49: 398-402, 2002; Reigner B., Verweij J., Dirix L., Cassidy J., Twelves C., Allman D., Weidekamm E., Roos B., Banken L., Utoh M. and Osterwalder B. Effect of food on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites following oral administration in cancer patients. Clin. Cancer Res., 4: 941-948, 1998], а также в работе [Godefridus J. Peters, Paul Noordhuis, Cornelis J. van Groeningen, Giuseppe Giaccone, Ulbe Holwerda, Daphne Voorn, Ad Schrijvers, Jan H. Schornagel, Jos H. Beijnen, Pierre Fumoleau, and Jan H.M. Schellens The Effect of food on the pharmacokinetics of S-1 after single oral administration on patients with solid tumors. Clinical Cancer Research 10: 4072-4076, 2004, published on Month6Day15Year2004June 15, 2004]. Для капецитабина [Reigner B., Verweij J., Dirix L., Cassidy J., Twelves C., Allman D., Weidekamm E., Roos B., Banken L., Utoh M. and Osterwalder B. Effect of food on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites following oral administration in cancer patients. Clin. Cancer Res., 4: 941-948, 1998] пролекарство само по себе и его первый метаболит демонстрировали явную разницу между принимавшими пищу и голодными пациентами, однако влияние на 5-ФУ было незначительным. В составе энилурацил (EU)-5-ФУ прием пищи снижал абсорбцию 5-ФУ возможно потому, что вводили собственно сам 5-ФУ [Shepard D.R., Mani S., Kastrissios H., Learned-Coughlin S., Smith D., Magnum P.E.S.M., Janisch L., Fleming G.F., Schilsky R.L. and Ratain M.J. Estimation of the effect of food on the disposition of oral 5-fluorouracil in combination with eniluracil. Cancer Chemother. Pharmacol., 49: 398-402, 2002]. Необратимая «суицидная» инактивация DPD приводит к полному предотвращению какой-либо деградации 5-ФУ; главный путь элиминации 5-ФУ. В отсутствие EU Km для элиминации 5-ФУ равняется Km 5-ФУ для DPD [Collins J.M., Dedrick R.L., King F.G., Speyer J.L. and Myers C.E. Non-linear pharmacokinetic models for 5-fluorouracil in man. Clin. Pharmacol. Therap., 28: 235-246, 1980], но в присутствии EU данная Km не может быть вычислена, и элиминирование более не подчиняется кинетике Михаэлиса-Ментен, выходя из линейной области. В случае S-1, содержащего ингибитор DPD, элиминирование 5-ФУ остается бифазным, означая, что деградация по-прежнему вносит вклад в элиминирование 5-ФУ, вне зависимости от наличия или отсутствия приема пищи.

Биодоступность других составляющих S-1 ранее не была описана. Поскольку CDHP не метаболизируется, его элиминация происходит путем вывода с мочой [Peters G.J., Noordhuis P., Van Kuilenburg A.B.P., Schornagel J.H., Gall H., Turner S.L., Swart M.S., Voorn D., Van Gennip A.H., Wanders J., Holwerda U., Smid K., Giaccone G., Fumoleau P. and Van Groeningen C.J. Pharmacokinetics of S-1, an oral formulation of tegafur, oxonic acid and 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine (molar ratio 1:0,4:1) in patients with solid tumors. Cancer Chemother. Pharmacol., 38: 1-12, 2003; Hirata K., Horikoshi N., Okazaki M., Denno R., Sasaki K., Nakano Y., Ishizuka H., Yamada Y., Uno S., Taguchi T., and Shirasaka T. Pharmacokinetic study of S-1, a novel oral fluorouracil anti-tumor drug. Clin. Cancer Res. 5: 2000-2005, 1999]. В экспериментальной модели почечной недостаточности наблюдали задержку клиренса CDHP из плазмы [Ikeda M., Furukawa H., Imamura H., Shimizu J., Ishida H., Masutani S., Tatsuta M., Kawasaki T. and Satomi T. Pharmacokinetic study of S-1, a novel oral fluorouracil antitumor agent in animal model and in patients with impaired renal function. Cancer Chemother. Pharmacol. 50: 25-32, 2002] пропорционально степени почечной недостаточности. Также у пациентов с почечной дисфункцией наблюдали пролонгированный клиренс CDHP, что приводило к увеличенному t1/2 и большей AUC 5-ФУ [Ikeda M., Furukawa H., Imamura H., Shimizu J., Ishida H., Masutani S., Tatsuta M., Kawasaki T. and Satomi T. Pharmacokinetic study of S-1, a novel oral fluorouracil antitumor agent in animal model and in patients with impaired renal function. Cancer Chemother. Pharmacol. 50: 25-32, 2002], возможно, вследствие поддержания ингибирования DPD в результате пролонгированной экспозиции.

В исследованиях, проведенных в Европе и США, диарея была лимитирующей дозу токсичностью, в отличие от Японии, где данный состав зарегистрирован для клинического применения и имеет эффективность, сходную с другими пероральными композициями. Проводимые в настоящий момент клинические исследования в США и Европе сосредоточены на уменьшении диареи за счет использования другой программы, такой как двухнедельная программа, т.к. диарея обычно проявляется в последний период введения. Желудочно-кишечные побочные эффекты S-1 менее распространены среди японских пациентов [Hirata K., Horikoshi N., Okazaki M., Denno R., Sasaki K., Nakano Y., Ishizuka H., Yamada Y., Uno S., Taguchi T., and Shirasaka T. Pharmacokinetic study of S-1, a novel oral fluorouracil anti-tumor drug. Clin. Cancer Res. 5: 2000-2005, 1999; Ohtsu A., Baba H. and Sakata Y. Phase II study of S-1, a novel oral fluoropyrimidine derivative, in patients with metastatic colorectal carcinoma. S-1 cooperative Colorectal Carcinoma Study Group.Br. J. Cancer, 83: 141-145, 2000] по сравнению с европейцами [Van den Brande J., Schoffski P., Schellens J.H., Roth AD, Duffaud F., Weigang-Kohler K., Reinke F., Wanders J., De Boer R.F., Vermorken J.B. and Fumoleau P. EORTC Early Clinical Studies Group early phase II trial of S-1 in patients with advanced or metastatic colorectal cancer. Br. J. Cancer, 88: 648-53, 2003; Van Groeningen C.J., Peters G.J., Schornagel J.H., Gall H., Noordhuis P., De Vries M., Turner S.L., Swart M.S., Pinedo H.M., Hanauske A.R. and Giaccone G. Phase I clinical and pharmacokinetic study of oral S-1 in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol., 18: 2772-2779, 2000]. Возможно, это связано с потенциальными этническими и культурными различиями (например, различная пища, различный уровень экспрессии ферментов деградации, различная ЖК-абсорбция и др.). Таким образом, настоящее изобретение относится к снижению желудочно-кишечных побочных эффектов S-1 и в особенности полезно для пациентов, страдающих от желудочно-кишечных побочных эффектов S-1, таких как диарея, и обычно к подобным пациентам относятся пациенты белой расы.

Пища оказывает значительный эффект на биодоступность оксоновой кислоты, приводя к быстрому повышению концентрации циануровой кислоты. Это может снизить ожидаемый защитный эффект против желудочно-кишечных побочных эффектов 5-ФУ, поскольку оксоновая кислота накапливается специфически в клетках нормального кишечника [Shirasaka T., Shimamoto Y. and Fukushima M. Inhibition by oxonic acid of gastrointestinal toxicity of 5-fluorouracil without loss of its antitumor activity in rats. Cancer Res., 53: 4004-4009, 1993] и предотвращает метаболизм 5-ФУ с токсическими метаболитами. В случае введения вместе с относительно «тяжелой» пищей защитный эффект может быть лимитирован.

Способ усиления противоопухолевого эффекта согласно настоящему изобретению может быть реализован путем составления тегафура, ингибитора DPD и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в единый препарат (т.е. противоопухолевую композицию) и введения данной композиции, или путем одновременного введения отдельных компонентов. Комбинированный препарат или отдельные соединения вводят в «голодном» режиме, обычно дважды в день, по меньшей мере за час, и предпочтительно за 1-2 часа до или через час, и предпочтительно через 1-2 часа после приема пищи.

Фармацевтическая композиция может быть упакована вместе с памяткой в виде отпечатанной на ней иллюстрации, прикрепленного ярлыка или вложенной вставки и т.д., где указывается режим введения (а именно, данная фармацевтическая композиция должна быть введена в «голодном» режиме) и необязательно имеется другая информация, относящаяся к обсуждаемому выше режиму приема.

Дополнительные противоопухолевые агенты, выбранные из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин и цетуксимаб, могут быть введены вместе с тегафуром в рамках настоящего изобретения. S-1 был исследован в комбинации с цисплатином для лечения распространенного рака желудка в Японии. Целью данного исследования было определение MTD (максимальной переносимой дозы) цисплатина, вводимого в комбинации с фиксированной дозой S-1. Доза S-1 была взята в соответствии с таковой, использованной в поздних исследованиях II фазы (31,8-39,6 мг/м2, среднее - 36 мг/м2), и вводилась дважды в день на протяжении 21 дня с 14-дневным восстановительным периодом. Цисплатин вводили на 8 день каждого цикла в дозах 60 мг/м2 или 70 мг/м2. Цикл повторяли каждые 35 дней. При дозе 70 мг/м2 у одного пациента развивалась 4 степень нейтропении, а у другого пациента 4 степень анорексии (из 6 пациентов). Рекомендованным первым уровнем дозировки для II фазы был уровень 60 мг/м2. Объективный ответ наблюдали у 19 пациентов из 25 (уровень объективного ответа - 76%). Результаты, полученные на фармакокинетической (PK) группе данного исследования, показали отсутствие взаимодействия цисплатина и S-1.

Поскольку подобные противоопухолевые агенты вводят пациентам, получающим тегафур, ингибитор DPD и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, эти агенты могут быть введены в другое время, нежели тегафур (т.е. не всегда одновременно).

Предпочтительным является использование примерно от 0,1 до примерно 10 молей, предпочтительно примерно от 0,5 до примерно 5 молей оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на моль ингибитора DPD для усиления противоопухолевого эффекта тегафура и снижения желудочно-кишечной токсичности. В особенности хорошие результаты могут быть получены при введении примерно от 0,1 до примерно 5 молей, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 1,5 молей ингибитора DPD и от примерно 0,1 до примерно 5 молей, предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 2 молей оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на моль тегафура. Три активных ингредиента могут быть смешаны с фармацевтически приемлемым носителем для получения препарата в необязательной единичной дозированной форме, которую затем вводят пациенту.

Указанные выше фармацевтические композиции получают в неинъекционной форме обычными методами с использованием подходящего фармацевтически приемлемого носителя. Примерами пригодных носителей являются носители, широко используемые в промышленном производстве обычных фармацевтических композиций, такие как наполнители, экстендеры, связующие вещества, дезинтеграторы, поверхностно-активные вещества, лубриканты и подобные разбавители и эксципиенты. Предпочтительным способом введения является пероральный.

Тип единичной дозированной формы, которая может быть адаптирована для композиции, усиливающей противоопухолевый эффект (т.е. композиции для усиления противораковой активности композиции тегафура, композиции, содержащей ингибитор DPD, такой как CDHP), или противоопухолевой композиции согласно настоящему изобретению для лечения злокачественных опухолей у млекопитающих, в том числе людей, особым образом не ограничен, поскольку предполагает неинъекционную форму. Таким образом, необязательные, но желаемые единичные дозированные формы могут быть выбраны в соответствии с целями лечения. Примерами подобных форм являются дозированные формы для перорального введения, такие как таблетки, таблетки с покрытием, пилюли, порошки, гранулы, капсулы, растворы, суспензии, эмульсии и т.д., а также парентеральные дозированные формы, такие как суппозитории, мази, пластыри и т.д. Данные дозированные формы могут быть получены обычными фармацевтическими методами, известными в данной области.

Подобно носителю для получения таблеток, могут быть использованы также различные эксципиенты, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, кремниевая кислота и т.д.; связующие вещества, такие как простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия, поливинилпирролидон, порошок гуммиарабика, порошок трагаканта и т.д.; дезинтеграторы, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, эфиры полиоксиэтилен-сорбитана и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, лактоза и т.д.; антидезинтеграторы, такие как сахароза, стеариновая кислота, масло какао, гидрогенизированное масло и т.д.; промоторы абсорбции, такие как четвертичные аммониевые основания, лаурилсульфат натрия и т.д.; увлажняющие агенты, такие как глицерин, крахмал и т.д.; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит, коллоидная кремниевая кислота и т.д.; и лубриканты, такие как очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и т.д. В случае необходимости, таблетки могут выпускаться с дополнительным покрытием, например таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые желатином, таблетки с кишечно-растворимым покрытием, таблетки, покрытые пленкой, либо двухслойные или многослойные таблетки и т.д.

Носители для формирования суппозиториев включают в себя, без ограничения, полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.д.

Капсулы получают путем смешивания противоопухолевой композиции с любым из вышеупомянутых носителей и последующей инкапсуляции смеси в твердые желатиновые капсулы, мягкие капсулы или другие капсулы.

Для получения паст, кремов и гелей используют разжижающие агенты, такие как, например, белый вазелин, парафин, глицерин, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силикон, бентонит и т.д.

В случае необходимости, указанные выше препараты могут содержать красители, консерванты, отдушки, вкусовые добавки, подсластители, другие медикаменты и т.д.

Количества тегафура, ингибитора DPD и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, которые являются активными ингредиентами, используемыми в настоящем изобретении, зависят от дозированной формы, пути введения, режима дозировки и т.д. и могут быть соответствующим образом выбраны без конкретных ограничений. Однако в целом общее количество активных ингредиентов в дозированной форме может составлять в диапазоне от 1 до 70 процентов по весу.

В соответствии с настоящим изобретением, дозировка каждого активного ингредиента может быть выбрана в соответствии со способом введения, возрастом и полом пациента и другими факторами, стадией заболевания и т.д. В случае перорального введения стандартная дозировка для взрослого человека обычно составляет примерно от 0,1 до примерно 100 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 1 до примерно 30 мг/кг/день для тегафура, примерно от 0,1 до примерно 100 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 1 до примерно 50 мг/кг/день для ингибитора DPD и примерно от 0,1 до примерно 100 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 1 до примерно 40 мг/кг/день для оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. Композиция согласно настоящему изобретению обычно вводится дважды в день с интервалом от 6 до 12 часов в «голодном» режиме. В случае суппозиториев для взрослого человека эквивалент примерно от 1 до примерно 100 мг/кг/день тегафура вводится ректально дважды в день с интервалом от 6 до 12 часов.

В случае перорального введения S-1 (т.е. композиции, содержащей тегафур, CDHP и Oxo в молярном отношении тегафур:CDHP:Oxo=1:0,4:1) тегафур предпочтительно вводится в диапазоне доз от 20 мг/м2 до 45 мг/м2 дважды в день.

Для конкретного пациента дозу обычно определяют, исходя из площади поверхности тела (BSA), которая, в свою очередь, рассчитывается, исходя из веса и роста пациента. Расчет площади поверхности тела обычно выполняют с помощью подходящего общепринятого метода, в зависимости от расы, пола, состояния здоровья, симптоматики и т.д. для конкретного пациента, например, с использованием одной из нижеприведенных расчетных формул под номерами (1)-(6), предпочтительно с использованием расчетной формулы под номером (2)(b) или (6). Например, расчетная формула под номером (6) может быть использована для расчета BSA для азиатских пациентов, в особенности японцев, а расчетная формула под номером (2)(b) может быть использована для расчета BSA для белых пациентов.

(1) Формула Mosteller (см. N. Engl. J. Med. 1987, Oct 22; 317 (17): 1098 (letter))

BSA (м2) = ([Рост (см) × Вес (кг)]/3600)1/2

(2) Формула DuBois и DuBois (см. Arch. Int. Med. 1916, 17: 863-71; J. Clin. Anesth. 1992; 4 (1): 4-10)

(a) BSA (м2)=0,20247 × Рост (м)0,725 × Вес (кг)0,425

(b) BSA (м2)=0,007184 × Рост (см)0,725 × Вес (кг)0,425

(3) Формула Haycock (см. The Journal of Pediatrics, 1978, 93: 1: 62-66)

BSA (м2)=0,024265 × Рост(см)0,3964 × Вес (кг)0,5378

(4) Формула Gehan и George (см. Cancer Chemother. Rep. 1970, 54: 225-35)

BSA (м2)=0,0235 × Рост (см)0,42246 × Вес (кг)0,51456

(5) Формула Boyd (см. Minneapolis: University of Minnesota Press, 1935)

BSA (м2)=0,0003207 × Рост (см)0,3 × Вес (г)(0,7285-(0,0188×LOG (г))

(6) Формула Fujimoto (см. Nippon Eiseigaku Zasshi, 1968; 5:443-50)

BSA (см2)=88,83 × Рост (см)0,663 × Вес (кг)0,444

Например, если площадь поверхности тела онкологического пациента ростом 175 см и весом 70 кг рассчитывается по формуле (2)(b), площадь поверхности тела составляет [0,007184 × 175(см)0,725 × 70(кг)0,425=1,85 (м2).

В случае перорального введения S-1 стандартная дозировка для взрослого человека составляет обычно примерно от 40 до примерно 300 мг/день, предпочтительно примерно от 50 до примерно 200 мг/день для тегафура, примерно от 10 до примерно 90 мг/день, предпочтительно примерно от 14 до примерно 60 мг/день для CDHP и примерно от 38 до примерно 293 мг/день, предпочтительно примерно от 48 до примерно 195 мг/день для Oxo.

Путь введения противоопухолевой композиции согласно настоящему изобретению конкретно не ограничен, поскольку неинъекционным путем введения может быть, например, интестинальный, пероральный, ректальный, ротовой, подкожный и т.д., и может быть выбран в соответствии с формой дозировки, возрастом и полом пациента, а также другими факторами, тяжестью симптомов у пациента и т.д. Тем не менее, пероральное введение является предпочтительным.

Тегафур, ингибитор DPD и оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль могут быть скомбинированы в наборе. Компоненты могут находиться в раздельных емкостях, либо некоторые или же все компоненты могут быть скомбинированы в подходящей композиции. Как в виде раздельных компонентов, так и в виде композиции, компоненты находятся в стандартных лекарственных формах, пригодных для введения обычно два раза в день. Набор может также содержать памятку в виде отпечатанной на нем иллюстрации, прикрепленного ярлыка или вставки в упаковке и т.д., где указывается схема введения (а именно, фармацевтическую композицию следует принимать в «голодном» режиме) и необязательно содержится другая информация, относящаяся к описанному выше режиму приема.

Описанные выше дополнительные противоопухолевые агенты также могут быть включены в набор. Поскольку подобные противоопухолевые агенты вводят пациентам, получающим тегафур, ингибитор DPD и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, эти агенты могут быть введены в другое время, нежели тегафур (т.е. не всегда одновременно).

В предклинических исследованиях S-1 продемонстрировал эффект ингибирования пролиферации опухоли при более низких дозах по сравнению с другими обычно используемыми противораковыми агентами ряда производных пиримидинфторида, таких как 5-ФУ. В модели 5-ФУ-индуцированной диареи у обезьян Cynomolgus и гончих собак S-1 продемонстрировал значительную ингибирующую активность в отношении развития диареи при введении в определенное время. На основании результатов предклинических исследований ожидалось, что S-1 будет применим для лечения нескольких типов злокачественных солидных опухолей. В настоящее время S-1 испытывается для лечения рака желудка, пищевода, колоректального рака, рака молочной железы, НМРЛ, злокачественных опухолей головы и шеи, поджелудочной железы, желчевыводящих путей, почечно-клеточного рака и рака простаты в Японии. Также ожидается эффективность S-1 при лечении злокачественных опухолей печени, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки, шейки матки и т.д.

S-1 был одобрен в Японии для использования при лечении рака желудка в 1999 г, в апреле 2001 - для лечения злокачественных опухолей головы и шеи, в декабре 2003 - для лечения колоректального рака и в декабре 2004 - для лечения НМРЛ. S-1 был одобрен в Южной Корее для лечения рака желудка и злокачественных опухолей головы и шеи в июле 2003, и для лечения колоректального рака в сентябре 2004 на основании японских данных.

Далее настоящее изобретение будет обсуждаться более подробно со ссылками на нижеследующие примеры. Данные примеры предназначены для иллюстративных целей и не ограничивают объем настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

(1) S-1 вводится перорально, два раза в день после еды

Исследование I фазы было проведено в США под IND #53765. Оно представляло собой 35-дневное исследование (28 дней - период лечения, 7 дней - период восстановления). S-1 вводили перорально два раза в день после еды в течение 28 последовательных дней 16 пациентам. Использовали дозы 30, 35 и 40 мг/м2. Три пациента должны были быть исследованы на каждом из уровней дозировки до возрастающих доз, и дополнительно 10 пациентов должны были быть пролечены максимальной дозой для наиболее полного определения эффектов S-1.

Противоопухолевый эффект S-1 определяли по уменьшению размера опухоли. Частичный ответ наблюдали у одного пациента с колоректальным раком. Исследование 14 (87,5%) пациентов прерывали, для большей части из них (11, 68,8%) - вследствие прогрессирования заболевания. Участие одного (6,3%) пациента прекращали вследствие негативного эффекта (АЕ), и участие двух (12,5%) пациентов прекращали вследствие неприемлемой токсичности. Два (12,5%) пациента умерли в течение 30 дней после последней дозы S-1, и их смерть была признана маловероятно ассоциированной с терапией S-1. В ходе исследования у 8 пациентов (50%) наблюдали серьезные негативные эффекты (SAE). Серьезные негативные эффекты, причиной которых была признана терапия S-1, включали в себя диарею, обезвоживание и рвоту. Была определена MTD для S-1, и она составила 30 мг/м2. Лимитирующие дозу типы токсичности(DLT) в течение курса I включали в себя диарею, обезвоживание, боль в животе, билирубинемию и неспособность пациента получить 75% запланированной химиотерапии. Практически во всех случаях токсичность была обратимой и прекращалась после прерывания или отмены терапии S-1. При MTD у большинства (7/9; 77,8%) пациентов развивались AE токсичности максимум 2 степени и ниже в течение курса I, демонстрируя, что при MTD 30 мг/м2 S-1 переносится хорошо.

(2) Определение лимитирующей дозу токсичности (DLT)

На основании японских исследований S-1 первой исследованной дозой была доза 25 мг/м2 дважды в день после еды в I фазе исследования в Европе. У шести пациентов, получавших эту дозу, не возникало лимитирующей дозу токсичности. Пять пациентов затем получали дозу 45 мг/м2. Данную дозу определяли как MTD, причем тяжелая диарея была главной лимитирующей дозу токсичностью. Другие шесть пациентов получали дозу 35 мг/м2; в данной группе не наблюдали тяжелой токсичности. У шести пациентов, получавших дозу 40 мг/м2, последний исследованный уровень дозировки, снова наблюдали тяжелую диарею (преимущественно у пациентов, получавших экстенсивную химиотерапию до этого). Для исследования безопасности данной дозировки у пациентов, не получавших экстенсивной химиотерапии ранее, в исследование были включены еще пять пациентов, не получавших ранее экстенсивной химиотерапии.

<Результаты>

Лечение 25 мг/м2 S-1 дважды в день демонстрировало умеренную токсичность. При дозе 45 мг/м2 дважды в день диарея (3 степень у одного пациента, 4 степень у 2 пациентов) была DLT. Другие тяжелые формы токсичности включали в себя рвоту 4 степени (1 пациент), анорексию 3 степени (2 пациента), недомогание/усталость 3 степени (2 пациента) и лейкопения/нейтропения 3 степени (1 пациент). При дозе 35 мг/м2 дважды в день не наблюдали серьезной токсичности. При дозе 40 мг/м2 диарея была DLT для пациентов, получавших до этого экстенсивную химиотерапию: из трех пациентов, получавших ранее интенсивную химиотерапию, у одного пациента наблюдали 3 степень и у одного - 4 степень диареи. Среди пациентов, не получавших до этого экстенсивную химиотерапию, был зафиксирован один случай диареи 4 степени и 1 случай недомогания 3 степени. Таким образом, 45 мг/м2 дважды в день является MTD для пациентов, получавших ранее экстенсивную химиотерапию, причем диарея является DLT. Рекомендованной дозой S-1 для будущих ECSG/NDDO исследований II фазы для пациентов, страдающих колоректальным раком и раком желудка, не получавших ранее химиотерапии или получавших только 5-ФУ в качестве адъюванта, является доза 40 мг/м2 дважды в день. Для пациентов, ранее получавших более интенсивную химиотерапию, MTD составляет 40 мг/м2 дважды в день (DLT-диарея), рекомендованной для данной категории пациентов является доза 35 мг/м2 S-1.

(3) PK-исследование эффекта приема пищи

Эффекты приема пищи на PK-параметры были исследованы для дозы S-1 35 мг/м2. 17 пациентов было включено в данное исследование и всем пациентам вводили S-1 после завтрака и до завтрака перекрестным образом. Диагнозы пациентов: колоректальный рак (7), рак молочной железы (3), рак желудка (3) и другие опухоли (4). Полученные результаты говорят о том, что Oxo более стабильна в условиях «голодного» режима (CA, т.е. циануровая кислота, является неактивным метаболитом Oxo). На основании этих данных в проводимых в настоящее время в США исследованиях S-1 вводится по меньшей мере за 1 час до приема пищи.

<Пациенты и методы>

Всего 17 пациентов было включено в данное фармакокинетическое исследование после получения информированного согласия. Все пациенты были рандомизированы на две группы и получали S-1 в дозировке 35 мг/м2.

Пациенты первой группы (sequence A) получали S-1 без завтрака в день -7 и после завтрака в день 0. Пациенты второй группы (sequence B) получали S-1 после завтрака в день -7 и без завтрака в день 0.

Забор крови осуществляли в течение 24 часов. Кровь брали до, а также через 30 мин, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 8 ч, 10 ч и 24 ч после приема S-1. Забор крови осуществляли венопункцией, кровь помещали в гепаринизированные пробирки на 9 мл и транспортировали во льду для незамедлительного процессинга.

Пробы крови центрифугировали 5 мин при 4000 об/мин и 4°C. Плазму переносили в две 2-мл эппендорфовские пробирки и хранили при -20°C.

Анализы на тегафур и циануровую кислоту выполняли с использованием утвержденных методов на основе ВЭЖХ, в то время как анализы на другие компоненты выполняли после дериватизации с использованием утвержденных методов на основе газовой хроматографии-масс-спектрометрии, как описано ранее [Peters G.J., Noordhuis P., Van Kuilenburg A.B.P., Schornagel J.H., Gall H., Turner S.L., Swart M.S., Voorn D., Van Gennip A.H., Wanders J., Holwerda U., Smid K., Giaccone G., Fumoleau P. and Van Groeningen C.J. Pharmacokinetics of S-1, an oral formulation of tegafur, oxonic acid and 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine (molar ratio 1:0,4:1) in patients with solid tumors. Cancer Chemother. Pharmacol., 38: 1-12, 2003].

<Фармакокинетическое исследование>

Фармакокинетические параметры тегафура, 5-ФУ, оксоновой кислоты, циануровой кислоты и CDHP были вычислены с использованием компьютерной программы WinNonLin (версия 1.5). Данные анализировали с использованием некамерного моделирования. Параметрами, которые могли быть определены, были время максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Tmax), концентрация в плазме, соответствующая Tmax (Cmax), терминальное время полужизни (tS), площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (C-t) (AUCall).

(4) РЕЗУЛЬТАТЫ

<Фармакокинетика тегафура>

Препарат-предшественник тегафур раньше достигает Tmax без завтрака (таблица 1). Cmax было выше в группе «голодного» режима, чем в группе, принимавшей пищу. Значительной разницы в tS и AUCall между двумя группами не наблюдалось.

<Фармакокинетика 5-ФУ>

Tmax 5-ФУ достигалось раньше без завтрака. Значительной разницы в tS, Cmax и AUCall между двумя группами не наблюдалось.

<Фармакокинетика CDHP>

Tmax CDHP также достигалось раньше без завтрака. Значительной разницы в tS, Cmax и AUCall между двумя группами не наблюдалось.

<Фармакокинетика оксоновой кислоты (Oxo)>

Tmax оксоновой кислоты достигалось значительно быстрее без завтрака. Соответствующее значение Cmax было значительно выше без завтрака. Значительной разницы в tS между двумя группами не наблюдалось. AUCall Oxo было выше в группе «голодного» режима, чем в группе, принимавшей пищу.

<Фармакокинетика циануровой кислоты (CA)>

Tmax циануровой кислоты достигалось быстрее без завтрака. Значительной разницы в соответствующем уровне Cmax между двумя группами не наблюдалось. Также не наблюдалось значительной разницы в уровнях tS между двумя группами. AUCall циануровой кислоты демонстрировала более высокие значения в группе, принимавшей пищу, чем в группе «голодного» режима.

Таблица 1Фармакокинетические параметры исследованных препаратов и метаболитов после перорального приема S-1 в группах пациентов «голодного» режима и пациентов, принимавших пищуAUCall(ч·нг/мл)Cmax (нг/мл)Tmax (ч)tS (ч)голод.пит.голод.пит.голод.пит.голод.пит.FTСреднее15737,814817,72374,11457,20,62,18,68,6Станд. отклон.3696,63092,1628,6288,10,20,81,73,2Колич.17171717171717175-ФУСреднее1099,71374,6210,2315,21,82,72,22,6Станд. отклон.268,21623,053,0525,40,51,11,71,9Колич.1717171717171716CDHPСреднее1919,41685,4464,0328,11,12,24,55,2Станд. отклон.380,8828,3121,4260,90,40,92,23,3Колич.1717171717171717OxoСреднее808,7349,9158,162,31,62,43,94,2Станд. отклон.341,9165,573,236,20,50,92,04,7Колич.1717171717171717CAСреднее517,31220,9117,8160,21,33,55,36,7Станд. отклон.571,6818,4129,2119,61,01,06,37,2Колич.1717171714151214CA: циануровая кислота

Пациенты получали 35 мг/м2 S-1 в «голодном» и «сытом» режимах. Результаты, приведенные в таблице 1, демонстрируют лучшую абсорбцию каждого из компонентов S-1 и повышенный уровень 5-ФУ за счет лучшей абсорбции CDHP (ингибитора DPD) в случае приема до еды.

Результаты также указывают на то, что Oxo более стабильна при приеме в «голодном» режиме (CA - неактивный метаболит Oxo). Таким образом, ожидается, что при приеме в «голодном режиме» Oxo продемонстрирует удовлетворительное снижающее токсичность воздействие на вызванные 5-ФУ желудочно-кишечные расстройства.

На основании этих данных S-1, введенный в «голодном» режиме, обладает отличными преимуществами.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

В соответствии с настоящим изобретением, отличные преимущества, такие как снижение желудочно-кишечной токсичности и диареи, по сравнению с режимом приема после еды, пролонгированное время лечения, которое становится возможным за счет снижения частоты возникновения диареи, достигаются путем одновременного введения пациенту (A) терапевтически эффективного количества тегафура, (B) ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и (С) оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, в «голодном» режиме.

Похожие патенты RU2348409C2

название год авторы номер документа
СРЕДСТВО, ПОТЕНЦИРУЮЩЕЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ЭФФЕКТ, И ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО 2004
  • Утида Дзундзи
  • Судо Койо
RU2334517C2
НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ 5-ФТОРУРАЦИЛА 2010
  • Фукусима Масаказу
  • Ямада Содзо
  • Ояма Рио
RU2503673C2
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ АГЕНТ, НАБОР И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА 2009
  • Парк Сунг Хва
RU2519199C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА 2002
  • Эджени Джефферхазен А.
  • Беннер Стивен Е.
  • Дагэн Терри С.
RU2284184C2
СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ВЛАГОЧУВСТВИТЕЛЬНОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ВЕЩЕСТВА И ЕГО СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ 2021
  • Есима, Кийоси
RU2812137C2
УСИЛИВАЮЩИЙ АГЕНТ ДЛЯ РАДИАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА 2006
  • Фукусима Масаказу
RU2415670C2
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ НЕПРЕРЫВНОГО ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩЕЕ ЦИТИДИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ 2008
  • Казуно Хироми
  • Коизуми Кацухиса
  • Мита Акира
RU2471486C2
МОЛЕКУЛА RNAI, НАЦЕЛИВАЮЩАЯ ТИМИДИЛАТСИНТАЗУ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2010
  • Вада Хироми
  • Хуан Чэн Лун
RU2535993C2
КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ЭПОТИЛОНЫ И АНТИМЕТАБОЛИТЫ 2003
  • Хохнекер Джон Артур
  • Макшини Пол М. Дж.
  • Ротермел Джон Дейвид
RU2346686C2
ТЕТРАГИДРОФОЛАТЫ В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРАМИ EGFR 2013
  • Густавссон Бенгт
  • Карлссон Бьерн
RU2619335C2

Реферат патента 2009 года СПОСОБ СНИЖЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОЙ ТОКСИЧНОСТИ, ВОЗНИКАЮЩЕЙ В РЕЗУЛЬТАТЕ ПРИМЕНЕНИЯ ТЕГАФУРА

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при химиотерапии злокачественных опухолей. Для этого пациенту в голодном состоянии одновременно вводят тегафур, ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы и оксоновую кислоту. Введение указанных препаратов пациенту в голодном состоянии позволяет одновременно усилить противоопухолевый эффект тегафура за счет увеличения биодоступности вводимых препаратов и снизить желудочно-кишечную токсичность, связанную с лечением тегафуром, за счет повышения устойчивости оксоновой кислоты. 5 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 348 409 C2

1. Способ усиления противоопухолевой активности тегафура с одновременным снижением желудочно-кишечной токсичности у пациента, нуждающегося в подобном лечении, включающий в себя одновременное введение указанному пациенту (А) терапевтически эффективного количества тегафура, (В) ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и (С) оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, в голодном состоянии пациента.2. Способ по п.1, согласно которому введение композиции производят дважды в день в голодном состоянии пациента.3. Способ по п.1, согласно которому ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы представляет собой 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин.4. Способ по п.1, согласно которому два введения композиции разделены во времени 6-12 часами.5. Способ по п.1, согласно которому под голодным состоянием пациента предусматривается то, что прием лекарства осуществляют по меньшей мере за час до или через час после приема пищи.6. Способ по п.5, согласно которому под голодным состоянием пациента предусматривается то, что прием лекарства осуществляют по меньшей мере за час до приема пищи.7. Способ по п.3, согласно которому 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин (В) и оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль (С) используются в молярном отношении (В):(С)=0,4:1.8. Способ по п.1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой оксонат калия.9. Способ по п.3, согласно которому указанный тегафур, указанный 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин и указанная оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль используются в молярном отношении (тегафур):(2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин):(оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль) = 1:0,4:1.10. Способ по п.1, согласно которому указанный тегафур вводят в диапазоне доз между 20 и 45 мг/м2 дважды в день.11. Способ по п.1, дополнительно включающий в себя введение химиотерапевтического агента, выбранного из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел.12. Способ по п.11, в котором указанный химиотерапевтический агент представляет собой цисплатин, вводимый внутривенно.13. Способ по п.12, в котором цисплатин вводят в диапазоне доз 50-80 мг/м2 в день.14. Способ лечения рака у млекопитающего, причем рак является чувствительным к терапии 5-фторурацилом (5-ФУ), включающий в себя одновременное введение млекопитающему терапевтически эффективного количества тегафура, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридина в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура, и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, в голодном состоянии пациента.15. Способ по п.14, согласно которому введения осуществляют дважды в день в голодном состоянии пациента.16. Способ по п.14, согласно которому два введения разделены во времени 6-12 часами.17. Способ по п.14, согласно которому молярное отношение (тегафур):(2,4- дигидрокси-5-хлорпиридин):(оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль) предпочтительно составляет 1:0,4:1.18. Способ по п.14, согласно которому указанный тегафур вводят в диапазоне доз между 20 и 45 мг/м дважды в день.19. Способ по п.14, согласно которому под голодным состоянием пациента предусматривается то, что прием лекарства осуществляют по меньшей мере за час до или через час после приема пищи.20. Способ по п.14, согласно которому под голодным состоянием пациента предусматривается то, что прием лекарства осуществляют по меньшей мере за час до приема пищи.21. Способ ингибирования воспаления и желудочно-кишечной токсичности, вызванной введением тегафура, включающий в себя введение оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, одновременно с указанным тегафуром, пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, причем указанный тегафур и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят в голодном состоянии пациента.22. Способ по п.21, согласно которому введение осуществляют дважды в день в голодном состоянии пациента.23. Способ по п.21, дополнительно включающий в себя одновременное введение ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура.24. Способ снижения деградации оксоновой кислоты в желудочно-кишечном тракте пациента, подвергаемого лечению тегафуром, включающий в себя одновременное введение оксоновой кислоты и указанного тегафура указанному пациенту в голодном состоянии пациента.25. Способ по п.24, согласно которому введение тегафура одновременно с оксоновой кислотой осуществляют дважды в день в голодном состоянии пациента.26. Способ по п.24, дополнительно включающий в себя одновременное введение ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура.27. Способ по п.25, в котором ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы представляет собой 2,4-дигидрокси-5- хлорпиридин.28. Способ по п.25, согласно которому под голодным состоянием пациента предусматривается то, что прием лекарства по меньшей мере за час до или через час после приема пищи.29. Набор для лечения рака у млекопитающего, содержащий тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин, оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, в дозировках, подходящих для введения дважды в день, а также необязательно содержащий противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел, а также содержащий памятку, напоминающую, что указанные тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин, оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль следует принимать в голодном состоянии пациента.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2348409C2

Кабель для геофизических исследований 1975
  • Андронов Валентин Андреевич
  • Савельев Владимир Николаевич
  • Марьин Михаил Иванович
  • Козлитин Николай Васильевич
  • Смирнова Нина Викторовна
SU543015A1
НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 5-ФТОР-1-(ТЕТРАГИДРО-2-ФУРИЛ)-УРАЦИЛА И КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1998
  • Леонидов Н.Б.
RU2198171C2
НАРИМАНОВ М.Н
Кипятильник для воды 1921
  • Богач Б.И.
SU5A1
Автореф
дис
на соиск
учен
степ
канд
мед
наук
CHOLLET P
et al
Phase II trial with S-l in chemotherapy-naive patients with gastric cancer
A

RU 2 348 409 C2

Авторы

Номура Наруо

Тахара Такеси

Амбе Хироси

Куритани Дзун

Даты

2009-03-10Публикация

2005-04-27Подача