Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам, применяемым для лечения амилоидозов и онкологических заболеваний.
Известен лекарственный препарат «Фторурацил», представляющий собой белый или слегка желтоватый, слаборастворимый в воде и в спирте кристаллический порошок, являющийся антиметаболитом, противоопухолевая активность которого определяется его превращением в раковых клетках в конкурентный ингибитор принимающего участие в синтезе нуклеиновых кислот фермента (Машковский М.Д. Лекарственные средства, Москва, ООО «Новая Волна», Издатель С.Б. Дивов, 2002, т.2, с.425).
Этот препарат путем внутривенных инъекций применяют при неоперабельном и рецидивном раке желудка, раке толстой и прямой кишки, молочной железы, яичников, а также поджелудочной железы, однако, препарат обладает высокой токсичностью и при его использовании возможно возникновение угнетение кроветворения, диарея, снижение аппетита, рвота, язвенный стоматит. Кроме того, этот препарат противопоказан при общем тяжелом состоянии больного, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженной функциональной недостаточности печени.
Известен препарат мелфалан, применяемый для лечения амилоидозов. При этом для лечения амилоидозов применяют интермиттирующие схемы, так как мелфалан - токсичный препарат и среди отдаленных последствий его применения возможно развитие второй опухоли (острый лейкоз) или миелодиспластического синдрома. Более щадящей схемой является применение мелфалана через каждые 4-6 недель, 7-дневными курсами (0,15 мг/кг массы тела) в сочетании с преднизолоном (0,8 мг/кг массы тела). Лечение длительное, не менее 1 года. Результаты лечения хуже у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и заметно лучше у больных с нефротическим синдромом. Так, у пациентов, ответивших на лечение, продолжительность жизни может составить 5 лет.
Известен так же препарат «Колхицин» для лечения амилоидозов. Однако у препарата имеются очень выраженные побочные действия, и он не обладает достаточным лечебным эффектом (см. Интернет, сайт www.bsmu.by А.Э.Макаревич и др. Амилоидоз сердца: патоморфология, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз, лечение. Белорусский государственный медицинский университет, 10-я клиническая больница г.Минска).
Доксорубицин (противоопухолевый антибиотик) - один из самых эффективных известных противораковых препаратов прекращает свое действие при 10-7 ммоль/л. Его LD 50 (половинная смертельная доза) составляет 13-15 мг/кг, что соответствует веществам с очень высокой токсичностью (Интернет, сайт http://medvrach.ru/).
Наиболее близким к заявляемому по назначению и действию является лекарственное средство, обладающее противоопухолевым и иммуномодулирующим действием, характеризующееся тем, что оно содержит фармакологически приемлемые производные три-n-аминотрифенилхлорметана, например его тетраметильное, пентаметильное и гексаметильное производные (RU № 2257200, 2004, прототип).
Недостатками этого лекарственного средства является короткий срок действия, низкая эффективность при лечении ряда опухолей, низкая эффективность при лечении амилоидозов и относительная токсичность.
Известно применение Родамина 6Ж в качестве красного красителя, который используется для крашения кожи, бумаги, мыла, как аналитический реагент для определения ряда металлов, а также в медицине и биологии в качестве красителя для микроскопии (ТУ 6-09-2463-82).
Известно применение Родамина в качестве вспомогательного компонента состава для протравливания семян (RU №2282961, 2006).
Задачей изобретения является нахождение доступного и недорогого лекарственного средства, обладающего широким диапазоном лечебного воздействия.
Технический результат, обеспечивающий решение задачи, состоит в создании лекарственного средства с широким диапазоном применения при онкологических заболеваниях и амилоидозах, снижении токсичности и побочных явлений при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах, сокращении доз и сроков лечения, увеличении эффективности лечения.
Сущность изобретения состоит в применении Родамина 6Ж в форме 9-(2-этоксикарбонил)фенил)-3,6-бис(этиламино)2,7-диметилксантил хлорида, имеющего химическую формулу C28H31N2O3.Cl, в качестве средства для лечения злокачественных новообразований и амилоидозов с дозировкой средства от 1 мг до 2 г.
В качестве средства для лечения злокачественных новообразований и амилоидозов Родамин 6Ж (эквивалентно - Родамин 6G) может применяться в виде раствора в воде, или в физиологическом растворе, или в спирте. В различных случаях применения раствор Родамина 6Ж принимают перорально до или после еды, или раствор Родамина 6Ж вводят ректально, или 1% раствор Родамина 6Ж вводят внутривенно, или Родамин 6Ж применяют ректально в составе свечей, или Родамин 6Ж применяют в составе 1-5% мази.
Предпосылки действия Родамин 6Ж на патологически измененные структуры клеток связаны с его структурной формулой.
Атомы водорода в циклической части Родамина 6Ж заменены группами С2Н5, что существенно влияет на физико-химические свойства, в частности на поглотительную способность вещества и спектральное расположение полос. Молекулы красителей имеют плоский скелет, лишь некоторые группы радикалов (в данном случае C2H5) выходят из общей плоскости (Журнал «Успехи физических наук». 1968 г., май, Том 95, вып, 1, с.45-50, Степанов Б.И. и др. Оптические квантовые генераторы на растворах красителей). Группа С2Н5 ввиду того, что она «выпирает» из плоской молекулы Родамина 6Ж, влияет и на ориентацию осцилляторов молекулы красителя в живой ткани, которая представляет собой апериодический жидкий кристалл или квазикристаллический (анизотропный) раствор. (Журнал «Квантовая электроника», №6 (2000), с.30, Кулик Л.Г., Чернявский В.А., Гриб А.Ф). Механизм действия Родамина 6Ж основан именно на этих свойствах. Группа С2Н5 при этом радикально изменяет структуру красителя и его физико-химические свойства, в том числе, флюоресценцию, поглощение, спонтанное свечение и генерацию фотонов, усиливает подавление метаболизма и пролиферации клеток меланомы, карциномы, светлоклеточного рака, аденокарцином и т.д. in vitro и ex vivo (т.е. на людях).
В патологически измененных клетках и тканях в той или ной мере нарушена световая поляризация и анизотропия. При раке и амилоидозах в дополнение к этому происходит неправильная (правая) пространственная укладка протеинов, т.е. нарушается нормальная диссимметрия и, как следствие, присутствует спонтанное свечение клеток в узком диапазоне. Фотоактивность белковых структур в жизнедеятельности клеток играет одну из ключевых ролей. Многие биохимические реакции и митоз клеток сопровождаются фотохимическими реакциями, что можно охарактеризовать как квантово-механические явления. Воздействие на эти механизмы является предпосылкой для лечения рака и других заболеваний (См. кн. «Рак излечим» Кутушов М.В., изд. В.Секачев, Москва, 2005 г., с 393). При таком воздействии быстрый фолдинг (пространственная укладка) протеинов происходит за счет квантового механизма с использованием осцилляторов (квантовых генераторов). Осцилляторы могут быть представлены в виде кластеров некоторых металлов, нанокристаллов, белковых фрагментов или вторичных структур белка (см. Интернет, сайт: www.kutushov.com.). Как известно из физики, величина предельной поляризации связана с симметрией молекулы. При раковом и амилоидном перерождении клеточных структур связь осцилляторов с молекулами белка теряет свою жесткость. Отсюда степень анизотропии молекулы, а следовательно, и степень поляризации уменьшается. Это обстоятельство определяет тот факт, что даже в случае вполне анизотропных молекул степень поляризации не достигает предельного теоретического значения. Все это ведет в неправильному фолдингу (пространственной укладке) протеинов, это в свою очередь приводит к появлению прионовых болезней, амилоидозам либо раковому перерождению клеток. Таким образом, если мы вводим в такую систему приемлемый краситель, то он, как показано ниже, должен «выравнивать» степень поляризации, восстанавливать нарушенную анизотропию и фолдинг протеинов. Органические красители не только воспринимают фотоны, но в той или иной мере обладают свойством генерации излучения. В спектрах генерации большинства красителей наблюдается ряд резких эквидистантных линий, расстояние между которыми зависит от свойств резонатора. В резонаторе много отражающих поверхностей. Если допустить в качестве резонаторов собственно клетку и ее структуры, то в зависимости от нормы и патологии резонирующие свойства будут меняться. При раке и амилоидозах клеточные и тканевые структуры нарушены за счет правых аминокислот и протеинов. Вследствие этого изменяются резонирующие свойства тканей и клеток, что приводит при амилоидозах к накоплению амилоида в клетках головного мозга, сердце, печени, почках, а при раке - к неуправляемому росту правых протеинов и неограниченному делению клеток.
Некоторые красители обладают спонтанным свечением (генерацией фотонов) в таком же узком диапазоне, что и нормальные белки. Они способны временно выполнять роль осцилляторов (квантовых генераторов) и восстанавливать фолдинг протеинов. В то же время красители обладают высокой поглотительной способностью в видимой области спектра. Поэтому красители, взаимодействуя с такими структурами, возвращают им первоначальные узкие спектры поглощения или иначе т.н. эквидистантные свойства. Самым важным свойством Родамина 6Ж является его способность лучше остальных органических красителей фокусировать свет с самым высоким КПД. Родамин 6Ж обладает наибольшей генерацией в видимой части спектра, его квантовый выход составляет 98% (см. Оптические генераторы на растворах органических красителей. Б.И. Степанов и др.). Родамин 6Ж, обладая свойством генератора, "накачивает" в раковые клетки анизотропию. Это происходит потому, что поскольку свет "накачки" линейно поляризован, это приводит к вынужденной анизотропии поглощения и усиления возбуждаемой области раствора (в нашем случае протоплазмы клеток). Вследствие этого условие генерации выполняется лишь для одной поляризации излучения, генерируемого красителем, которое оказывается линейно поляризованным. Степень поляризации обычно близка к единице. Для Родамина 6Ж степень поляризации при возбуждении 374 нм равна -0,9, а в случае с длиной волны 530 нм она равна +1. Родамин 6Ж так же обладает и минимальным энергетическим порогом генерации (250 Дж), что очень подходит для биологических систем, функционирующих на похожих энергетических уровнях.
Как известно, у симметричных и несимметричных красителей, имеющих симметрию выше второго порядка, предельная поляризация практически не меняется при изменении длины волны возбуждаемого света в пределах длинноволновой полосы поглощения. Наиболее важным свойством красителей является чрезвычайно высокая величина сечения предельного усиления свечения, которая на пять порядков больше чем у R-линии рубина (см. указанное выше Оптические генераторы на растворах органических красителей. Б.И.Степанов и др.).
Водные растворы Родамина 6Ж характеризуются значительной флуорисценцией вследствие придающих молекуле жёсткость кислородных мостиков. Родамин 6Ж достаточно интенсивно поглощает в видимой и ультрафиолетовой (УФ) областях спектра и характеризуется молекулярным типом свечения. Родамин 6Ж обладает самым выраженным свойством концентрировать фотоны в очень узком диапазоне, что и определило его применение в лазерных технологиях. Существенная особенность заключается в том, что органические красители флуоресцируют в исключительно широком диапазоне частот видимой области спектра в противоположность очень узкой полосе флуоресценции типичного твердотельного лазера. Свет в органических красителях, как диэлектрических материалах, может распространяться со скоростью, значительно превышающей скорость электронов в проводнике. Кроме того, фотоны не так сильно взаимодействуют, как электроны, благодаря чему снижаются энергетические потери. Применение Родамина 6Ж характерно для многих систем; это связано с его высоким КПД преобразования (примерно 20%) и широким спектральным диапазоном перестройки («Лазеры на красителях» Интернет, www. laserphysics. narod.ru). В нормальных тканях спонтанное свечение в узком диапазоне обеспечивается за счет фотоактивности белковых молекул в момент фазовых переходов. При раке и амилоидозах происходит нарушение укладки белковых молекул, что приводит к нарушению диапазона спектров поглощения и свечения, а так же анизотропии и поляризации молекул. Когерентное излучение, генерируемое Родамином 6Ж в узком диапазоне, способно восстановить анизотропию и поляризацию молекул. Известно, что в клеточных структурах вещества находятся в полужидком ( суспензия, гель, золь) состоянии, т.е. это по сути жидкие смектические, нематические, холестерические и иные кристаллы. В таких системах все процессы происходят волнообразно. Периодическое распределение коэффициента преломления внутри кристалла приводит к появлению запрещенной зоны - области частот, при которых излучение не может распространяться через кристалл. Используя жидкость с большим коэффициентом преломления (в эксперименте использовалась вода, подкрашенная органическим красителем Родамин 6Ж), удалось создать разрешенное состояние внутри запрещенной зоны. Т.е. большой коэффициент преломления влияет на структуру клеток. Когда они находятся в анизотропном состоянии, этот краситель никак не влияет на преломление. Т.о. он не влияет на здоровые клетки, т.к. они анизотропные. В случае с изотропией он выполняет роль «линзы», создающей запрещенные зоны или разрешенное состояние внутри них, тем самым формируя преломление, собирая рассеянные фотоны и возвращая тем самым анизотропию в раковые клетки. Вероятнее всего именно этот механизм лежит в основе лечебного действия Родамина 6Ж. Для реализации такого механизма и был применен ксантемовый краситель Родамин 6Ж, способный к генерации и самогенерации фотонов нужной длины волны. Такое его свойство, как ни у какого другого красителя, отвечает всем требованиям, предъявляемым к красителям, используемым в лечении рака и амилоидозов. Причем его LD50 (половинная смертельная доза) составляет 400 мг/кг, что относит его к веществам с низкой токсичностью.
Проведенные исследования показали, что Родамин 6Ж в качестве лекарственного средства «ОФ7» оказывает противоопухолевое действие, даже и в отношении чрезвычайно злокачественной метастазирующей меланомы. Это было подтверждено в опытах с клетками метастазирующей меланомы человека. Родамин 6Ж угнетает пролиферацию и метаболизм раковых клеток даже при дозе 10-7 ммоль/л. Доксорубицин - один из самых эффективных противораковых препаратов прекращает свое действие при 10-7 ммоль/л. При этом стоит заметить, его LD 50 (половинная смертельная доза) составляет 13-15 мг/кг, что соответствует веществам с очень высокой токсичностью.
Лекарственный препарат на основе Родамина 6Ж может приниматься перорально в виде растворов, порошка во время или после еды, per rectum в виде растворов, свечей, наружно в виде суспензий и мазей, внутривенных и полостных инфузий. Причем его применение в широком диапазоне дозировок (от 0,01 мг до 20 г) не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений, а его эффективность (при лечении соответствующих заболеваний) выше, чем, например, у препаратов, выбранных в качестве прототипа.
Родамин 6Ж с химической формулой С28Н31N2O3.Cl применяется в качестве лекарственного средства «ОФ7» для лечения злокачественных новообразований и амилоидозов с дозировкой от 1 мг до 10 г, в виде раствора в воде или в физиологическом растворе или в спирте. В различных случаях применения раствор Родамина 6Ж принимают перорально до или после еды, или раствор Родамина 6Ж вводят ректально или 1% раствор Родамина 6Ж вводят внутривенно, или Родамин 6Ж применяют ректально в составе свечей, или Родамин 6Ж применяют в составе 1-5% мази.
Результаты исследований механизма действия предложенного лекарственного средства приведены в примерах №1-5, а эффективность и возможность его применения для лечения подтверждается примерами №6-17.
Пример 1.
В пробирки опытной группы с раковыми клетками A375 (метастазирующая человеческая меланома) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство Родамин 6Ж в разведении 10-11 ммоль/л в виде раствора.
Кроме того, в пробирки с таким же пулом раковых клеток введены в таком же разведении соответственно препарат Доксорубицин в разведении 10-5 ммоль/л, в буферном растворе.
При этом была сформирована также контрольная группа из такого же количества пробирок и с теми же компонентами, кроме раковых клеток, вместо которых в пробирки этой группы были помещены фибробласты.
После термостатирования в течение 3 суток при температуре 37°С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.
Рассмотрение полученных результатов показало:
В пробирках опытной группы с испытуемым лекарственным средством мембраны митохондрий разрушены практически полностью, причем картина примерно одинакова для всех вариантов использованного лекарственного средства, в пробирках с препаратом Доксорубицином отмечено набухание мембран с частичным (порядка 60%) их разрушением, в клетках, находящихся в пробирке с физиологическим раствором, изменений не выявлено.
В пробирках контрольной группы мембраны митохондрий вздуты, но их целостность сохранена.
Полученные данные свидетельствуют о том, что предложенное лекарственное средство вызывает разрушение мембран митохондрий раковых клеток, но не изменяет структуры нормальных клеток или, говоря другими словами, лекарственное средство усиливает способность митохондрий клеток к выработке ферментов, вызывающих апоптоз раковых клеток.
Пример 2.
В 4 пробирки опытной группы с раковыми клетками MCF-7 (аденокарцинома молочной железы) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство Родамин 6Ж в разведении 10-9 ммоль/л в виде раствора.
Контрольная группа - в пробирки с таким же пулом раковых клеток введены соответственно в одну физиологический раствор, а в другие препарат Фторурацил.
В пробирках обеих групп определены титры цитохрома-С, которые составляют 1:14000.
После термостатирования в течение суток при температуре 37°С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.
Рассмотрение полученных результатов показало:
В пробирках опытной группы с введенным лекарственным средством титр цитохрома-С для пробирки с Родамином 6Ж составил 1:2000.
В пробирках с Фторурацилом титр соответственно 1:12000 и 1:9600. В пробирке с физиологическим раствором особых изменений титра не отмечено.
Полученные результаты дают основания считать, что предложенное лекарственное средство способствует высвобождению из мембран митохондрий раковых клеток «агрессивного» белка цитохрома-С, который, запуская механизм разрушения ДНК, вызывает апоптоз раковых клеток.
Пример 3.
В пробирку (10 мл) с транстиретином (белком) плазмы крови (рН 7,0), концентрация 0,05 ммоль/мл введены 4 капли 0,1% водного раствора Родамина 6Ж.
Пробирка помещена в термостат (инкубатор) с температурой 37°С.
Через 15 мин произведено измерение концентрации транстиретина и измерение рН плазмы.
Транстиретин не определяется, рН 6,0.
Отсюда следует, что данное лекарственное средство действует на денатурацию белка не как кислота, а как препарат, изменяющий структуру полимера. Это свойство определяет терапевтический эффект данного лекарственного средства при лечении, например, амилоидозов.
Пример 4.
Кровь больного амилоидозом (10 мл) отцентрифугирована.
Часть полученной плазмы высушена и сфотографирована в поляризационном микроскопе. В другую часть этой же плазмы внесен водный раствор Родамина 6Ж, а полученная смесь так же сфотографирована в поляризационном микроскопе.
Результаты: В первом составе происходит светорассеяние, во втором наблюдается двойное лучепреломление.
Эти данные говорят о том, что данное лекарственное средство возвращает измененный при раке фолдинг белков в норму.
Пример 5.
Фильтрат из саркомы 45 (5 мл) помещен в кварцевую кювету, произведена спектрофотометрия.
Затем в этот фильтрат внесен раствор Родамина 6Ж и произведена повторная спектрофотометрия.
Результаты: на снимках без препарата спектр поглощении в районе 279 нм, а эмиссии в районе 416 нм, на снимках после введения препарата отмечается сдвиг спектра поглощения дальнюю часть УФ-излучения до 280 нм и люминисценции соответственно до 420 нм. Из литературы известно, что сдвиг на 2-3 нм в УФ-части спектра говорит о больших изменениях в структуре органических молекул.
Полученные данные свидетельствуют во-первых, о том, что в сыворотке раковых пациентов нарушены белковые структуры, т.к. в норме полоса поглощения и эмиссии белковых структур равна 280 и 420 нм, соответственно. Во-вторых, наглядно показано регулирующее влияние лекарственного средства на структурные изменения в белках раковых клеток.
Примеры лечения
Пример 6.
Больной В., 73 года. Диагноз: Амилоидоз. Заторможен, неадекватен. На КТ головного мозга отмечаются дегенеративные изменения и очаги по типу амилоидоза. Назначено лечение, включающее использование лекарственного препарата на основе Родамина 6Ж. Первый курс лечения препаратом по 15 капель 1% раствора на стакан воды три раза в день через рот, в обед дополнительно микроклизма 10 капель 1% раствора на 30 мл воды и на ночь 1% свеча с препаратом. В течение недели - состояние в основном без изменения, однако, больной отмечал, что после сеансов в течение нескольких часов наблюдается уменьшение сонливости. На третью неделю после начала лечения состояние пациента улучшилось. Со слов родственников стал более адекватен. Через три месяца от начала лечения препаратом на КГ наблюдается уменьшение амилоидных очагов в головном мозге. Через год лечения состояние значительно улучшилось, стал адекватным, частично исчезла амнезия. Анализы крови на фоне лечения нормализовались.
Пример 7.
Больной Л., 43 года.
Три года назад была удалена левая почка и проведена профилактическая химиотерапия по поводу светлоклеточного рака. При обследовании на КТ в проекции левой почки опухолевидное образование 3,5×5,4×3,7 см, а также четыре опухолевидных круглых образования диаметром от 2,0 до 2,3 см в левом легком. Состояние тяжелое: одышка, цианоз, адинамия. Назначено лечение, включающее использование лекарственного препарата противоопухолевого действия. Препарат Родамин 6Ж вводился через рот в виде питья по 12 капель 1% раствора три раза в день и в виде микроклизм. После 4-х недель лечения уменьшилась одышка и болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 3-х месяцев. Далее был проведен повторный курс препаратом, который вводился в прямую кишку в виде 1% свечей и ингаляторно, в течение 6 месяцев. За время терапии опухоль в правой почке и метастазы в легких исчезли. Вес восстановлен.
Пример 8.
Больной Т., 54 года. Диагноз: Аденокарцинома правого яичника. МТС в печень. Четыре года назад была произведена экстирпация матки с придатками. Через год произошел рецидив. Жалобы на боли, в тазу нарушенное мочеиспускание. На КТ между мочевым пузырем и прямой кишкой определяется опухолевидное образование 4×5×4 см. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов.
Начато лечение препаратом по схеме 20 капель 1% раствора Родамина 6Ж на полстакана воды через рот и в виде микроклизм. Курс продолжался 3 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 1,2×0,9×0,3 см. На второй неделе от начала лечения нормализовался стул и исчез болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 2-х месяцев. Проведен полный курс лечения препаратом в течение 6 месяцев. За время терапии опухоль в области мочевого пузыря и прямой кишки исчезли. Вес восстановлен.
Пример 9.
Больной Г., 43 года. Диагноз: Мультиформная глиобластома головного мозга слева. Рецидив. Два года назад была произведена экстирпация опухоли по поводу глиобластомы головного мозга. Жалобы на головные боли, тошноту, рвоту. На ЯМРТ (ядерно-магниторезонансная томография) в проекции п/операционного рубца в веществе головного мозга определяется опухоль с неровными краями 2,8×2,9 см. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов. Пациенту назначен препарат Родамин 6Ж в концентрации 500 мг на 500 мл физиологического раствора в стерильной форме внутривенно, капельно. Процедура в течение 40 минут. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 2 раза в неделю. Курс продолжался 3 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,3×0,4 см. После двух инфузий препарата уменьшилась тошнота и болевой синдром. В течение 6 месяцев каждые две недели проводилось однократное введение препарата. На КТ после 9 месяцев лечения опухоль не определяется.
Пример 10.
Больной Л., 64 года. Диагноз: Первичный рак печени. 1,5 года назад была произведена резекция части правой доли печени с опухолью по поводу гепатомы. Жалобы на боли в правом подреберье, одышку, асцит, периодическую задержку стула. Состояние средней тяжести, пониженного питания, желтушность кожных покровов. На УЗИ определяется опухоль в левой доле печени с неровными краями 4×5 см. Пациенту произведено бужирование пупочной вены. В течение двух недель, два раза в день в катетер вводился стерильный препарат Родамин 6Ж по 2 г растворенный в 100 мл физиологического раствора. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 2 раза в неделю. Только препарат вводился внутривенно. Курс продолжался 3 месяца. За время лечения опухоль в области уменьшилась в размерах до 0,5×0,7 см. Через 4 месяца на месте опухоли в печени остался соединительнотканный рубец 0,2×0,3 см. В процессе лечения с помощью препарата отмечалась положительная динамика в анализах крови.
В настоящее время жалоб нет.
Пример 11.
Больной Т., 58 лет. Д-з: неходжкинская лимфома. Кахексия. 1,5 года назад был проведен полный курс полихимиотерапии. Полгода назад появились опухолевидные образования на шее и под челюстью. На рентгенограмме обнаружилось расширение средостения. В момент обращения жалобы на одышку, слабость, потливость. Состояние средней тяжести, пониженного питания, кожные покровы бледные. В подчелюстной области слева опухолевидное образование 2×3 см. На шее с двух сторон опухолевидные образования 2×3, 3×4 см. Лечение препаратом малахитовым зеленым проводилось по схеме. 50 капель 1% раствор Родамина 6Ж, растворенного в 150 мл воды, принимался через рот три раза в день. Курс продолжался 4 месяца. Через 12 дней от начала лечения у больного полностью исчезли подчелюстные лимфоузлы. В течение месяца опухоли в области шеи уменьшились в размерах до 0,3×0,4 см. Через 3 месяца ни один из лимфоузлов не определяется Анализы крови и мочи в норме. Вес восстановлен. Жалоб нет.
Пример 12.
Больной Н., 55 лет. Д-з: Аденокарцинома толстой кишки. МТС в печень. Асцит. 3 года назад была произведена резекция толстой кишки с наложением анастомоза конец в конец. Прошел полный курс полихимиотерапии. Через 2 года после лечения появились боли внизу живота, тенезмы. В момент обращения жалуется на резкую слабость, постоянные боли в животе, кашель, одышку, асцит, задержку стула. Состояние тяжелое, пониженного питания, кожные покровы бледные с цианогичным оттенком, живот с признаками асцита. В анализах крови отмечается снижение количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, альбумина, повышение АЛТ и ACT. На компьютерной томографии в правой доле печени определяется образование неправильной формы 2×4 см с неровными краями. В области анастомоза определяется объемное образование 4×5,4 см и свободная жидкость в брюшной полости. Пациенту назначен препарат Родамина 6Ж в виде внутривенных инфузий, микроклизм и питья. Инфузионный раствор представляет собой 200 мг. стерилизованного Родамина 6Ж, растворенного в 500 мл физиологического раствора. Инфузий проводились еженедельно в течение 3-х месяцев. Клизмы представляют собой раствор 20 г Родамина 6Ж на 1500 мл кипяченой воды. Клизмы принимались по три раза в неделю в течение 2-х месяцев. Для усиления терапии препарат принимался через рот в виде 1% раствора Родамина 6Ж на 200 мл кипяченой воды за 20 минут до еды три раза в день. Через 10 дней от начала лечения у больного полностью исчезли боли и появился аппетит. На третьей неделе лечения уменьшилась одышка. В процессе лечения опухоль в области анастомоза уменьшилась в размерах до 0,2×0,3 см. Через 3 месяца сделан месячный перерыв и затем терапия продолжилась в течение 2-х месяцев. За время лечения метастазы в печени и опухоль в области анастомоза не определяются. Отмечается выраженное поэтапное улучшение показателей крови, напрямую связанное с лечением препаратом.
Вес восстановлен. Жалоб нет в течение 2-х лет.
Пример 13.
Больной Ш., 55 лет.
При обращении жалобы на рези во время мочеиспускания и на задержку и покраснение мочи. При обследовании: УЗИ - простата ≈85 см3, опухоль с нечеткими контурами 34×40 мм2. ПСА - 49,9 мг/мл.
Пункционная биопсия - аденокарцинома предстательной железы.
Диагноз: Аденокарцинома предстательной железы.
От операции и химиотерапии отказался.
Проведено лечение лекарственным препаратом Родамином 6Ж.
В течение 40 дней пациент принимал препарат - Родамин 6Ж порошок по 300 мг × 2 раза в день во время еды и через 30 минут после приема - Родамина 6Ж по 200 мг. На ночь вводилась свеча с 2% препаратом. За этот период боли при мочеиспускании уменьшились, цвет мочи нормализовался, при ультразвуковом исследовании объем простаты уменьшился на 40%, опухоль приобрела четкие очертания, размеры 13×14 мм2. Затем терапия продолжена путем приема в течение двух недель по 300 мг × 2 раза в день во время еды соответственно по 300 мг. Родамина 6Ж, а также назначены лечебные клизмы ежедневно перед сном по 2,0 г Родамина 6Ж в 50 мл кипяченой воды.
При последующем обследовании со слов пациента отмечено окончательное исчезновение симптомов заболевания (резей при мочеиспускании, задержки мочи и др.). На контрольном УЗИ простата ≈35 см3, опухоль уменьшилась до 3×4 мм2, ПСА - 1,0 мг/мл.
В течение 2-х лет рецидива не отмечается.
Пример 14.
Больная Т., 52 года.
В 2001 г. в связи с обнаружением карциномы левого яичника произведена экстирпация матки и придатков.
После операции в течение 2-х лет курсы химиотерапии.
В конце июля 2002 г. появились боли в прямой кишке и тенезмы.
На СТ между прямой кишкой и мочевым пузырем обнаружена опухоль 13,0×12,5 см2, которая проросла через их стенки.
Появились боли в прямой кишке и тенезмы.
На СТ между прямой кишкой и мочевым пузырем обнаружена опухоль 13,0×12,5 см2, которая проросла через их стенки.
Диагноз: Рецидивирующая карцинома правого яичника.
Ввиду неэффективности продолжения химиотерапии проведено лечение препаратом в виде клизм. В начале, в течение 21 дней путем приема Родамина 6Ж по 5 г в день.
На 3-й день после начала лечения боли уменьшились, позывы на мочеиспускание и дефекацию стали реже.
На УЗИ: через 2 недели - опухоль 3,2×3,4 см2, еще через 4 недели - 1,2×1,23 см2, определяется четкая граница между опухолью и стенками прямой кишки и мочевого пузыря.
На контрольном УЗИ через 3 месяца обнаружено круглое размером 0,3×0,4 см2 с четкими границами образование.
При дополнительном обследовании состояние удовлетворительное, на УЗИ наблюдалось образование размером 0,4×0,3 см2 с четкими контурами. В настоящее время здорова.
Пример 15.
Больной Б., 54 лет. Была сделана операция резекция желудка. Гистологическое заключение: тубулярная умеренно дифференцированная аденокарцинома, инфильтрирующая стенку желудка до мышечного слоя. После операции нигде не лечились, принимали только травы (болиголов, борец и др.), прошли 3 курса сухого голода но 5, 7 и 7 дней. Результат КТ: в легочной ткани объемные образования, очаговые и инфильтративные изменения не обнаружены; локальный участок фиброза в базальных отделах S9 н/доли левого легкого. Контуры бронхов 1-3 порядка четкие, жидкость в плевральных полостях не выявлена. Органов брюшной полости: печень обычной формы и расположения; контуры ровные, четкие, структура паренхимы однородная, плотность не изменена. В правой доле печени образование с нечеткими контурами 4×5 см. Внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены; желчный пузырь обычных размеров. Свободная жидкость в брюшной полости. Результаты: общий анализ крови: гемоглобин - 86, лейкоциты - 47, лимфоциты - 48. Остальные показатели в пределах нормы. Исследования иммунного статуса следующие:
Результат генетического анализа на ДНК: выявлено изменение в 12-кодоне гена K-ras, по другим показателям мутации не выявлены. Опухоль и метастазы продолжали расти. Предложено лечение Родамином 6Ж по 10 г, растворенный в 250 мл воды по три раза вдень за 20 мин до еды. Свечи 5% в прямую кишку на ночь. Лечение по такой схеме продолжалось в течение 3-х месяцев
На КТ через 4 месяца первичная опухоль не определяется, метастазы небольших размеров в правой доле печени 1×2 см с признаками кальцинирования. Результаты Общий анализ крови от 23 декабря 2006 года: гемоглобин - 134, лейкоциты - 4 тыс., лимфоциты - 43. Остальные показатели в пределах нормы.
Исследования иммунного статуса от 23 декабря 2006 г. следующие:
В настоящее время жалоб нет. Вес 76 кг.
Пример 16.
Больной Т., 67 лет. Диагноз: Ишемическая болезнь сердца: атеросклеротический кардиосклероз, фибрилляция предсердий. Амилоидоз? В связи с ухудшением состояния (учащение приступов удушья) больной был госпитализирован. При поступлении общее состояние средней тяжести. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, умеренный цианоз губ. Тоны сердца глухие, аритмичные - фибрилляция предсердий с частотой сокращения желудочков 110 уд./мин (дефицит пульса 12), АД 100/60 мм рт. ст. В легких слева определялось притупление перкуторного звука ниже середины лопатки, над этими отделами дыхание не проводилось. Справа в проекции нижней доли выслушивались единичные влажные хрипы. Печень, болезненная, ее нижний край выступает на 4 см ниже уровня реберной дуги. Определялись отеки ног до средней трети бедер и анасарка.
На ЭКГ зафиксированы низкий вольтаж зубцов, тахистолическая форма фибрилляции предсердий. QS в отведениях V1-V4. На ЭхоКГ определялись: дилятация левого (передне-задний размер 50 мм) и правого предсердия (56×52 мм); псевдогипертрофия миокарда межжелудочковой перегородки (толщина в диастолу 17 мм) и задней стенки левого желудочка (толщина в диастолу 15 мм); нормальные размеры левого и правого желудочков (конечно-диастолические размеры 49 мм и 24 мм соответственно). Отмечалось нарушение диастолической релаксации миокарда левого желудочка. В общем анализе крови выявлялись: гипохромная анемия (эр. 2.66-2.77-1012/л, гемоглобин - 95 г/л); умеренный лейкоцитоз (10,3), лейкоцитарная формула без изменений и ускоренное СОЭ (43 мм/ч). В биохимическом анализе крови снижался уровень общего белка (до 50 г/л) и повышались уровни мочевины (до 9,66 ммоль/л), креатинина (до 149 ммоль/л). В моче отмечалась протеинурия (0,05 г/л). УЗИ органов брюшной полости: печень увеличена (правая доля - 16,9 см), ее эхогенность понижена и структура неоднородная; воротная вена - 15 мм. Желчный пузырь: 52×22 мм, стенка до 4 мм, просвет свободен. Поджелудочная железа: однородная, эхогенность повышена, очаги диффузных изменений. Правая почка - 102×51 мм, левая почка - 1023×54 мм, корковый слой обеих почек - 1,8 мм. Чашечно-лоханочная система обеих почек не расширена. На прямой рентгенограмме грудной клетки определялась нечеткость легочного рисунка и диффузные изменения. Для исключения амилоидоза была произведена пункционная биопсия печени. Выявлены признаки первичного амилоидоза. На основании этих данных был поставлен диагноз: Первичный генерализованный амилоидоз с преимущественным поражением сердца, почек и печени. Стандартное лечение не дало ни какого эффекта и состояние больного прогрессивно ухудшалось. Решено провести терапию с помощью препарата Родамина 6Ж по 5 г, растворенный в 250 мл воды по три раза вдень за 20 мин. до еды. Свечи 5% в прямую кишку на ночь. Лечение по такой схеме продолжалось в течение 2-х месяцев. Состояние больного постепенно улучшилось, но для ускорения ликвидации амилоидов было назначено внутривенное введение препарата 2 г. Внутривенно 2 раза в неделю. Курс продолжался 2 месяца. В результате лечения на эхокардиограмме размеры сердца уменьшились. На ЭКГ вольтаж зубцов в норме, фибрилляций нет. На ЭхоКГ: дилятация левого и правого предсердия значительно уменьшилась. На УЗИ печень и почки нормальных размеров. Анализы крови и мочи в норме. Жалоб нет.
Пример 17.
Больная Ш., 75 лет. Д-з: Меланома левой голени, метастаз в паховый лимфоузел. В области левой голени взбухающее новообразование темно-коричневого цвета 5×7×9 см с перифокальным отеком. В левой паховой области увеличенный лимфатический узел, спаянный с окружающими тканями. Гистологический диагноз - меланома. Проведено лечение 5% мазью на основе Родамина 6Ж. В течение 2-х месяцев размеры опухоли уменьшились на 70%. Лимфоузел не определяется. Через 3 месяца на месте опухоли определяется гиперпигментация и первичная опухоль 2×3×2 см. Жалоб не предъявляет. Рецидивов нет в течение 3-х лет.
Таким образом, примеры подтверждают, что найдено доступное и недорогое лекарственное средство, обладающее широким диапазоном лечебного воздействия.
При этом созданное лекарственное средство характеризуется широким диапазоном применения при онкологических заболеваниях и амилоидозах, низкой токсичностью и побочными явлениями при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах, сокращены сроки лечения, увеличена эффективность лечения.
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к применению Родамина 6Ж в форме 9-(2-этоксикарбонил)фенил)-3,6-бис(этиламино)2,7-диметилксантил хлорида с химической формулой С28Н31N2O3С1 в качестве средства для лечения амилоидозов. Данное изобретение раскрывает применение Родамина 6Ж по новому назначению. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
1. Применение Родамина 6Ж в форме 9-(2-этоксикарбонил)фенил)-3,6-бис(этиламино)2,7-диметилксантил хлорида с химической формулой С28Н31N2O3Cl в качестве средства для лечения амилоидозов.
2. Применение по п.1. отличающееся тем, что Родамин 6Ж применяют в виде раствора.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что водный раствор Родамина 6Ж принимают перорально до или после еды.
4. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что раствор Родамина 6Ж вводят ректально.
5. Применение по п.4, отличающееся тем, что Родамин 6Ж применяют ректально в составе свечей.
| ЕР 0761216 А1, 12.03.1997 | |||
| RODRIGUEZ-ENRIQUEZ S et al, Toxicol Appi Pharmacol | |||
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| [реферат, найдено PubMed] | |||
| HAGHIGHAT S S et al, LARINGOSCOPE, 1992 Jan; 102(1):81-7, Laser dyes for | |||
