СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ВЛАГОЧУВСТВИТЕЛЬНОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ВЕЩЕСТВА И ЕГО СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/513 A61K47/04 A61K47/38 A61P35/00 

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к способу фармацевтической стабилизации фармацевтического вещества, 5-хлор-2-(3-(3-(этоксиметил)-5-фтор-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидопиримидин-1-карбонил)бензоилокси)пиридин-4-ил-2,6-бис(пропионилокси)изоникотината) (далее называемого «DFP-11207»), которое легко подвергается деструкции под действием влаги из-за присутствия большого числа сложноэфирных связей в молекуле, а также относится к его стабилизированному препарату.

Предпосылки создания изобретения

[0002] DFP-11207 является новым производным 5-фторурациала (5-FU) и веществом-кандидатом на применение в качестве перорального противоракового средства (патентная литература 1, непатентная литература 1, непатентная литература 2). В клинической практике 5-FU применялся в основном путем внутривенной инфузии на протяжении недели (непатентная литература 3). Впоследствии в клинической практике применялись такие пероральные препараты, как Xeloda (непатентная литература 4) и TS-1 (непатентная литература 5).

[0003] TS-1 представляет собой комбинированное лекарственное средство, состоящее из трех компонентов, а именно, производного 5-FU, тегафура (FT); гимерацила (CDHP), ингибирующего in-vivo метаболическую деградацию под действием дигидропиримидиндегидрогеназы; и отерацила калия (OXO), ингибирующего активность оротатфосфорибозилтрансферазы. TS-1 оказывает превосходный терапевтический эффект; однако каждый из его компонентов абсорбируется из стенки кишечника по отдельности. Из-за этого возникают такие побочные эффекты, как токсичность по отношению к костному мозгу, в том числе снижение количества тромбоцитов в крови. По этой причине TS-1 нуждается в усовершенствовании.

[0004] DFP-11207 представляет собой единое соединение, состоящее из производного 5-FU, 1-этоксиметил-5-фторурацила (EMFU), 5-хлор-2,4-дигидроксипиридина (CDHP), ингибирующего ферментативное расщепление с помощью дигидропиримидиндегидрогеназы, и цитразиновой кислоты (CTA), ингибирующей активность оротатфосфорибозилтрансферазы.

[0005] Когда каждый из DFP-11207 и TS-1 вводили по отдельности и перорально в эксперименте с использованием моделей на животных, т.е. лысых крыс с раком, для применения при оценке воздействий на пациентов с раком, «площадь под кривой» (AUC) концентрации лекарственного средства 5-FU, происходящего из DFP-11207, была одинаковой с AUC концентрации лекарственного средства 5-FU, происходящего из TS-1; однако максимальная концентрация в крови (Cmax) 5-FU, происходящего из DFP-11207, была значительно ниже Cmax 5-FU, происходящего из TS-1. Общеизвестно, что AUC 5-FU в крови, вероятно, отражает лечебные эффекты 5-FU; тогда как Cmax 5-FU в крови, вероятно, отражает побочные эффекты (в частности, токсичность по отношению к костному мозгу, например снижение количества тромбоцитов в крови). В этом плане можно сказать, что DFP-11207 является фармакокинетически превосходным веществом, обеспечивающим баланс между лечебными эффектами и побочными эффектами, по сравнению с существующей терапией, TS-1. В результате введения каждого из DFP-11207 и TS-1 по отдельности и перорально в экспериментах с использованием лысых крыс с раком (которые являются оптимальными моделями для применения при оценке лечебных воздействий на пациентов с раком) и сравнения их терапевтических эффектов было установлено, что DFP-11207 лучше TS-1 (непатентная литература 1). Превосходная безопасность (отсутствие значительной токсичности по отношению к желудочно-кишечному тракту, например диареи, и токсичности в виде снижения количества тромбоцитов в крови) DFP-11207 была также подтверждена в испытании фазы I DFP-11207, которое было проведено в M. D. Anderson Cancer Center в США на пациентах, страдающих солидным раком, таким как колоректальный рак, рак желудка и рак поджелудочной железы (непатентная литература 2). В этом случае TS-1 пациентам необходимо делать перерыв во введении лекарственного средства для восстановления после побочного эффекта; однако в случае DFP-11207 нет необходимости делать перерыв во введении лекарственного средства или контролировать дозировку в зависимости от площади поверхности тела пациента с раком (непатентная литература 2).

Список противопоставленных материалов

[Патентная литература]

[0006] [Патентная литература 1] Патент Японии с № 5008778

Непатентная литература

[0007] [Непатентная литература 1] M. Fukushima et al., Drug Design, Development and Therapy (2017): 1693-1705

[Непатентная литература 2] J. Ajani et al., Investigational New Drugs(2020): 1763-1773

[Непатентная литература 3] Heidelbelger et al., Cancer Research (1963): 1226-1243

[Непатентная литература 4] H. Ishitsuka et al., Biochemical Pharmacology (1998): 1091-1097

[Непатентная литература 5] M. Fukushima et al., Cancer Research (1996): 2602-2606

Краткое изложение сущности настоящего изобретения

Техническая задача

[0008] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что DFP-11207 является веществом-кандидатом на применение в качестве превосходного противоракового средства в клинической практике, но его нелегко хранить в течение длительного времени, поскольку DFP-11207 является влагочувствительным (другими словами, влага уменьшает стабильность) из-за присутствия большого числа сложноэфирных связей в молекуле.

[0009] DFP-11207 представляет собой единое соединение, образованное путем связывания EMFU, медленно высвобождающего 5-FU, CDHP, подавляющего in-vivo метаболическую деградацию 5-FU, и CTA, подавляющего значительную токсичность по отношению к желудочно-кишечному тракту (например, диарею) 5-FU, с помощью, например, сложноэфирной связи. При пероральном введении DFP-11207, DFP-11207 метаболизируется в EMFU, CDHP и CTA в ткани кишечника. EMFU медленно высвобождает 5-FU в кровь, а CDHP ингибирует метаболическую деградацию 5-FU в крови. Поскольку в случае этого механизма концентрация 5-FU в крови поддерживается, противоопухолевый эффект 5-FU усиливается. Тогда как CTA в основном остается в ткани кишечника с уменьшением вызванной 5-FU токсичности по отношению к желудочно-кишечному тракту.

[0010] Как упоминалось выше, DFP-11207 является высокофункциональным веществом из-за комбинации функциональных веществ, а именно, EMFU, медленно высвобождающего 5-FU, CDHP, ингибирующего ферментативное расщепление 5-FU, и CTA, уменьшающего токсичность, вызванную 5-FU, в ткани желудочно-кишечного тракта, в молекуле; однако DFP-11207 является влагочувствительным.

[0011] Целью настоящего изобретения является обеспечение способа стабилизации DFP-11207, которое является влагочувствительным и нестабильным при высокой влажности веществом, и обеспечение его стабилизированного препарата.

Решение задачи

[0012] Авторы настоящего изобретения интенсивно проводили исследования с целью решения вышеупомянутых задач. В результате они обнаружили, что влагочувствительное вещество, DFP-11207, может обладать увеличенной стабильностью и храниться в течение длительного времени в комнате или в холодильнике при включении DFP-11207 вместе с гигроскопическим веществом в препарат в форме капсулы (капсульный препарат) и предоставлении капсульного препарата в контейнере вместе с осушителем.

[0013] Настоящее изобретение было создано на основе этих новых обнаружений, и в него включены следующие изобретения.

[1] Капсульный препарат для лечения рака, содержащий DFP-11207, или его фармацевтически приемлемую соль, и гигроскопическое вещество.

[2] Капсульный препарат в соответствии с [1], в котором гигроскопическое вещество включает коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу.

[3] Капсульный препарат в соответствии с [1] или [2], который содержит DFP-11207 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 25 до 65% в весовом отношении, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35 до 75% в весовом отношении и коллоидный диоксид кремния в количестве от 2 до 5% в весовом отношении.

[4] Капсульный препарат в соответствии с любым из [1]-[3], который содержит DFP-11207 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем 100 мг.

[5] Капсульный препарат в соответствии с любым из [1]-[4], основа покрытия для капсульной оболочки которого содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

[6] Капсульный препарат в соответствии с любым из [1]-[5], который имеет размер капсулы от 2 до 00.

[7] Капсульный препарат в соответствии с любым из [1]-[6], который предоставляется в контейнере вместе с осушителем.

[8] Способ получения капсульного препарата для лечения рака, включающий наполнение оболочки капсулы DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью и гигроскопическим веществом.

[9] Способ в соответствии с [8], в котором гигроскопическое вещество включает коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу.

[10] Способ в соответствии с [8] или [9], в котором оболочку капсулы наполняют DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью в количестве от 25 до 65% в весовом отношении, микрокристаллической целлюлозой в количестве от 35 до 75% в весовом отношении и коллоидным диоксидом кремния в количестве от 2 до 5% в весовом отношении.

[11] Способ в соответствии с любым из [8]-[10], в котором оболочку капсулы наполняют DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью в количестве, составляющем 100 мг.

[12] Способ в соответствии с любым из [8]-[11], в котором основа покрытия для капсульной оболочки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

[13] Способ в соответствии с любым из [8]-[12], в котором оболочка капсулы имеет размер от 2 до 00.

[14] Способ в соответствии с любым из [8]-[13], включающий, кроме того, стадию предоставления полученного капсульного препарата в контейнере вместе с осушителем.

Полезные эффекты настоящего изобретения

[0014] В соответствии с настоящим изобретением можно обеспечить способ стабилизации DFP-11207, который представляет собой влагочувствительное и нестабильное при высокой влажности вещество, и его стабилизированный препарат. В соответствии с настоящим изобретением DFP-11207 представляет собой высокофункциональное вещество, полученное путем связывания функционального вещества (EMFU), медленно высвобождающего 5-FU, функционального вещества (CDHP), ингибирующего фермент, разрушающий 5-FU, и функционального вещества (CTA), подавляющего вызванную 5-FU токсичность по отношению к желудочно-кишечному тракту, например, с помощью, например, сложноэфирной связи и активной амидной связи в молекулу. Поскольку DFP-11207 является влагочувствительным и нестабильным веществом, в случае изобретения способа стабилизации DFP-11207 (влагочувствительного и нестабильного вещества) путем подавления движения молекул воды можно обеспечить препарат DFP-11207, который может храниться в течение длительного времени и без проблем с транспортировкой.

Описание вариантов осуществления

[0015] Настоящее изобретение относится к капсульному препарату для лечения рака, содержащему DFP-11207, или его фармацевтически приемлемую соль, и гигроскопическое вещество.

[0016] В настоящем изобретении «DFP-11207» является соединением, представленным следующей формулой 1:

[0017] [Формула 1]

полученным путем соединения производного 5-FU, 1-этоксиметил-5-фторурацила (EMFU), 5-хлор-2,4-дигидроксипиридина (CDHP), ингибирующего ферментативное расщепление с помощью дигидропиримидиндегидрогеназы, и цитразиновой кислоты (CTA), ингибирующей активность оротатфосфорибозилтрансферазы, с помощью сложноэфирной связи и активной амидной связи. «DFP-11207», который будет использоваться в настоящем изобретении, может быть продуктом, полученным в соответствии со способом, широко известным в данной области техники (например, патент Японии с № 5008778, M. Fukushima et al., (2017); J. Ajani et al., (2020), которые перечислены выше), или коммерчески доступным продуктом.

[0018] В настоящем изобретении «его фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которую можно вводить в живые организмы. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, но без ограничения этим, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, гидробромид, карбонат, ацетат, трифторацетат, п-толуолсульфонат, пропионат, тартрат, фумарат, малат, малеат, цитрат, метансульфонат, соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция), соль магния и аммониевую соль.

[0019] В настоящем изобретении «гигроскопическое вещество» особенно не ограничивается при условии, что оно является фармацевтически приемлемым (конкретнее, может вводиться в живые организмы) и поглощает влагу. Примеры гигроскопического вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, карбоксиполиметилен, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, декстран, карбоксиметилкрахмал, крахмал, силикат кальция, силикат магния, тальк, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, тауматин, полифосфат натрия, фталевый ангидрид, малеиновый ангидрид, безводный дигидрофосфат натрия и метафосфат натрия. Может использоваться одно или множество гигроскопичных веществ, выбранных из них. «Гигроскопическое вещество» в настоящем изобретении предпочтительно включает микрокристаллическую целлюлозу и/или коллоидный диоксид кремния, а более предпочтительно используются микрокристаллическая целлюлоза и коллоидный диоксид кремния. В настоящем изобретении движение молекул воды может быть подавлено содержанием «гигроскопичного вещества», в результате чего стабильность DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли к влаге может быть повышена.

[0020] В одном варианте осуществления капсульный препарат по настоящему изобретению может содержать от 25 до 65% в весовом отношении DFP-11207, или его фармацевтически приемлемой соли, и от 35 до 75% в весовом отношении гигроскопического вещества.

[0021] В другом варианте осуществления капсульный препарат по настоящему изобретению может содержать от 25 до 65% в весовом отношении DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли, от 35 до 75% в весовом отношении микрокристаллической целлюлозы и от 2 до 5% в весовом отношении коллоидного диоксида кремния. Например, капсульный препарат по настоящему изобретению может содержать 100 мг DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли, от 56,8 до 292 мг микрокристаллической целлюлозы и от 3,2 до 8 мг коллоидного диоксида кремния.

[0022] Капсульный препарат по настоящему изобретению может необязательно содержать, кроме того, соответствующий дополнительный компонент, обычно используемый для производства медицинских препаратов, такой как наполнитель, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество, разбавитель, стабилизатор, агент для придания тоничности, регулятор pH, буфер, средство для растворения, суспендирующий агент, краситель, консервант, антисептик или антиоксидант. DFP-11207 или его фармацевтически приемлемая соль и гигроскопичное вещество, которые должны содержаться в капсульном препарате, могут быть иметь форму, например, порошка или гранулы, сами по себе или вместе с другими компонентами (добавками).

[0023] В настоящем изобретении покрытие для капсульной оболочки может включать или состоять из одной или более основ, обычно используемых при получении покрытия. Примеры основы для покрытия капсул включают, но без ограничения этим, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, агар, каррагенин, альгиновую кислоту, камедь гхатти, аравийскую камедь, пуллулан, велановую камедь, ксантановую камедь, геллановую камедь, трагакантовую камедь, пектин, глюкоманнан, крахмал, полидекстрозу, декстрин, мальтодекстрин, циклодекстрин, неперевариваемый декстрин, гуаровую камедь, камедь тары, камедь семян тамаринда, смолу рожкового дерева, камедь семян подорожника, камедь льняного семени, желатин, казеин, зеин, сорбит, мальтит, лактит, палатинит, ксилит, маннит, галактит и эритрит. В настоящем изобретении покрытие для капсульной оболочки предпочтительно включает или состоит из НРМС.

[0024] Размер капсульной оболочки особенно не ограничивается при условии, что размер является достаточным для размещения DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли, а также гигроскопического вещества, упомянутого выше, и, возможно, дополнительного компонента, подходящего для перорального введения. В соответствии, например, с описанием Японской фармакопеи, размер капсулы находится в диапазоне от 000 (эталонная вместимость: 1 г) до 5 (эталонная вместимость: 0,03 г), предпочтительно от 00 (эталонная вместимость: 0,5 г) до 4 (эталонная вместимость: 0,06 г), например от 00 (эталонная вместимость 0,5 г) до 3 (эталонная вместимость: 0,12 г) и более предпочтительно от 00 (эталонная вместимость: 0,5 г) до 2 (эталонная вместимость: 0,2 г).

[0025] Капсульная оболочка может иметь форму из: твердой капсулой оболочки, мягкой капсулой оболочки и бесшовной капсулой оболочки, и предпочтительно твердой капсулой оболочки. Капсульная оболочка может быть цветной или нет, прозрачной, полупрозрачной или непрозрачной, а предпочтительно окрашенной непрозрачной капсулой оболочкой.

[0026] Капсульный препарат по настоящему изобретению может быть получен в соответствии со способом получения капсульного препарата, широко известным в данной области техники. Конкретнее, капсульный препарат может быть получен путем наполнения капсульной оболочки DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью и гигроскопическим веществом, упомянутым выше, и необязательно дополнительным компонентом, для инкапсуляции.

[0027] Полученный капсульный препарат может быть помещен в контейнер вместе с осушителем и может поставляться, транспортироваться, продаваться и храниться в этой форме.

[0028] В настоящем изобретении «контейнер» может быть любым из «герметичного контейнера», «герметичного контейнера» и «хорошо закрытого контейнера» (согласно общему принципу 17-го издания Японской Фармакопеи); а предпочтительно представляет собой влагонепроницаемый контейнер, который может предотвращать попадание влаги. Контейнер предпочтительно закрыт крышкой с защитой от доступа детей.

[0029] Контейнер может иметь любую форму, такую как флакон, пакет и коробка, но форма контейнера этим не ограничивается. Контейнер, который может использоваться, изготовлен из материала с высокой степенью защиты от влаги, такого как стекло, металл или смола (например, полиэтилен, полипропилен). Контейнер является цветным или нет, и прозрачным, полупрозрачным или непрозрачным, а предпочтительно цветным непрозрачным контейнером. Объем контейнера, хотя он особенно не ограничивается, может составлять, например, от 50 до 500 мл (обычно 50 мл, 100 мл, 150 мл, 180 мл, 200 мл, 250 мл, 300 мл, 350 мл, 400 мл, 450 мл или 500 мл), а предпочтительно от 100 до 200 мл.

[0030] В настоящем изобретении примеры «осушителя» включают силикагель, алюмогель, цеолит, оксид алюминия, боксит, безводный сульфат кальция, хлорид кальция, хлорид лития, хлорид магния, известь, глину, цеолит, тальк, диатомит, белую глину, технический углерод, смолу с высокой водопоглощающей способностью, порошок синтетической смолы, сульфат, карбонат, гидроксид, оксид, хлорид и фосфат. Выбранные из них осушители могут использоваться по отдельности или в комбинации. Форма осушителя особенно не ограничивается. Осушитель может быть упакован в пакетик, пакет или пачку и предоставлен в контейнере вместе с капсульным препаратом.

[0031] Количество осушителя, которое должно содержаться в контейнере, можно надлежащим образом регулировать в соответствии с такими факторами, как количество и размер капсульного препарата, размер, форма и материал контейнера, а также тип осушителя. Например, может использовать осушитель в количестве приблизительно от 0,5 г до 10 г (например, от 1 г до 8 г, от 2 г до 5 г) на 100 мл объема контейнера. В одном варианте осуществления 3 г силикагеля могут предоставляться вместе с 50 капсулами, содержащими препарат по настоящему изобретению, в белом флаконе (вместимостью 150 мл), изготовленном из полиэтилена с высокой плотностью.

[0032] Капсульный препарат по настоящему изобретению обладает высокой стабильностью по сравнению с одиночным веществом, DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью. В частности, капсульный препарат по настоящему изобретению может быть более стабильным при его помещении в контейнер вместе с осушителем, и его можно хранить при комнатной температуре (25°C/влажности 50%) или в холодильнике (5°C). Капсульный препарат по настоящему изобретению может быть очень стабильным в течение длительного времени (например, 1 месяца или более, 2 месяцев или более, 3 месяцев или более, 4 месяцев или более, 5 месяцев или более, 6 месяцев или более, 7 месяцев или более, 8 месяцев или более, или 9 месяцев или более; и 84 месяцев или менее, 72 месяцев или менее, 60 месяцев или менее, 48 месяцев или менее, 36 месяцев или менее, 24 месяцев или менее, 18 месяцев или менее, или 12 месяцев или менее, хотя верхний предел особенно не ограничивается), в частности, в условиях низких температур (например, от 1 до 5°C) в холодильнике и т.п. В настоящем изобретении «быть очень стабильным» означает, что денатурация или деструкция соединения происходит редко или никогда не происходит. Конкретнее это означает, что степень чистоты, измеренная, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, может поддерживаться на уровне 90% или более, например 91% или более, 92% или более, 93% или более, 94% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более, или 99% или более.

[0033] Капсульный препарат по настоящему изобретению вводят пациентам с раком перорально. Дозировка может варьироваться в зависимости от таких факторов, как возраст, вес тела и/или симптомы у пациента, тип и/или тяжесть рака, и является количеством, достаточным для лечения рака. Дозировка капсульного препарата по настоящему изобретению, конкретнее, количество активного ингредиента, DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли, составляет от 50 до 500 мг, предпочтительно от 100 до 400 мг, а более предпочтительно от 200 мг до 300 мг в день. Выбранная из них доза может вводиться один раз в день или может быть разделена на две или более порции в день. Частота введения составляет один раз в день или 2-3 дня, один раз в неделю или один раз в 1-3 недели.

[0034] В настоящем изобретении фраза «лечить рак» означает достижение состояния, при котором рак полностью исчез. Помимо этого, эта фраза означает достижение состояния, при котором рак временно или навсегда уменьшается или исчезает, и состояния, при котором рак находится в стабильном состоянии без ухудшения. Например, фраза включает одно или более таких явлений, как уменьшение размера раковой опухоли, снижение уровня онкомаркера, симптоматическое улучшение рака и удлинение общего периода существования, периода существования выживаемости без прогрессирования или медианы периода существования, используемых в качестве показателя.

[0035] При пероральном введении DFP-11207, или его фармацевтически приемлемой соли, он метаболизируется в EMFU, медленно высвобождающий 5-FU, CDHP, выступающий в качестве ингибитора деструкции 5-FU, и CTA, подавляющий токсичность по отношению к нижним отделам желудочно-кишечного тракта, например тяжелую диарея, в ткани нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Пройдя через нижние отделы желудочно-кишечного тракта, EMFU медленно высвобождает противораковое активное вещество, 5-FU; а CDHP ингибирует ферментативное расщепление 5-FU под действием дигидропиримидиндегидрогеназы. Напротив, CTA остается в ткани нижних отделов желудочно-кишечного тракта и ингибирует активность оротатфосфорибозилтрансферазы в ткани. В случае этого механизма 5-FU оказывает максимальный терапевтический эффект при уменьшении вызванной 5-FU токсичности (например, тяжелой диареи) по отношению к нижним отделам желудочно-кишечного тракта. По этой причине DFP-11207 или его фармацевтически приемлемая соль могут быть значительно лучше существующих противораковых агентов серии 5-FU.

[0036] В настоящем изобретении DFP-11207 является тем противораковым средством серии 5-FU, что и 5-FU, TS-1 и Xeloda. Соответственно, примеры рака-мишени для лечения включают колоректальный рак, рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярную карциному, рак желчного пузыря, рак желчного пузыря, рак желчевыводящих путей, рак груди, рак яичников, рак молочной железы, рак шейки матки, рак эндометрия, рак шейки матки и рак головы и шеи. Поскольку DFP-11207 содержит CDHP, который ингибирует деструкцию под действием дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD), в молекуле, немелкоклеточный рак легкого, обладающий сильной активностью DPD, может быть включен в качестве мишени для лечения.

[0037] Капсульный препарат по настоящему изобретению характеризуется наличием небольшого количества побочных эффектов, часто связанных с противораковым средством серии 5-FU, таких как тяжелая диарея, снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов и снижение количества тромбоцитов.

[0038] Настоящее изобретение будет конкретнее описано со ссылкой на примеры, но технический объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

Примеры

[0039] Пример 1: Капсульный препарат (100 мг) DFP-11207 по первому рецепту

В таблице 1 показаны типы/количества компонентов капсульного препарата (100 мг) DFP-11207 по первому рецепту и его упаковки.

[0040] Капсульный препарат DFP-11207 (100 мг) был приготовлен по первому рецепту. Белые и непрозрачные твердые капсулы из HMPC размером № 2 наполняли DFP-11207 (100 мг), микрокристаллической целлюлозой (56,8 мг) и коллоидным диоксидом кремния (3,2 мг) для приготовления 50 капсульных препаратов. Капсульные препараты помещали во флакон объемом 150 см³, изготовленный из полиэтилена с высокой плотностью (HDPE), с горловиной диаметром 38 мм и с 3 мешками силикагеля (1 г на мешок) с целью высушивания, помещенными в него. Флакон закрывали крышкой с защитой от доступа детей.

[0041] Таблица 1: Типы и количества компонентов капсульных препаратов DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту и их упаковки

Компонент Производитель 100-мг капсула DFP-11207 мг/капсулу % в весовом отношении DFP-11207 - 100,0 62,5 Микрокристаллическая целлюлоза PH112, NF/EP/JP FMC 56,8 35,5 Коллоидный диоксид кремния, NF/EP/JP Evonik 3,2 2,0 Содержание наполнителя/капсулу 160,0 100,0 Капсула Qualicaps Размер: № 2 (белая и непрозрачная капсула, изготовленная из HMPC) Флакон, наполненный капсулами. Drug & Plastics Упакованный с защитой от детей флакон из HDPE объемом 150 см³ с горловиной диаметром 38 мм Texas Technology Мешок, содержащий силикагель (1 г) с целью высушивания Упаковка Пятьдесят капсул (100 мг) (силикагель (3 г) с целью высушивания) на флакон

[0042] В таблице 2 показана длительная стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту при 5°C и время сбора (время анализа) образцов, которые будут подвергнуты испытаниям на стабильность в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%) и жестких условиях (30°C/влажность 65%).

[0043] Таблица 2: Время анализа на стабильность образцов капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту

Условия Время анализа (месяцы) Число подвергнутых испытанию флаконов 0 1 2 3 6 9 12 18 24 36 48 60 Число подвергнутых испытанию флаконов Число сохраненных флаконов Общее число флаконов 5°C A A A A A A A A A 8 5 13 25°C/60%RH A A A A A A A A 8 4 12 30°C/65%RH A A A A A A 6 3 9 Общая сумма подвергнутых испытанию флаконов 34

[0044] В таблице 3 приведены спецификации капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту, способ определения его стабильности (внешний вид (белый, серовато-белый или кремовый) и степень чистоты (от 90% до 110%)) и название подвергнутой испытанию группы. Степень чистоты определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (то же самое относится к следующим испытаниям).

[0045] Таблица 3: Спецификации капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту, способ определения его стабильности и название подвергнутой испытанию группы

Число подвергнутых испытанию флаконов Характеристики Способ Спецификации Подвергнутая испытанию группа A Внешний вид ATM-1095 Капсула белого, серовато-белого, кремового цвета 1 Степень чистоты ATM-1349 90,0-110,0% Аналог ATM-1349 Отдельные родственные соединения:≥0,1% (% площади)
Всего: измеренная величина Содержание воды USP <921> Ia Измеренная величина Время распада USP <701> Шесть отдельных периодов времени распада и их среднее значение Общая сумма подвергнутых испытанию флаконов 1

[0046] В таблице 4-1 и таблице 4-2 представлены данные испытания на длительную стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту, выполненного при 5°C.

[0047] Обратите внимание, что ниже «аналог 1» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 2:

[0048] Формула 2

[0049] «Аналог 2» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 3:

[0050] Формула 3

[0051] «Примесь 1» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 4:

[0052] Формула 4

[0053] «Примесь 2» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 5:

[0054] Формула 5

[0055] «Примесь 3» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 6:

[0056] Формула 6

[0057] Как показали результаты, степень чистоты, полученная после 48-месячного хранения при 5°C, составляет 94,8% (в пределах эталонного диапазона 90,0-110,0). Было подтверждено, что капсульный препарат обладает стабильностью в течение 48 месяцев.

[0058] Таблица 4-1: Стабильность (при 5°C) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в режиме реального времени

Определение Способ Спецификации 0 месяцев 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев 18 месяцев Дата анализа 2016/11/09 2017/02/02 2017/05/10 2017/08/10 2018/02/12 Внешний вид ATM-1095 Белый, серовато-белый или кремовый цвет Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Степень чистоты ATM-1349 90,0-110,0% 99,3% 99,4% 97,4% 100,4% 98,4% 99,0% Аналог ATM-1349 Измеренная величина≥0,1%
(Отдельные родственные соединения):% площади
Всего: измеренная величина Аналог 1: 0,1%
RRT 0,47: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
RRT 0,61: 0,1%
Примесь 2: 0,4%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,88: 0,2%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,92: 0,2%
RRT 0,94: 0,2%
RRT 1,03: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 2,4% Аналог 2: 0,1%
Аналог 1: 0,1%
RRT 0,46: 0,1%
Примесь 1: 0,2%
Примесь 2: 0,5%
RRT 0,79: 0,2%
Примесь3: 0,5%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь4: 0,3%
Всего: 2,5% Аналог 2: 0,1%
Аналог 1: 0,1%
RRT 0,48: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
RRT 0,61: 0,1%
Примесь 2: 0,5%
RRT 0,80: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,88: 0,2%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,92: 0,1%
RRT 0,94: 0,1%
RRT 1,03: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 2,5% Аналог 2: 0,1%
Аналог 1: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,5%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,03: 0,1%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 2,2% Аналог 2: 0,1%
Аналог 1: 0,1%
RRT 0,46: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
RRT 0,60: 0,1%
Примесь 2: 0,5%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 2,5% Аналог 2: 0,1%
Аналог 1: 0,1%
RRT 0,46: 0,1%
Примесь 1: 0,2%
Примесь 2: 0,5%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 2,6% Содержание воды USP <921> Ia Измеренная величина 1,6% 1,1% 1,2% 1,3% 1,5% 1,2% Время распада USP <701> Измеренная величина 1:59, 1:51, 1:38
1:51, 1:59, 2:14
Среднее значение: 1:55 1:34, 1:31, 1:34
1:32, 1:28, 1:37
Среднее значение: 1:33 1:37, 2:15, 2:23
2:26, 2:26, 2:41
Среднее значение: 2:18 1:25, 1:30, 1:32, 1:33, 1:35, 1:40 Среднее значение: 1:33 1:40, 1:50, 1:57, 2:04, 2:08, 2:2 Среднее значение: 2:00 1:30, 1:33, 1:40, 1:42, 1:45, 1:50
Среднее значение: 1:40

Примечание: Относительное время удержания (относительное время элюирования) в случае RRT:HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии)

[0059] Таблица 4-2: Стабильность (при 5°C) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в режиме реального времени

Элемент определения Способ Спецификации 24
месяцев 36
месяцев 48
месяцев 60
месяцев Дата анализа 2018/08/10 2019/08/12 2020/08/10 Внешний вид ATM-1095 Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Степень чистоты ATM-1349 90,0-110,0% 102,9% 100,5% 94,8% Аналог ATM-1349 Измеренная величина ≥0,1% (Отдельные родственные соединения): % площади
Всего: Измеренная величина Аналог 2: 0,1%
Аналог 1: 0,1%
RRT 0,46: 0,1%
Примесь 1: 0,2%
RRT 0,61: 0,1%
Примесь 2: 0,6%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,89: 0,1%
RRT 0,90: 0,2%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 3,1% Аналог 2: 0,1%
Аналог 1: 0,1%
RRT 0,46: 0,1%
Примесь 1: 0,2%
RRT 0,61: 0,1%
Примесь 2: 0,6%
RRT 0,79: 0,2%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
RRT 1,06: 0,1%
Примесь 4: 0,3%
RRT 1,24: 0,1%
Всего: 3,0% Аналог 2: 0,2%
Аналог 1: 0,2%
RRT 0,46: 0,1%
Примесь 1: 0,4%
RRT 0,61: 0,1%
Примесь 2: 1,5%
RRT 0,79: 0,2%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,3%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
RRT 1,06: 0,1%
Примесь 4: 0,3%
RRT 1,24: 0,1%
Всего: 4,4% Содержание воды USP <921> Ia Измеренная величина 1,5% 1,7% 2,0% Время распада USP <701> Измеренная величина 1:15, 1:18, 1:20,
1:30, 1:40, 1:45
Среднее значение: 1:28 1:40, 1:20, 1:24,
1:27, 1:30, 1:15
Среднее значение: 1:26 1:29, 1:31, 1:40,
1:46, 1:47, 1:56
Среднее значение: 1:42

[0060] В таблице 5 представлены данные испытания на стабильность капсульного препарата (100 мг) по первому рецептору в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).

[0061] Как показали результаты, было подтверждено, что капсульный препарат является стабильным в течение 6 месяцев. Степень чистоты на 9-м и 12-м месяцах была ниже указанного значения (от 90% до 110%). Стабильность не была подтверждена.

[0062] Таблица 5: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).

Определение Способ Спецификации 0 месяцев 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца Дата анализа 2016/9/12 2016/10/10 2016/11/19 2017/2/8 2017/5/10 2017/8/10 Внешний вид ATM-1095 Белый, серовато-белый или кремовый цвет Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Кремовый цвет Степень чистоты ATM-1349 90,0-110,0% 99,3% 98,6% 98,5% 93,7%** 97,4% 85,8%, 89,7%. 83,5%, 88,9% 76,9% Аналог ATM-1349 Измеренная величина≥
0,1%
(Отдельные родственные соединения): % площади
Всего:
измеренная величина Аналог 1: 0,1%
RRT 0,47: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
RRT 0,61: 0,1%
Примесь 2: 0,4%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,88: 0,2%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,92: 0,2%
RRT 0,94: 0,2%
RRT 1,03: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 2,4% Аналог 2: 0,2%
RRT 0,37: 0,1%
Аналог 1: 0,1%
RRT 0,45: 0,1%
Примесь 1: 0,2%
RRT 0,59: 0,1%
Примесь 2: 0,6%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,3%
RRT 0,89: 0,1%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,2%
RRT 1,06: 0,1%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 3,3% Аналог 2: 0,2%
Аналог 1: 0,2%
RRT 0,45: 0,1%
Примесь 1: 0,3%
RRT 0,59: 0,1%
Примесь 2: 0,8%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,89: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 3,2% Аналог 2: 0,3%
Аналог 1:0,2%
RRT 0,46: 0,1%
Примесь 1:0,3%
Примесь 2: 1,1%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 3,4% Аналог 2: 0,4%
RRT 0,37: 0,1%
Аналог 1:0,4%
RRT 0,48: 0,1%
Примесь 1: 0,5%
RRT 0.61: 0,1%
Примесь 2: 1,8%
RRT 0.80: 0,3%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0.88: 0,2%
RRT 0.91: 0,1%
RRT 0.92: 0,1%
RRT 0.94: 0,2%
RRT 1.03: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 5,2% Аналог 2: 1,9%
RRT 0,31: 0,3%
RRT 0,33: 0,1%
RRT 0,36: 0,2%
Аналог 1:1,0%
Примесь 1: 1,4%
RRT 0,55: 0,1%
Примесь 2: 4,0%
RRT 0,79: 0,5%
Примесь 3: 0,7%
RRT 0,83: 0,3%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,03: 0,3%
При-месь 4: 0,4%
Всего: 11,8% Аналог 2: 4,5%
RRT 0,31: 1,0%
RRT 0,33: 0,2%
RRT 0,36: 0,3%
Аналог 1:1,8%
Примесь 1: 1,5%
RRT 0,49: 0,1%
RRT 0,55: 0,4%
RRT 0,60: 0,1%
RRT 0,67:
0,1%
Примесь 2: 6,0%
RRT 0,79: 0,6%
Примесь 3: 0,6%
RRT 0,84: 0,9%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,89: 0,2%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,3%
RRT 1,04: 0,6%
Примесь 4: 0,2%
Всего: 19,8% Содержание воды USP <921> Ia Измеренная величина 1,6% 1,3% 1,5% 1,3% 1,1% 1,3% 1,5% Время распада USP <701> Измеренная величина 1:59, 1:51, 1:38
1:51, 1:59, 2:14
Среднее значение: 1:55 1:40, 1:40, 1:46
1:52, 1:57, 1:58
Среднее значение: 1:49 1:23, 1:43, 1:291:35, 1:38, 1:45
Среднее значение: 1:36 1:25, 1:29, 1:36
1:22, 1:27, 1:30
Среднее значение: 1:29 1:43, 2:19, 2:20
2:22, 2:23, 2:24
Среднее значение: 2:15 1:21, 1:32, 1:36 1:43, 1:49, 1:55
Среднее значение: 1:39 1:59, 2:06, 2:15, 2:18, 2:30, 2:42
Среднее значение: 2:18

[0063] В таблице 6 представлены данные испытания на стабильность капсульного препарата (100 мг) по первому рецептору в жестких условиях (30°C/влажность 65%).

[0064] Как показали результаты, было подтверждено, что капсульный препарат является стабильным в течение 3 месяцев и нестабильным через 3 месяца. Внешний вид капсульного препарата изменился с серовато-белого цвета на слегка коричневый.

[0065] Таблица 6: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%).

Определение Способ Спецификации 0 месяцев 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев Дата анализа 2016/9/12 2016/10/10 2016/11/19 2017/2/8 Внешний вид ATM-1095 Белый, серовато-белый или кремовый цвет Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Слегка коричневый Степень чистоты ATM-1349 90,0-110,0% 99,3% 95,8% 95,3% 92,7%** Аналог ATM-1349 Измеренная величина≥
0,1%
(Отдельные родственные соединения):
% площади
Всего:
измеренная величина Аналог 1: 0,1%
RRT 0,47: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
RRT 0,61: 0,1%
Примесь 2: 0,4%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,88: 0,2%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,92: 0,2%
RRT 0,94: 0,2%
RRT 1,03: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 2,4% Аналог 2: 0,3%
Аналог 1: 0,2%
RRT 0,45: 0,1%
Примесь 1: 0,3%
RRT 0,59: 0,1%
Примесь 2: 0,8%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,89: 0,1%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,2%
RRT 1,06: 0,1%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 3,6% Аналог 2:0,4%
Аналог 1:0,3%
RRT 0,45: 0,1%
Примесь 1: 0,5%
RRT 0,59: 0.1%
Примесь 2: 1,6%
RRT 0,79: 0,2%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,89: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 4,6% Аналог 2:0,7%
RRT 0,36:
0,1%
Аналог 1:0,5%
Примесь 1: 1,0%
Примесь 2: 2,3%
RRT 0,79: 0,2%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,84: 0,1%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,3%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 6,5% Содержание воды USP <921> Ia Измеренная величина 1,6% 1,2% 1,5% 1,1% Время распада USP <701> Измеренная величина 1:59, 1:51, 1:38
1:51, 1:59, 2:14
Среднее значение: 1:55 2:02, 2:10, 2:16
2:16, 2:30, 2:31
Среднее значение: 2:18 1::43, 1:31, 1:39, 1:35, 1:44, 1:22
Среднее значение: 1:36 1:40, 1:37, 1:32, 1:18, 1:26, 1:28
Среднее значение: 1:30

[0066] Пример 2: Капсульный препарат (100 мг) DFP-11207 по второму рецепту.

В таблице 7 показаны типы/количества компонентов капсульного препарата (100 мг) DFP-11207 по второму рецепту и его упаковки.

[0040] Капсульный препарат DFP-11207 (100 мг) был приготовлен по второму рецепту. Белые и непрозрачные твердые капсулы из HMPC размером № 00 наполняли DFP-11207 (100 мг), микрокристаллической целлюлозой (292,0 мг) и коллоидным диоксидом кремния (8,0 мг) для приготовления 50 капсульных препаратов. Капсульные препараты помещали во флакон объемом 150 см³, изготовленный из полиэтилена с высокой плотностью (HDPE), с горловиной диаметром 38 мм и с 3 мешками силикагеля (1 г на мешок) с целью высушивания, помещенными в него. Флакон закрывали крышкой с защитой от доступа детей.

[0041] Таблица 7: Типы и количества компонентов капсульных препаратов DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту и их упаковки

Компонент Производитель 100-мг капсула DFP-11207 мг/капсулу % в весовом отношении DFP-11207 - 100,0 25,0 Микрокристаллическая целлюлоза PH112, NF/EP/JP FMC 292,0 73,0 Коллоидный диоксид кремния, NF/EP/JP Evonik 8,000 2,0 Содержание наполнителя/капсулу 400,0 100,0 Капсула Qualicaps Размер: № 00 (белая и непрозрачная капсула, изготовленная из HMPC) Флакон, наполненный капсулами. Drug & Plastics Упакованный с защитой от детей флакон из HDPE объемом 150 см³ с горловиной диаметром 38 мм Texas Technology Мешок, содержащий силикагель (1 г) с целью высушивания Упаковка Пятьдесят капсул (100 мг) (силикагель (3 г) с целью высушивания) на флакон

[0069] В таблице 8 показана длительная стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту при 5°C и время сбора (время анализа) образцов, которые будут подвергнуты испытаниям на стабильность в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%) и жестких условиях (30°C/влажность 65%).

[0070] Таблица 8: Время анализа на стабильность образцов капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту

Условия Время анализа (месяцы) Число подвергнутых испытанию флаконов 0 1 2 3 6 9 12 18 24 36 48 60 72 84 Число подвергнутых испытанию флаконов Число сохраненных флаконов Общее число флаконов 5°C A B A B A A A A A A A A 20 10^c 30 25°C/60%RH B B B A B A A A 12 6 18 30°C/65%RH B B B A B A 8 4 12 Общая сумма подвергнутых испытанию флаконов 60

[0071] В таблице 9 приведены спецификации капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту, способ определения его стабильности и название подвергнутых испытанию групп.

[0072] Таблица 9: Спецификации капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту, способ определения его стабильности и название подвергнутых испытанию групп

Число подвергнутых испытанию флаконов Характеристики Способ Спецификации Подвергнутая испытанию группа A Подвергнутая испытанию группа B Внешний вид ATM-1095 Капсула белого, серовато-белого, кремового цвета 1 1 Степень чистоты ATM-1349 90,0-110,0% Аналог ATM-1349 Отдельные родственные соединения:≥0,1% (% площади)
Всего: измеренная величина Содержание воды USP <921> Ia Измеренная величина Время распада USP <701> Шесть отдельных периодов времени распада и их среднее значение Содержание микроорганизмов USP <61>
USP <62> Общее количество аэробных микроорганизмов (TAMC)≤10³ КОЕ/г
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤10² КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуют 1 Общая сумма подвергнутых испытанию флаконов 2 1

[0073] В таблице 10 представлены данные, полученные в середине испытания на длительную стабильность (испытания на стабильность в реальном времени) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту, выполненного при 5°C.

[0074] Как показывают результаты, степень чистоты, полученная после хранения в течение 9 месяцев при 5°C, составила 103,7% (в пределах эталонного диапазона от 90,0 до 110,0). Было установлено, что капсульный препарат обладает длительной стабильностью при 5°C.

[0075] Таблица 10: Стабильность (при 5°C) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в режиме реального времени

Определение Способ Спецификации 0 месяцев 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев 18 месяцев Дата анализа 2020/07/01 2020/10/02 2021/01/04 Внешний вид ATM-1095 Белый, серовато-белый или кремовый цвет Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Степень чистоты ATM-1349 90,0-110,0% 100,3% 103,3% 101,9% 103,7% Аналог ATM-1349 Отдельные родственные соединения:
Измеренная величина≥
0,1%
(% площади)
Всего:
измеренная величина Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,3%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
RRT 1,53: 0,1%
Всего: 2,3% Аналог 2: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,3%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,90: 0,2%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 2,4% Аналог 2: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,4%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 2.1% Аналог 2: 0,1%
Примесь 1: 0,4%
Примесь 2: 0,3%
RRT 0,81: 0,1%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,4%
Всего: 2,4% Содержание воды USP <921>Ia Измеренная величина 1,4% 2,0% 1,7% 1,7% Время распада USP<701> Среднее значение измеренных величин 1:56, 2:18, 1:58,
1:46, 1:54, 2:29
Среднее значение: 2:04 1:33, 1:42, 1:45, 2:00, 2:10, 2:18
Среднее значение: 1:55 1:14, 1:35, 1:38, 1:45, 1:53, 2:03
Среднее значение: 1:41 1:23, 1:31, 1:37, 1:46, 1:52, 2:16
Среднее значение: 1:44 Содержание микроорганизмов USP <61>
USP <62> Общее количество аэробных микроорга-низмов (TAMC)≤103 КОЕ/г
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤102 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуют Общее количество аэробных микроорга-низмов (TAMC)≤10 КОЕ/г
Общее количество дрожжей и плесневых грибов вместе взятых (TYMC)≤102 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуют Общее количество аэробных микроорга-низмов (TAMC)≤10 КОЕ/г
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤10 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуют

[0076] В таблице 11-1 и таблице 11-2 представлены данные, полученные в середине испытания на стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).

[0077] Как показывают результаты, было установлено, что капсульный препарат обладает длительной стабильностью в течение 9 месяцев или более. Подтверждено значительное улучшение по сравнению с периодом стабильности (6 месяцев) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).

[0078] Таблица 11-1: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).

Определение Способ Спецификации 0 месяцев 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Дата анализа 2020/05/01 2020/06/01 2020/06/01 2020/10/02 Внешний вид ATM-1095 Белый, серовато-белый или кремовый цвет Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Серо-вато-белый Серовато-белый Степень чистоты ATM-1349 90,0-110,0% 100,3% 100,6% 102,8% 103,7% 104,5% Аналог ATM-1349 Отдельные родственные соединения:
Измеренная величина≥
0,1%
(% площади)
Всего:
измеренная величина Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,3%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0.87: 0,1%
RRT 0.90: 0,1%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
RRT 1,53: 0,1%
Всего: 2,3% Аналог 2: 0,1%
RRT 0,50: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,4%
RRT 0,81: 0,1%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 0,94: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
RRT 1,41: 0,1%
Всего: 2,7% Аналог 2: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,5%
RRT 0,81: 0,1%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,90: 0,2%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 2,7% Аналог 2: 0,1%
Примесь 1: 0,3%
Примесь 2: 0,4%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,90: 0,2%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,5%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 2,8% Аналог 2: 0,1%
Аналог 1: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,9%
RRT 0,81: 0,1%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,24: 0,1%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 3,1% Содержание воды USP <921>Ia Измеренная величина 1,4% 1,6% 2,4% 1,7% 2,4% Время распада USP<701> Среднее значение измеренных величин 1:56, 2:18,
1:58, 1:46,
1:54, 2:29
Среднее значение: 2:04 1:58, 1:41,
1:45, 1:50,
2:00, 2:25
Среднее значе-ние: 1:57 2:08, 1:38,
1:48, 2:15,
1:30, 2:01
Среднее значе-ние: 1:53 1:07, 1:14,
1:26, 1:40,
1:48, 2:02
Среднее значе-ние: 1:33 1:08, 1:20, 1:31, 1:44, 1:51, 1:59
Среднее значение: 1:36 Содержание микроорганизмов USP <61>
USP <62> Общее количество аэробных микроорга-низмов (TAMC)≤10³ КОЕ/г
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤10² КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуют Общее количество аэробных микроорга-низмов (TAMC)≤10 КОЕ/г
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤10 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуют Общее количество аэробных микроорганизмов (TAMC)≤10 КОЕ/г
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤10 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуют

[0079] Таблица 11-2: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).

Определение Способ Спецификации 8 месяцев 9 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца Дата анализа 2020/12/04 2021/01/04 Внешний вид ATM-1095 Белый, серовато-белый или кремовый цвет Серовато-белый Серовато-белый Степень чистоты ATM-1349 90,0-110,0% 101.9% 104.3% Аналог ATM-1349 Отдельные родственные соединения:
Измеренная величина≥0,1%
(% площади)
Всего:
измеренная величина Аналог 2: 0,1%
Аналог 1: 0,1%
Примесь 1: 0,4%
Примесь 2: 0,9%
RRT 0,81: 0,2%
Примесь 3: 1,0%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,94: 0,1%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,32: 0,2%
Всего: 3,9% Аналог 2: 0,2%
Аналог 1: 0,1%
Примесь 1: 0,6%
Примесь 2: 1,0%
RRT 0,81: 0,2%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,4%
Всего: 3,6% Содержание воды USP <921>Ia Измеренная величина 1,5% 1,7% Время распада USP<701> Среднее значение измеренных величин 1:50, 1:46, 1:52, 1:58, 2:10, 2:15
Среднее значение: 1:59 1:19, 1:29, 1:41, 1:50, 1:59, 2:19
Среднее значение: 1:46 Содержание микроорганизмов USP <61>
USP <62> Общее количество аэробных микроорганизмов (TAMC)≤10³ КОЕ/г
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤10² КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуют

[0080] В таблице 12-1 и таблице 12-2 представлены, кроме того, данные, полученные в середине испытания на стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%).

[0081] Как показывают результаты, было установлено, что капсульный препарат является стабильным в течение по крайней мере 9 месяцев. Было подтверждено значительное улучшение по сравнению с периодом стабильности (3 месяца) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%).

[0082] Таблица 12-1: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%)

Определение Способ Спецификации 0 месяц 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Дата анализа 2020/05/01 2020/06/01 2020/06/01 2020/10/02 Внешний вид ATM-1095 Белый, серовато-белый или кремовый цвет Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Серовато-белый Степень чистоты ATM-1349 90,0-110,0% 100,3% 101,7% 102,2% 104,1% 99,8% Аналог ATM-1349 Отдельные родственные соединения:
Измеренная величина≥0,1%
(% площади)
Всего:
измеренная величина Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,3%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
RRT 1,53: 0,1%
Всего: 2,3% Аналог 2: 0,1%
RRT 0,50: 0,1%
Примесь 1: 0,2%
Примесь 2: 0,5%
RRT 0,81: 0,1%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 0,94: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0.1%
RRT 1,48: 0,1%
Всего: 2,9% Аналог 2: 0,2%
Аналог 1: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,7%
RRT 0,81: 0,2%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,90: 0,2%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 3,2% Аналог 2: 0,1%
Аналог 1: 0,1%
Примесь 1: 0,2%
Примесь 2: 0,8%
RRT 0,81: 0,1%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,90: 0,2%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 3,2% Аналог 2: 0,3%
Аналог 1: 0,2%
Примесь 1: 0,4%
Примесь 2: 1,8%
RRT 0,81: 0,3%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 4,6% Содержание воды USP <921>Ia Измеренная величина 1,4% 1,6% 2,2% 1,8% 1,9% Время распада USP<701> Среднее значение измеренных величин 1:56, 2:18, 1:58, 1:46, 1:54, 2:29
Среднее значение: 2:04 1:50, 2:26, 2:38,2:02, 1:58, 2:10
Среднее значение: 2:11 1:47, 1:56, 1:25,2:08, 1:37, 2:14
Среднее значение: 1:51 2:09, 1:32, 1:38, 1:50, 2:06, 2:13
Среднее значение: 1:55 0:59, 1:16, 1:21, 1:28, 1:34, 1:41
Среднее значение: 1:23 Содержание микроорганизмов USP <61>
USP <62> Общее количество аэробных микроорганизмов (TAMC)≤10³ КОЕ/г
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤10² КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуют Общее количество аэробных микроорганизмов (TAMC)≤10 КОЕ/г
Общее количество дрожжей и плесневых грибов вместе взятых (TYMC)≤10 КОЕ/г
Esche-richia coli: отсутствуют Общее количество аэробных микроорга-низмов (TAMC)≤10 КОЕ/г
Общее количество дрожжей и плесневых грибов вместе взятых (TYMC)≤10 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуют

[0083] Таблица 12-2: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%)

Определение Способ Спецификации 9 месяцев 12 месяцев Дата анализа 2021/01/04 Внешний вид ATM-1095 Белый, серовато-белый или кремовый цвет Серовато-белый Степень чистоты ATM-1349 90,0-110,0% 98,4% Аналог ATM-1349 Отдельные родственные соединения:
Измеренная величина≥0,1%
(% площади)
Всего:
измеренная величина Аналог 2: 0,6%
RRT 0,35: 0,1%
Аналог 1: 0,3%
Примесь 1: 1,1%
Примесь 2: 2,9%
RRT 0,74: 0,1%
RRT 0,81: 0,3%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,3%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
Всего: 7,1% Содержание воды USP <921>Ia Измеренная величина 1,7% Время распада USP<701> Среднее значение измеренных величин 1:13, 1:28, 1:36,
1:46, 1:59, 2:08
Среднее значение: 1:41 Содержание микроорга-низмов USP <61>
USP <62> Общее количество аэробных микроорганизмов (TAMC)≤10³ КОЕ/г
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤10² КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуют

[0084] Результаты испытания на стабильность неинкапсулированного лекарственного средства DFP-11207 насыпью представлены в таблице 13. Период стабильности лекарственного средства DFP-11207 насыпью, в течение которого отмечаются соответствия спецификациям лекарственного средства насыпью, в условиях ускоренного испытания (25°C/влажности 60%) составил 3 месяца или меньше. Период стабильности капсульного препарата DFP-11207 по первому рецепту, в течение которого отмечаются соответствия спецификациям препарата, в условиях ускоренного испытания (25°C/влажности 60%) составил 6 месяцев. Период стабильности капсульного препарата DFP-11207 по второму рецепту, в течение которого отмечаются соответствия спецификациям препарата, в условиях ускоренного испытания (25°C/влажности 60%) составил 9 месяцев и более. По сравнению с этими препаратами лекарственное средство насыпью было нестабильным.

[0085] Таблица 13: Результаты испытания на стабильность лекарственного средства, DFP-11207, насыпью во влажных условиях

Элемент определения Спецификации Результаты (через 3 месяца) Статус выдержки испытания на соответствие Внешний вид Серовато-белый - светло-желтый Серовато-белый Выдержавший Степень чистоты (% площади) ≥ 96,0% 94,0% Не выдержавший Аналог
(% площади) Отдельные примеси:≤1,0% Относительное время элюирования % площади Не выдержавший 0,30 0,27% Аналог-1 (RRT 0,42) 0,18% Примесь 1 (RRT 0,49) 0,73% Примесь 2 (RRT 0,74) 2,13% 0,80 0,21% Примесь 3 (RRT 0,83) 0,49% 0,88 0,07% 0,89 0,05% 0,90 0,10% 0,92 0,15% 0,93 0,13% 0,94 0,05% 1,03 0,22% Примесь 4 (RRT 1,13) 0,86% 1,29 0,06% 1,30 0,09% Примеси в целом:
≤4,0% 5,8% Не выдержавший Содержание воды ≤0,5% 0,2% Выдержавший

Промышленная применимость

[0086] Поскольку DFP-11207 является влагочувствителеным, считается, что невозможно стабильное сохранение DFP-11207 в течение длительного времени при нормальной температуре и нормальной влажности; однако долговременное стабильное сохранение DFP-11207 было реализовано с помощью нового способа, не известного в данной области техники. Исходя из этого, возможна стабильная поставка продукта DFP-11207 на рынок фармацевтических препаратов через одобрение производства и маркетинга в качестве фармацевтического продукта. Кроме того, продукт можно хранить в течение длительного времени в больницах для лечения страдающих раком пациентов, и были решены проблемы с транспортировкой продукта. Более того, в настоящем изобретении получена превосходная стабильность, которая позволяет страдающих раком пациентам хранить прописанные им лекарственные средства (рассчитанные на месяц лекарственные средства, прописанные врачами больниц с учетом состояний пациентов) при комнатной температуре (25°C/влажности 50%) или в холодильнике (5°C) дома. Поскольку настоящее изобретение может предоставить превосходный продукт DFP-11207, настоящее изобретение очень полезно для фармацевтической промышленности.

Группа изобретений относится к области фармацевтической технологии, а именно, к капсульному препарату для лечения рака, содержащему DFP-11207 и способу получения данного препарата. Капсульный препарат для лечения рака содержит DFP-11207 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 25 до 63% в весовом отношении, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35 до 73% в весовом отношении и коллоидный диоксид кремния в количестве от 2 до 5% в весовом отношении. Способ получения капсульного препарата для лечения рака включает наполнение оболочки капсулы DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью в количестве от 25 до 63% в весовом отношении, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35 до 73% в весовом отношении и коллоидный диоксид кремния в количестве от 2 до 5% в весовом отношении. Вышеописанная группа изобретений позволяет стабилизировать DFP-11207, которое является влагочувствительным и нестабильным при высокой влажности веществом. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 13 табл., 2 пр.

1. Капсульный препарат для лечения рака, содержащий DFP-11207, или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве от 25 до 63% в весовом отношении, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35 до 73% в весовом отношении и коллоидный диоксид кремния в количестве от 2 до 5% в весовом отношении.

2. Капсульный препарат по п. 1, который содержит DFP-11207 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем 100 мг.

3. Капсульный препарат по п. 1 или 2, основа покрытия для капсульной оболочки которого содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

4. Капсульный препарат по любому из пп. 1-3, который имеет размер капсулы от 2 до 00.

5. Капсульный препарат по любому из пп. 1-4, который предоставляется в контейнере вместе с осушителем.

6. Способ получения капсульного препарата для лечения рака, включающий наполнение оболочки капсулы DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью в количестве от 25 до 63% в весовом отношении, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35 до 73% в весовом отношении и коллоидный диоксид кремния в количестве от 2 до 5% в весовом отношении.

7. Способ по п. 6, включающий, кроме того, предоставление полученного капсульного препарата в контейнере вместе с осушителем.